Η κατανομή είναι μια σειρά φαινομένων που βασίζονται στη μεταφορά ενός φαρμάκου σε όλα τα διαμερίσματα του οργανισμού μας, μέχρι να φτάσει στο σημείο -στόχο. Τα κύρια υδατικά διαμερίσματα στα οποία μπορεί να διανεμηθεί το φάρμακο είναι:
- ΠΛΑΣΜΑ ΑΙΜΑΤΟΣ
- ΕΞΩΓΕΝΙΚΟ ΥΓΡΟ
- ΕΣΩΤΕΡΙΚΟ ΥΓΡΟ
Μόλις το φάρμακο εισέλθει στο αίμα, δεν είναι δωρεάν, αλλά δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (σφαιρίνες και λευκωματίνες). Φάρμακα με όξινα χαρακτηριστικά συνδέονται με τη λευκωματίνη. Αυτά με βασικά χαρακτηριστικά συνδέονται με σφαιρίνες.
Η δέσμευση φαρμάκου / πρωτεΐνης πλάσματος μπορεί να είναι ένας πολύ σημαντικός παράγοντας στη διανομή φαρμάκων. Η αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκου και πρωτεΐνης πλάσματος μπορεί να είναι ασθενής (π.χ. ηλεκτροστατικοί δεσμοί, δυνάμεις Van der Waals και δεσμοί υδρογόνου), αλλά και ισχυρός. Εάν ο δεσμός που θεωρείται αδύναμος, το φάρμακο αποκολλάται εύκολα από την πρωτεΐνη πλάσματος, εξέρχεται από την κυκλοφορία του αίματος και φτάνει εάν, από την άλλη πλευρά, ο δεσμός μεταξύ του μορίου και της πρωτεΐνης του πλάσματος είναι πολύ σταθερός, το φάρμακο δεν μπορεί να αποκολληθεί από την ίδια την πρωτεΐνη και κατά συνέπεια δεν είναι σε θέση να ασκήσει τη δραστηριότητά του στη θέση -στόχο.
Ένας άλλος λόγος για τον οποίο το φάρμακο παραμένει στο αίμα και δεν διανέμεται είναι ότι δεν διαθέτει χημικά-φυσικά χαρακτηριστικά κατάλληλα για απορρόφηση.
ΣΥΝΔΕΣΗ ΜΕ ΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕINΝΕΣ
F + P
Όπου το F υποδεικνύει το φάρμακο, το P τις πρωτεΐνες του πλάσματος και το FP το σύμπλοκο που σχηματίζεται από το φάρμακο και την πρωτεΐνη πλάσματος.
Ο βαθμός του δεσμού F-P εκφράζεται σε σχέση
[Συνδεδεμένη συγκέντρωση φαρμάκου] / [Συνολική συγκέντρωση φαρμάκου].
Με βάση αυτήν την αναλογία μπορεί να καθοριστεί εάν το φάρμακο είναι έντονα δεσμευμένο (λόγος κοντά στο 1) ή ασθενώς (λόγος κοντά στο 0). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, μόνο το ασθενώς δεσμευμένο φάρμακο εισέρχεται στην κυκλοφορία προκειμένου να φτάσει στη θέση -στόχο.
Συνοψίζοντας, τα φάρμακα στο πλάσμα μπορούν να βρεθούν σε δύο μορφές:
Ελεύθερος
Δεμένο
Η ποσότητα του φαρμάκου που συνδέεται με μια πρωτεΐνη εξαρτάται από:
Η συγκέντρωση δωρεάν φαρμάκου.
Η συγγένειά του με τις θέσεις δέσμευσης.
Η συγκέντρωση πρωτεϊνών.
Ο ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΜΕ ΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕINΝΕΣ:
Επιτρέπει τη μεταφορά στο αίμα τόσο λιπόφιλων ουσιών ώστε να είναι αδιάλυτες στο νερό του πλάσματος.
Μειώνει τη συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου στο πλάσμα → διατήρηση της κλίσης συγκέντρωσης μεταξύ του αυλού του εντέρου και του πλάσματος → αυξημένη εντερική απορρόφηση.
Περιορίζει τη σπειραματική διήθηση (κατά συνέπεια την αποβολή του φαρμάκου) και τη διέλευση μέσω του BEE και του πλακούντα.
Το σύμπλεγμα φαρμάκου-πρωτεΐνης αντιπροσωπεύει μια κυκλοφορούσα εναπόθεση που απελευθερώνει όσο περισσότερο φάρμακο τόσο περισσότερο ελεύθερο φάρμακο μεταβολίζεται ή αποβάλλεται. Συνεπώς, ο δεσμός μειώνει την ένταση της φαρμακολογικής επίδρασης, αλλά αυξάνει τη διάρκειά του.
Η δέσμευση δεν είναι επιλεκτική και διαφορετικά φάρμακα μπορούν να ανταγωνιστούν για τις ίδιες πρωτεΐνες (δυνατότητα μετατόπισης).
