Ενεργά συστατικά: Ζολεδρονικό οξύ
Zometa 4 mg σκόνη και διαλύτης για διάλυμα προς έγχυση
Γιατί χρησιμοποιείται το Zometa; Σε τι χρησιμεύει;
Το δραστικό συστατικό του Zometa είναι το ζολεδρονικό οξύ, το οποίο ανήκει σε μια ομάδα ουσιών που ονομάζονται διφωσφονικά. Το ζολεδρονικό οξύ λειτουργεί δεσμεύοντας το οστό και επιβραδύνοντας το ρυθμό μεταβολισμού. Χρησιμοποιείται:
- Για την πρόληψη των επιπλοκών των οστών, όπως κατάγματα, σε ενήλικες ασθενείς με οστικές μεταστάσεις (εξάπλωση του όγκου από την αρχική θέση του όγκου στο οστό).
- Για τη μείωση της ποσότητας ασβεστίου στο αίμα σε ενήλικες ασθενείς όπου είναι πολύ υψηλή λόγω της παρουσίας όγκου. Οι όγκοι μπορούν να επιταχύνουν τον φυσιολογικό μεταβολισμό των οστών, έτσι ώστε να αυξηθεί η απελευθέρωση ασβεστίου από το οστό. Αυτή η κατάσταση είναι γνωστή ως νεοπλασματική υπερασβεστιαιμία (TIH).
Αντενδείξεις Όταν το Zometa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Ακολουθήστε προσεκτικά όλες τις οδηγίες που σας έδωσε ο γιατρός σας.
Πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με Zometa, ο γιατρός σας θα πραγματοποιήσει εξετάσεις αίματος και θα ελέγχει την ανταπόκρισή σας στη θεραπεία σε τακτά χρονικά διαστήματα.
Το Zometa δεν πρέπει να σας χορηγείται:
- εάν θηλάζετε.
- εάν είστε αλλεργικοί στο zoledronic acid, σε ένα άλλο διφωσφονικό (η ομάδα των ουσιών στην οποία ανήκει το Zometa) ή σε οποιοδήποτε άλλο από τα συστατικά αυτού του φαρμάκου
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Zometa
Μιλήστε με το γιατρό σας πριν σας χορηγηθεί το Zometa:
- εάν είχατε ή είχατε ποτέ νεφρικά προβλήματα.
- εάν έχετε ή είχατε πόνο, πρήξιμο ή μούδιασμα στη γνάθο ή αίσθημα βάρους στη γνάθο ή χαλάρωση ενός δοντιού. Ο γιατρός σας μπορεί να σας συστήσει να υποβληθείτε σε οδοντιατρική εξέταση πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με Zometa.
- εάν κάνετε οδοντιατρικές θεραπείες ή πρόκειται να υποβληθείτε σε οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση, ενημερώστε τον οδοντίατρό σας ότι λαμβάνετε θεραπεία με Zometa και ενημερώστε το γιατρό σας σχετικά με τις οδοντιατρικές σας θεραπείες.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zometa, πρέπει να διατηρείτε καλή στοματική υγιεινή (που περιλαμβάνει τακτικό βούρτσισμα των δοντιών) και να λαμβάνετε τακτικούς οδοντιατρικούς ελέγχους. Ενημερώστε αμέσως τον γιατρό και τον οδοντίατρό σας εάν αντιμετωπίσετε οποιοδήποτε πρόβλημα με το στόμα ή τα δόντια σας, όπως χαλάρωση, πόνος, πρήξιμο ή μη επουλωτικές πληγές ή έκκριση, καθώς αυτά μπορεί να είναι σημάδια μιας κατάστασης που ονομάζεται οστεονέκρωση της γνάθου.
Ασθενείς σε χημειοθεραπεία ή / και ακτινοθεραπεία, που λαμβάνουν στεροειδή, υποβάλλονται σε οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση, δεν λαμβάνουν τακτική οδοντιατρική φροντίδα, έχουν ασθένεια των ούλων, είναι καπνιστές ή που έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με διφωσφονικά (χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή πρόληψη ασθένεια των οστών) έχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης οστεονέκρωσης της γνάθου.
Μειωμένα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα (υπασβεστιαιμία), τα οποία μπορεί μερικές φορές να προκαλέσουν μυϊκές κράμπες, ξηροδερμία, αίσθημα καύσου, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Zometa. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ακανόνιστου καρδιακού παλμού (καρδιακή αρρυθμία), σπασμοί, σπασμοί και μυϊκές συσπάσεις (τετάνια) δευτερογενείς σε σοβαρή υπασβεστιαιμία. Σε ορισμένες περιπτώσεις η υπασβεστιαιμία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή. Εάν κάποιο από αυτά ισχύει για εσάς, ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως. Εάν υπάρχει προϋπάρχουσα κατάσταση υπασβεστιαιμίας, πρέπει να αντιμετωπιστεί πριν από την έναρξη της πρώτης δόσης Zometa. Θα σας δοθεί επαρκές συμπλήρωμα ασβεστίου και βιταμίνης D.
Ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω
Το Zometa μπορεί να χορηγηθεί σε άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι απαιτούνται πρόσθετες προφυλάξεις.
Παιδιά και έφηβοι
Το Zometa δεν συνιστάται για χρήση σε εφήβους και παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Zometa
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να ενημερώσετε το γιατρό σας εάν παίρνετε επίσης:
- Αμινογλυκοσίδες (φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων), καλσιτονίνη (ένα είδος φαρμάκου που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης και της υπερασβεστιαιμίας), διουρητικά βρόχου (ένα είδος φαρμάκου που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης ή οιδήματος) ή άλλα φάρμακα που μειώνουν τα επίπεδα ασβεστίου, όπως ο συνδυασμός αυτών των ουσιών με διφωσφονικά μπορεί να προκαλέσει μεγάλη μείωση της συγκέντρωσης ασβεστίου στο αίμα.
- Θαλιδομίδη (φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνων του αίματος που περιλαμβάνουν τα οστά) ή οποιοδήποτε άλλο φάρμακο που μπορεί να είναι επιβλαβές για τα νεφρά.
- Aclasta (φάρμακο που περιέχει πάντα ζολεδρονικό οξύ και το οποίο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης και άλλων μη καρκινικών παθήσεων των οστών), ή οποιωνδήποτε άλλων διφωσφονικών, καθώς οι συνδυασμένες επιδράσεις αυτών των φαρμάκων όταν λαμβάνονται μαζί με το Zometa δεν είναι γνωστές.
- Αντι αγγειογενετικά φάρμακα (χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου), καθώς ο συνδυασμός αυτών με το Zometa έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο οστεονέκρωσης της γνάθου
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Εάν είστε έγκυος, δεν πρέπει να σας χορηγηθεί το Zometa. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν είστε έγκυος ή υποψιάζεστε εγκυμοσύνη.
Εάν θηλάζετε, δεν πρέπει να σας χορηγηθεί το Zometa.
Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας πριν πάρετε οποιοδήποτε φάρμακο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν θηλάζετε.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Υπήρξαν πολύ σπάνια περιπτώσεις υπνηλίας και υπνηλίας με τη χρήση του Zometa. Επομένως, πρέπει να είστε ιδιαίτερα προσεκτικοί όταν οδηγείτε, χειρίζεστε μηχανήματα ή εκτελείτε άλλες δραστηριότητες που απαιτούν πλήρη προσοχή.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Zometa: Δοσολογία
- Το Zometa πρέπει να χορηγείται μόνο από επαγγελματίες υγείας εκπαιδευμένους στη χρήση διφωσφονικών ενδοφλεβίως, δηλαδή μέσω φλέβας.
- Ο γιατρός σας θα σας συστήσει να πίνετε αρκετό νερό πριν από κάθε θεραπεία για να αποφύγετε την αφυδάτωση.
- Ακολουθήστε προσεκτικά όλες τις άλλες οδηγίες που δίνονται από το γιατρό, το φαρμακοποιό ή τη νοσοκόμα σας.
Πόσο χορηγείται
- Η συνήθης εφάπαξ δόση είναι 4 mg.
- Εάν έχετε νεφρικά προβλήματα, ο γιατρός σας θα σας δώσει μειωμένη δόση με βάση τη σοβαρότητα του νεφρικού προβλήματος.
Πόσο συχνά χορηγείται το Zometa
- Εάν λαμβάνετε θεραπεία για την πρόληψη των επιπλοκών των οστών που προκαλούνται από οστικές μεταστάσεις, θα σας χορηγείται έγχυση Zometa κάθε τρεις έως τέσσερις εβδομάδες.
- Εάν λαμβάνετε θεραπεία για τη μείωση της ποσότητας ασβεστίου στο αίμα σας, κανονικά θα σας χορηγηθεί μόνο μία έγχυση Zometa.
Πώς δίνεται το Zometa
- Το Zometa χορηγείται σε φλέβα ως έγχυση διάρκειας τουλάχιστον 15 λεπτών και πρέπει να χορηγείται ως ενιαίο ενδοφλέβιο διάλυμα σε ξεχωριστή γραμμή έγχυσης.
