Γενικότητα
Η θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ) περιλαμβάνει διάφορες θεραπευτικές επιλογές που μπορούν να κρατήσουν τη νόσο υπό έλεγχο για παρατεταμένα χρονικά διαστήματα. Τακτικές εξετάσεις αίματος και μυελού των οστών και συχνή αξιολόγηση από αιματολόγο ή ογκολόγο μπορούν να παρακολουθήσουν την εξέλιξη του καρκίνου.
Δυστυχώς, ακόμη και αν είναι δυνατός ο αποτελεσματικός έλεγχος μέσω «επαρκούς θεραπείας, η χρόνια μυελογενής λευχαιμία δεν εξαφανίζεται ποτέ εντελώς.
Από τα αποτελέσματα των ιατρικών ερευνών (μέτρηση αίματος, κυτταρογενετικές και μοριακές εξετάσεις) είναι δυνατόν να κατανοήσουμε:
- Ο βαθμός αποτελεσματικότητας της θεραπείας με την πάροδο του χρόνου και η εξέλιξη της ανταπόκρισης στη θεραπεία.
- Εάν η ασθένεια δεν ανταποκρίνεται πλέον στα φάρμακα (αντοχή στη θεραπεία).
Παρακολούθηση και ανταπόκριση στη θεραπεία
Η σωστή παρακολούθηση της πορείας της νόσου είναι απαραίτητη για την επαλήθευση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και, κατά συνέπεια, για την άμεση επέμβαση σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας.
Κυτταρογενετική ανάλυση και έρευνες μοριακής βιολογίας χρησιμοποιούνται, καθώς και για διαγνωστικούς σκοπούς, επίσης για την εκτίμηση του βαθμού ανταπόκρισης στο θεραπευτικό πρωτόκολλο και για να τονιστεί τυχόν επιμονή της νόσου μετά τη θεραπεία (μελέτη ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου):
- Πλήρης αιματολογική απάντηση: Όταν η θεραπεία αρχίσει να έχει αποτέλεσμα, ο αριθμός των κυττάρων λευχαιμίας μειώνεται. Οι αιματολογικές εξετάσεις δεν είναι πλέον σε θέση να ανιχνεύσουν αποκλίνοντες κλώνους, αλλά αυτό είναι δυνατό με κυτταρογενετική ανάλυση.
- Πλήρης κυτταρογενετική απάντηση: λαμβάνεται όταν η παρουσία του χρωμοσώματος Philadelphia (Ph) δεν επισημαίνεται πλέον με συμβατική κυτταρογενετική ανάλυση (τυπική προσέγγιση για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία) ή με φθορίζουσα υβριδοποίηση επί τόπου (FISH), μια τεχνική που αξιολογεί το ποσοστό Ph + κύτταρα μυελού των οστών. Η κυτταρογενετική ανάλυση, που πραγματοποιήθηκε σε δείγμα μυελού των οστών που εισπνέεται με λεπτή βελόνα, είναι επίσης η μόνη μέθοδος για τον προσδιορισμό της παρουσίας τυχόν χρωμοσωμικών αλλοιώσεων, επιπλέον του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας, με προγνωστικό ρόλο.
- Πλήρης μοριακή απόκριση: επιτυγχάνεται όταν η μοριακή ανάλυση δεν είναι σε θέση να ανιχνεύσει την έκφραση του υβριδικού γονιδίου BCR / ABL. Η θεραπεία έχει αποδειχθεί αποτελεσματική και τα μοριακά σήματα, που προωθούν την παραγωγή των πρωτεϊνών bcr-abl, είναι τόσο χαμηλά που δεν μπορούν να ανιχνευθούν ακόμη και με εξαιρετικά ευαίσθητες δοκιμές, όπως μοριακές. Τα αυξημένα επίπεδα μεταγραφής, τα οποία παρακολουθούνται, μπορεί να υποδηλώνουν απώλεια ανταπόκρισης στη θεραπεία.
Η επίτευξη αυτών των αποτελεσμάτων αντιπροσωπεύει ένα πολύ σημαντικό αποτέλεσμα: πολλές μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς, με πλήρη κυτταρογενετική και μοριακή απόκριση, έχουν πολύ μεγάλη πιθανότητα να επιβιώσουν για μεγάλο χρονικό διάστημα, χωρίς εξέλιξη της νόσου στην επιταχυνόμενη και / ή έκρηξη φάση Το
Πολλοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και για το λόγο αυτό, στα αρχικά στάδια, συνιστάται να προχωρήσετε σε εξετάσεις μετά από 3, 6, 12 και 18 μήνες.
