Κατάθλιψη και νευροδιαβιβαστές
Η κατάθλιψη είναι μια σοβαρή ψυχιατρική κατάσταση που επηρεάζει πολλούς ανθρώπους. Περιλαμβάνει τη διάθεση, το μυαλό και το σώμα των ασθενών, οι οποίοι αισθάνονται απελπισμένοι και βιώνουν μια αίσθηση απελπισίας, αχρησίας και αδυναμίας.
Οι νευροδιαβιβαστές συντίθενται εντός του τερματισμού του προσυναπτικού νεύρου, αποθηκεύονται σε κυστίδια και τελικά απελευθερώνονται στο συναπτικό τοίχωμα (ο χώρος μεταξύ των προ -συναπτικών και μετασυναπτικών τερματικών νεύρων) ως απάντηση σε ορισμένα ερεθίσματα.
Μόλις απελευθερωθούν από τις εναποθέσεις, οι μονοαμίνες αλληλεπιδρούν με τους δικούς τους υποδοχείς - τόσο προσυναπτικούς όσο και μετασυναπτικούς - προκειμένου να πραγματοποιήσουν τη βιολογική τους δραστηριότητα.
Με αυτόν τον τρόπο καθίσταται δυνατή η μετάδοση του νευρικού παλμού από τον έναν νευρώνα στον άλλο.
Μετά την εκτέλεση της λειτουργίας τους, οι μονοαμίνες συλλέγονται από συγκεκριμένους μεταφορείς και επαναφέρονται στον τερματισμό του προσυναπτικού νεύρου.
Σε αυτό το σημείο, επεμβαίνει η μονοαμινοξειδάση (ή ΜΑΟ), τα οποία είναι τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό και την αποικοδόμηση των μονοαμινών.
Οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ή ΜΑΟΙ) είναι σε θέση να μπλοκάρουν αυτά τα ένζυμα. Με αυτόν τον τρόπο αυξάνουν τη συγκέντρωση - και κατά συνέπεια τη δραστηριότητα - των μονοαμινεργικών νευροδιαβιβαστών. Αυτή η αύξηση προκαλεί τη βελτίωση της καταθλιπτικής παθολογίας.
Ιστορία
Η ανακάλυψη των MAOI συνέβη τυχαία, χάρη στην ανάπτυξη παραγώγων φαρμάκου που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της φυματίωσης, της ισονιαζίδης (υδραζίδιο νικοτινικού οξέος).
Υπρονιαζίδη - Χημική δομή
Το πρώτο ανάλογο ισονιαζίδης που συντέθηκε ήταν το "ιπρονιαζίδηΤο Κατά τις φάσεις της κλινικής δοκιμής αυτού του παραγώγου, σημειώθηκε σημαντική βελτίωση της διάθεσης σε ασθενείς που πάσχουν από φυματίωση. Ωστόσο, η ιπρονιαζίδη βρέθηκε να είναι ηπατοτοξική στις θεραπευτικές δόσεις που είναι απαραίτητες για την επίτευξη «αντιφυματικής δράσης και αντικαταθλιπτικού».
Η ανακάλυψη της αντικαταθλιπτικής δράσης της ιπρονιαζίδης, ωστόσο, έδωσε ώθηση στην αναζήτηση νέων αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης. Αυτή η ώθηση οδήγησε στη σύνθεση παραγώγων υδραζίνης και παραγώγων μη υδραζίνης με χαμηλότερη τοξικότητα από την ιπρονιαζίδη.
Ταξινόμηση
Η ταξινόμηση των αναστολέων μονοαμινοξειδάσης μπορεί να γίνει βασικά με δύο τρόπους.
Η πρώτη υποδιαίρεση είναι αυτή που χωρίζει τους ΜΑΟ σε:
- Παράγωγα υδραζίνης, όπως η φαινελζίνη.
- Παράγωγα μη υδραζίνης, όπως η τρανικυλπρομίνη, η χλωργιλίνη και η σελεγιλίνη.