Τα φάρμακα συνδέονται, στις περισσότερες περιπτώσεις, με τη λευκωματίνη (εάν είναι όξινη) ή με την γλυκοπρωτεΐνη α1 οξέος (εάν είναι βασική).
Η ποσότητα του δεσμευμένου φαρμάκου ποικίλλει από φάρμακο σε φάρμακο (βαρβιτάλη 5%, βαρφαρίνη 98%).
Ο δεσμός είναι, με σπάνιες εξαιρέσεις, ασθενής και αναστρέψιμος. το σύμπλεγμα φαρμάκου-πρωτεΐνης είναι επομένως εύκολα διαλύσιμο.
Το δεσμευμένο μερίδιο φαρμάκου είναι σε ισορροπία με το ελεύθερο μερίδιο στο πλάσμα. αν αυτό αυξηθεί, το δεσμευμένο μερίδιο αυξάνεται επίσης στο μέγιστο (κορεσμός της ικανότητας σύνδεσης των πρωτεϊνών).
Με την αύξηση της συγκέντρωσης ενός φαρμάκου με θεραπευτική δόση κοντά στον κορεσμό των δεσμών λευκωματίνης, η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου αυξάνεται με μη γραμμικό τρόπο.
Ο ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΟΣ (μετατόπιση)
Πάντα γίνεται λόγος για τη σχέση μεταξύ των πρωτεϊνών του πλάσματος και του φαρμάκου, αλλά υπάρχει η πιθανότητα το φάρμακο να υπάρχει σε συγκεντρώσεις σημαντικά υψηλότερες από τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Το πιο λογικό είναι ότι θα υπάρξει ανταγωνισμός μεταξύ ουσίας και πρωτεΐνης. Αυτός ο ανταγωνισμός θα μπορούσε επομένως να τροποποιήσει την επίδραση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια πολλαπλών φαρμακευτικών θεραπειών. Τα από του στόματος αντιπηκτικά έχουν χαμηλό θεραπευτικό δείκτη και έχουν επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου (τερατογένεση). Αυτά τα φάρμακα χορηγούνται σε ασθενείς που έχουν καρδιαγγειακά προβλήματα ή έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση. Το βασικό για αυτούς τους ασθενείς είναι να διατηρούν το αίμα τους «υγρό» "για να αποφευχθεί ο σχηματισμός μη φυσιολογικών θρόμβων. Όλοι οι ασθενείς που χρησιμοποιούν αυτά τα αντιπηκτικά βρίσκονται πάντα υπό τον αυστηρό έλεγχο ενός γιατρού, ο οποίος βαθμονομεί τη δόση του αντιπηκτικού ανάλογα με τις ανάγκες κάθε ασθενούς (αυτό εξηγεί τον κίνδυνο τέτοιων φαρμάκων.) Ας υποθέσουμε ότι ασθενής σε αντιπηκτική αγωγή έχει ήπιο πονοκέφαλο και παίρνει αυθόρμητα ένα δισκίο Aspirin® για να το ανακουφίσει.
Τι συνέβη?
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ έχει "συγγένεια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος 98%, επομένως τοποθετείται στη θέση του αντιπηκτικού στη θέση δέσμευσης (μετατόπιση). Ο ανταγωνισμός μεταξύ αντιπηκτικού και ασπιρίνης® συνεπώς προκαλεί ξαφνική αύξηση της συγκέντρωσης του" ελεύθερου "στο πλάσμα σχηματίζουν αντιπηκτικά, με πιθανό κίνδυνο αιμορραγικής κρίσης.
Φάρμακα κατηγορίας Ι
Εάν η δόση του φαρμάκου είναι μικρότερη από τη δεσμευτική ικανότητα της λευκωματίνης. Οι θέσεις σύνδεσης υπερβαίνουν το διαθέσιμο φάρμακο και η ποσότητα του δεσμευμένου φαρμάκου είναι υψηλή (οι περισσότερες κλινικές ενώσεις)
Φάρμακα κατηγορίας II
Το φάρμακο χορηγείται σε δόσεις πολύ υψηλότερες από. αριθμός θέσεων δέσμευσης λευκωματίνης Υψηλό μερίδιο δωρεάν φαρμάκου
Μετατόπιση φαρμάκων
Το φάρμακο της κατηγορίας Ι (τολβουταμίδη, σουλφονυλουρία ινσουλίνη) βρέθηκε ότι είναι 95% συνδεδεμένο και 5% δωρεάν. Εάν χορηγηθεί φάρμακο κατηγορίας II (σουλφοναμίδη), αυτό μετατοπίζει το τολβουταμίδιο προκαλώντας ταχεία αύξηση του πλάσματος (σημείωση: η συγκέντρωση της τολβουταμίδης στο πλάσμα δεν παραμένει υψηλή επειδή το φάρμακο εξέρχεται από το πλάσμα προς το διάμεσο υγρό)
Άλλα άρθρα με θέμα "Σύνδεση φαρμάκου με πρωτεΐνες πλάσματος"
- Απορρόφηση φαρμάκου - εξίσωση Henderson -Hasselbach -
- Παράγοντες που τροποποιούν τη διανομή φαρμάκων