Οι πληροφορίες που έχουν ληφθεί έως τώρα από κλινικές μελέτες, οι οποίες καθορίζουν τη βέλτιστη ανταπόκριση και αποτυχία σε διαφορετικούς χρόνους θεραπείας, οδήγησαν στη διαμόρφωση ενός σχήματος παρακολούθησης, το οποίο πρέπει να ακολουθείται για τη σωστή διαχείριση του ασθενούς (ενδείξεις που προτείνονται από Ευρωπαϊκή Λευχαιμία-Δίκτυο):
Ο αιματολόγος (ή ογκολόγος) θα είναι σε θέση να καθορίσει ορισμένους στόχους και να επαληθεύσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας στη συγκεκριμένη κλινική περίπτωση, καθώς οι ασθενείς αντιδρούν διαφορετικά στη θεραπεία και δεν είναι όλοι σε θέση να επιτύχουν τα βέλτιστα θεραπευτικά ορόσημα εντός της προβλεπόμενης χρονικής περιόδου ..
Θεραπευτικές επιλογές
Ο κύριος στόχος της θεραπείας για τη ΧΜΛ είναι να "επιτευχθεί πλήρης μοριακή ύφεση: η ασθένεια ελέγχεται με τη θεραπεία (ακόμη και αν δεν εξαφανιστεί εντελώς) και ο αριθμός των παθολογικών κλώνων που παράγονται είναι αρκετά περιορισμένος ώστε να μην προκαλεί κανένα σύμπτωμα. Οι περισσότεροι άνθρωποι δεν μπορούν απαλλαγείτε από τα κύτταρα λευχαιμίας εντελώς, η θεραπεία μπορεί να βοηθήσει στην επίτευξη μακροχρόνιας ύφεσης της νόσου.
Οι θεραπευτικοί στόχοι μπορεί να περιλαμβάνουν:
- Περιορίστε την εκδήλωση συμπτωμάτων χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας.
- Επαναφορά φυσιολογικών παραμέτρων που σχετίζονται με τον αριθμό των κυττάρων του αίματος.
- Μείωση του αριθμού των κυττάρων λευχαιμίας θετικών χρωμοσωμάτων Philadelphia (Ph +) και μοριακών σημάτων (μεταγραφές BCR / ABL).
- Στόχος η εξαφάνιση των χρωμοσωμάτων Philadelphia + (πλήρης κυτταρογενετική απόκριση).
Συμβατικά αντιβλαστικά φάρμακα
Ορισμένα αντιπλαστικά φάρμακα, όπως π.χ. βουσουλφάν (αλκυλίωση) και l "υδροξυουρία (ειδικός αναστολέας σύνθεσης DNA), έχουν χρησιμοποιηθεί, ειδικά στο παρελθόν, για την επίτευξη κυτταροαναγωγής και ελέγχου της νόσου στη χρόνια φάση. Η συμβατική θεραπεία οδήγησε σε βελτίωση της ποιότητας ζωής, αλλά δεν μπόρεσε να αλλάξει σημαντικά το φυσικό ιστορικό της νόσου ή να αποτρέψει την πρόοδο στην επιταχυνόμενη / εκρηκτική φάση.
Ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη-άλφα
Από τις αρχές της δεκαετίας του 1980, η εισαγωγή του ιντερφερόνες επιτρέπεται να παρατηρεί, εκτός από τη μείωση και την ομαλοποίηση του μεριδίου των κοκκιοκυττάρων, την επίτευξη της αρνητικοποίησης των κυτταρογενετικών και μοριακών δοκιμών, προκαλώντας μεγαλύτερη διάρκεια της χρόνιας φάσης, με επακόλουθη μείωση της εξέλιξης σε επιταχυνόμενη ή / και φάση έκρηξης. Η ιντερφερόνη -άλφα έχει μειώσει το ρόλο της συμβατικής θεραπείας CML: αυτό το φάρμακο είναι σε θέση να προκαλέσει μια πλήρη κυτταρογενετική απόκριση στο 20-30% των ασθενών, παρεμβαίνοντας συγκεκριμένα στη μετάφραση των πολλαπλασιαστικών σημάτων στα κύτταρα Ph + και αναστέλλοντας τους πολλαπλασιαστικούς κυτταρικούς προγόνους όγκου. Η ιντερφερόνη-άλφα δρα επίσης με έμμεσο μηχανισμό στην επιβίωση των κυττάρων λευχαιμίας, μειώνοντας την πρόσφυση των κυττάρων τους και ενισχύοντας τη δραστηριότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.