Η δεύτερη ταξινόμηση είναι αυτή που πραγματοποιήθηκε με βάση την επιλεκτικότητα ή όχι προς τις διάφορες ισομορφές μονοαμινοξειδάσης.
Στην πραγματικότητα, είναι γνωστές δύο ισομορφές ΜΑΟ, η μονοαμινοξειδάση τύπου Α (ΜΑΟ-Α) και αυτές του τύπου Β (ΜΑΟ-Β).
Οι MAO-A και MAO-B διαφέρουν ως προς την ειδικότητά τους σε ορισμένα υποστρώματα και στη διαφορετική κατανομή στους ιστούς του οργανισμού. Με βάση αυτήν την υποδιαίρεση μπορούμε λοιπόν να διακρίνουμε:
- Μη εκλεκτικοί και μη αναστρέψιμοι αναστολείς των ΜΑΟ, όπως φαινελζίνη και τρανικυλπρομίνη.
- Εκλεκτικοί αναστολείς MAO-A, όπως μοκλοβεμίδη.
- Εκλεκτικοί αναστολείς MAO-B, όπως η σελεγιλίνη. Ωστόσο, αυτό το φάρμακο δεν χρησιμοποιείται τόσο στη θεραπεία της κατάθλιψης, όσο στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον, η οποία χαρακτηρίζεται από μειωμένη ντοπαμινεργική μετάδοση σε κεντρικό επίπεδο, στις νιγροστασιακές περιοχές.
Μηχανισμός δράσης
Οι μονοαμινοξειδάσες είναι ένζυμα που βρίσκονται κυρίως στους νευρικούς ιστούς, το συκώτι και τους πνεύμονες.
Ο στόχος τους είναι να καταλύσουν την οξειδωτική απαμίνωση (δηλαδή την αποβολή αμινομάδων) ορισμένων ενδογενών υποστρωμάτων (μονοαμίνες), συμπεριλαμβανομένης της αδρεναλίνης, της νοραδρεναλίνης, της σεροτονίνης, της ντοπαμίνης, της τυραμίνης και της φαινυλαιθυλαμίνης.
Όπως αναφέρθηκε, δύο ισομορφές μονοαμινοξειδάσης είναι γνωστές, η ΜΑΟ-Α και η ΜΑΟ-Β οι οποίες διαφέρουν ως προς την εξειδίκευσή τους σε συγκεκριμένες μονοαμίνες και στην κατανομή τους σε διαφορετικούς ιστούς.
- Τα MAO-A είναι πιο επιλεκτικά για το μεταβολισμό της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης.
- Το MAO-B, από την άλλη πλευρά, δείχνει μεγαλύτερη επιλεκτικότητα για το μεταβολισμό της τυραμίνης και της ντοπαμίνης.
Οι άλλες μονοαμίνες μεταβολίζονται και από τις δύο ισομορφές χωρίς ιδιαίτερη εκλεκτικότητα.
Ανεξάρτητα από τον τύπο ενζυματικής ισομορφής που αναστέλλεται, ο μηχανισμός δράσης των ΜΑΟΙ είναι πάντα ο ίδιος. Αυτά τα φάρμακα είναι σε θέση να αναστείλουν τη μονοαμινοξειδάση αποτρέποντας το μεταβολισμό και την υποβάθμιση των ενδογενών μονοαμινών.
Εάν οι μονοαμίνες δεν μεταβολιστούν, η συγκέντρωσή τους αυξάνεται. Ως εκ τούτου, η βιολογική τους δραστηριότητα αυξάνεται επίσης. Αυτό οδηγεί σε βελτίωση της καταθλιπτικής παθολογίας.
Ωστόσο, πριν πραγματοποιήσουν τη φαρμακολογική τους δράση, οι ΜΑΟ μπορεί να χρειαστούν μια πρώτη περίοδο καθυστέρησης που κυμαίνεται από μερικές ημέρες έως μερικούς μήνες.
Από την άλλη πλευρά, μόλις ενεργοποιηθεί, το αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα μπορεί να διαρκέσει ακόμη και εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