Ένας περιορισμός στη χρήση αυτού του φαρμάκου δίνεται από τη μη αμελητέα τοξικότητά του.Οι παρενέργειες της ιντερφερόνης περιλαμβάνουν κόπωση, πυρετό και απώλεια βάρους. Για τη βελτίωση των επιτευχθέντων αποτελεσμάτων, η ιντερφερόνη συνδυάστηκε με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες. Μόνο η συσχέτιση της ιντερφερόνης με την αραβινοζίδη της κυτοσίνης (ARA-C) έχει αποδειχθεί ότι προσφέρει καλύτερα αποτελέσματα από την ιντερφερόνη μόνο, χωρίς ωστόσο προφανές πλεονέκτημα επιβίωσης.
Αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών
Η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων από έναν υγιή δότη συμβατό με τον λήπτη (αλλογενής μεταμόσχευση) αντιπροσώπευε για χρόνια την πιο συχνή θεραπευτική ένδειξη και εξακολουθεί να αποτελεί σήμερα τη μόνη θεραπεία ικανή να εξαλείψει οριστικά το νεόπλασμα.
Αυτή η διαδικασία, όταν πραγματοποιείται στη χρόνια φάση, μπορεί να οδηγήσει σε πενταετή επιβίωση χωρίς ασθένειες σε περίπου 50% των περιπτώσεων.
Η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών περιλαμβάνει μια πρώτη φάση καταστροφής όλων (ή σχεδόν όλων) των κυττάρων Ph + μέσω κλινικής θεραπείας (χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με ολική ακτινοβολία σώματος), ακολουθούμενη από ανασύσταση του αιμοποιητικού μυελού από τα εγχυμένα βλαστικά κύτταρα δότη. Επιπλέον, τα λεμφοκύτταρα μυελού δότη συμβάλλουν στον έλεγχο ή / και στην εξάλειψη τυχόν κυττάρων Ph + με ένα ανοσο-διαμεσολαβούμενο αποτέλεσμα που ονομάζεται "μόσχευμα έναντι λευχαιμίας" (μόσχευμα έναντι λευχαιμίας). Η ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να παρακολουθείται αξιολογώντας εάν έχουν εξαφανιστεί ή όχι οι τυπικές μοριακές μυελογενείς λευχαιμίες. Η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών αντιπροσωπεύει τη θεραπευτική αγωγή που μπορεί να «θεραπεύσει» τη ΧΜΛ, αλλά δυστυχώς περιλαμβάνει ένα ποσοστό αποτυχίας λόγω θανατηφόρας τοξικότητας και / ή υποτροπής. Αυτή η διαδικασία, στην πραγματικότητα, είναι πολύ απαιτητική και μπορεί να επηρεαστεί από την ηλικία της ασθενής και πρόωρη μεταμόσχευση (μήνες ή έτη από τη διάγνωση της χρόνιας φάσης): λόγω του δυνητικού κινδύνου, είναι εφικτό μόνο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 55 ετών, χωρίς περαιτέρω συνοδευτικές παθολογίες. Επομένως, η αλλογενής μεταμόσχευση αποτελεί πραγματική θεραπευτική ευκαιρία μόνο για μια μειοψηφία ασθενών με ΧΜΛ (λαμβάνοντας επίσης υπόψη τις δυσκολίες εύρεσης συμβατού δότη βλαστικών κυττάρων).
Πιο πρόσφατα, σε άτομα με χρόνια μυελογενή λευχαιμία που δεν ήταν επιλέξιμα για αλλομοσχεύματα (ηλικία, έλλειψη δότη, άρνηση κ.λπ.), προτάθηκε αυτομεταμόσχευση. Ο μυελός των οστών του ασθενούς, που επανεντάσσεται μετά από μια «σκόπιμα επαρκή κυτταροκτόνο θεραπεία για τα κύτταρα Ph + (με αντιβλαστική + ιντερφερόνη), θα ανασυσταθεί με μια επικρατούσα επανεκστολή των Ph- κυττάρων.
Μεσυλική ιματινίμπη (Glivec)
Η ιστορία των θεραπειών χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας έχει φέρει επανάσταση με την εισαγωγή του πρώτου αναστολέα της τυροσίνης κινάσης (μεσυλική Imatinib), η οποία έχει συμβάλει σημαντικά στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών.
Το Imatinib είναι ένας ειδικός αναστολέας του BCR / ABL, που σχεδιάστηκε μετά την κατανόηση της μοριακής βιολογίας της νόσου και χρησιμοποιήθηκε στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας Ph +.
Το φάρμακο είναι σε θέση να προκαλέσει πλήρη μοριακή κυτταρογενετική ύφεση στο 80-90% των ασθενών και είναι επίσης ενεργό σε μυελοειδή νεοπλάσματα με ηωσινοφιλία και συμμετοχή του PDGRF (αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια, μιτογόνο ορού που εμπλέκεται σε πολλές παθολογικές καταστάσεις, που προάγει τη χημειοταξία και τον πολλαπλασιασμό χωρητικότητα).
Το Imatinib εμποδίζει επιλεκτικά τη δραστηριότητα της κινάσης τυροσίνης του BCR / ABL μέσω ενός ανασταλτικού μηχανισμού του ATP: το φάρμακο δεσμεύει το μόριο υψηλής ενέργειας (ATP) που είναι διαθέσιμο στη συγκεκριμένη περιοχή της κινάσης BCR / ABL, αποτρέποντας τη φωσφορυλίωση άλλων υποστρωμάτων και εμποδίζοντας τον καταρράκτη των αντιδράσεων που θα ήταν υπεύθυνες για τη διαδικασία παραγωγής των λευχαιμικών κλώνων Ph +. Η δόση που χρησιμοποιείται από αυτό το μόριο (imatinib methysilate) κυμαίνεται από 400 mg / ημέρα έως 800 mg / ημέρα σε σχέση με τη φάση της νόσου και την ανταπόκριση. Επί του παρόντος, είναι το φάρμακο επιλογής για τη θεραπεία της ΧΜΛ λόγω της αξιοσημείωτης αποτελεσματικότητάς της. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, αναστρέψιμες με το εναιώρημα ή / και τη μείωση της δόσης, μπορεί να είναι διαφορετικές (αυξημένες τρανσαμινάσες, ναυτία, δερματικά εξανθήματα, κατακράτηση υγρών κ.λπ.).
Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις που παρουσιάζουν αντίσταση στο φάρμακο με την πάροδο του χρόνου (για παράδειγμα ασθενείς με προχωρημένη νόσο) και έχουν προσδιοριστεί βιολογικά-κλινικά κριτήρια για τον καθορισμό του τύπου της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Οι μηχανισμοί που ευθύνονται για αυτήν την αντίσταση φαίνεται να είναι πολλαπλοί (μεταλλάξεις της περιοχής κινάσης, ενίσχυση / υπερ-έκφραση του BCR / ABL, κλωνική εξέλιξη ...). Σε αυτές τις περιπτώσεις, η συνέχιση της θεραπείας με Imatinib δεν είναι πλέον κατάλληλη.
Για ασθενείς με αυτές τις καταστάσεις, οι πιθανές επιλογές είναι:
- Η αλλογενής μεταμόσχευση.
- Συμβατική θεραπεία (υδροξυουρία, βουσουλφάνη κ.λπ.).
- L "ιντερφερόνη.
- Πειραματική θεραπεία (με αναστολείς τυροσίνης 2ης γενιάς).
Αναστολείς κινάσης τυροσίνης 2ης γενιάς
Η αποτυχία της θεραπείας με Imatinib σχετίζεται με την εξέλιξη της επιταχυνόμενης και / ή της έκρηξης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας και έχει ιδιαίτερα κακή πρόγνωση. Τα τελευταία χρόνια, η φαρμακολογική έρευνα επέτρεψε τη χρήση, στην κλινική πράξη, αναστολέων κινάσης τυροσίνης δεύτερης γενιάς, ενεργών σε ασθενείς που έχουν αναπτύξει αντοχή στο Imatinib: Το Dasatinib (Sprycel ®) και το Nilotinib (Tasigna ®) χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με χρόνια φάση και / ή εξέλιξη της CML ανθεκτικής σε Glivec ® και είναι σε θέση να επάγουν ξανά πλήρεις και επίμονες αιματολογικές, κυτταρογενετικές και μοριακές αποκρίσεις. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει, ωστόσο, ότι ο κλώνος Ph + - λόγω της γενετικής του αστάθειας - μπορεί να αναπτύξει μεταλλάξεις το πεδίο κινάσης BCR / ABL και αποδεικνύεται ανθεκτικό σε διάφορα ανασταλτικά φάρμακα. Άλλα μόρια στην πειραματική φάση (αναστολείς 3ης γενιάς) στοχεύουν σε συγκεκριμένους στόχους χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας · συγκεκριμένα, είναι σε θέση να ευαισθητοποιήσουν τα λευχαιμικά κύτταρα Ph + με συγκεκριμένες μεταλλάξεις (παράδειγμα: Mk-0457 για ανθεκτική CML και με μετάλλαξη T315I, η οποία επηρεάζει άμεσα t τη θέση δέσμευσης imatinib).
Άλλα άρθρα με θέμα "Χρόνια θεραπεία μυελογενούς λευχαιμίας"
- Χρόνια Μυελοειδής Λευχαιμία: Χρόνια Μυελοειδής Λευχαιμία: Διάγνωση
- Χρόνια Μυελοειδής Λευχαιμία: Ορισμός, Αιτίες, Συμπτώματα