Στους ασθενείς των οποίων τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα δεν είναι πολύ υψηλά, θα συνταγογραφούνται επίσης συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D, που πρέπει να λαμβάνονται καθημερινά.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Zometa
Εάν σας έχουν χορηγηθεί δόσεις υψηλότερες από αυτές που συνιστώνται, θα πρέπει να παρακολουθείτε προσεκτικά από το γιατρό σας. Αυτό συμβαίνει επειδή μπορεί να εμφανίσετε ανωμαλίες ηλεκτρολυτών στον ορό (π.χ. ανώμαλα επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου και μαγνησίου) ή / και αλλαγές στη νεφρική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας. Εάν τα επίπεδα ασβεστίου σας πέσουν πολύ χαμηλά, ίσως χρειαστεί να σας χορηγηθεί συμπλήρωμα ασβεστίου με έγχυση.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Zometa
Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους. Τα πιο συνηθισμένα είναι συνήθως ήπια και πιθανότατα θα εξαφανιστούν σε σύντομο χρονικό διάστημα.
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν εμφανιστεί κάποια από τις ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες:
Συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10 ασθενείς):
- Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (αυτό θα διαπιστωθεί από το γιατρό σας μέσω συγκεκριμένων εξετάσεων αίματος).
- Χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα.
Όχι συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 100 ασθενείς):
- Πόνος στο στόμα, δόντια και / ή γνάθο, πρήξιμο ή μη επούλωση πληγών στο στόμα ή γνάθο, έκκριση, μούδιασμα ή αίσθημα βάρους στη γνάθο ή χαλάρωση ενός δοντιού. Είναι σημάδια βλάβης της γνάθου Εάν εμφανίσετε τέτοια συμπτώματα κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας με Zometa, ενημερώστε αμέσως τον γιατρό και τον οδοντίατρό σας.
- Ένας ακανόνιστος καρδιακός ρυθμός (κολπική μαρμαρυγή) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ για μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση. Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν το ζολεδρονικό οξύ προκαλεί αυτόν τον ακανόνιστο καρδιακό ρυθμό, αλλά θα πρέπει να ενημερώσετε το γιατρό σας εάν εμφανίσετε αυτά τα συμπτώματα μετά από αυτό. χορήγηση ζολεδρονικού οξέος.
- Σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις: δύσπνοια, πρήξιμο ειδικά του προσώπου και του λαιμού.
Σπάνια (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 1.000 ασθενείς):
- Ως συνέπεια των χαμηλών επιπέδων ασβεστίου: ακανόνιστος καρδιακός παλμός (καρδιακή αρρυθμία δευτερογενής σε υπασβεστιαιμία).
Πολύ σπάνιες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10.000 ασθενείς):
- Ως συνέπεια των χαμηλών επιπέδων ασβεστίου: σπασμοί, μούδιασμα και τετανία (δευτερογενής λόγω υπασβεστιαιμίας).
Ενημερώστε το γιατρό σας το συντομότερο δυνατό εάν εμφανιστεί κάποια από τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:
Πολύ συχνές (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς):
- Χαμηλά επίπεδα φωσφορικών στο αίμα.
Συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10 ασθενείς):
- Πονοκέφαλος και σύνδρομο που μοιάζει με γρίπη με πυρετό, κόπωση, αδυναμία, υπνηλία, ρίγη και πόνους στα οστά, τις αρθρώσεις και / ή τους μυς. Στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν απαιτείται ειδική θεραπεία και τα συμπτώματα εξαφανίζονται μετά από σύντομο χρονικό διάστημα (μερικές ώρες ή ημέρες).
- Γαστρεντερικές αντιδράσεις, όπως ναυτία και έμετος, καθώς και απώλεια όρεξης.
- Φλόγωση της μεμβράνης των βλεφάρων.
- Χαμηλά επίπεδα ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία).
Όχι συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 100 ασθενείς):
- Αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
- Χαμηλή πίεση αίματος.
- Πόνος στο στήθος.
- Δερματικές αντιδράσεις (ερυθρότητα και πρήξιμο) στο σημείο της έγχυσης, εξάνθημα, κνησμός.
- Υψηλή αρτηριακή πίεση, δύσπνοια, ζάλη, άγχος, διαταραχές ύπνου, διαταραχές γεύσης, τρόμος, μυρμήγκιασμα ή μούδιασμα των χεριών ή των ποδιών, διάρροια, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, ξηροστομία.
- Χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοπεταλίων και αιμοπεταλίων στο αίμα.
- Χαμηλά επίπεδα μαγνησίου και καλίου στο αίμα. Ο γιατρός θα τα παρακολουθεί και θα λάβει τα απαραίτητα μέτρα.
- Αύξηση βάρους.
- Αυξημένη εφίδρωση.
- Υπνηλία.
- Θολή όραση, βλάβη στα μάτια, ευαισθησία στο φως
- Ξαφνικά ρίγη με λιποθυμία, αδυναμία ή κατάρρευση.
- Δυσκολία στην αναπνοή με συριγμό ή βήχα.
- Κνίδωση.
Σπάνια (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 1.000 ασθενείς):
- Αργός καρδιακός παλμός.
- Σύγχυση.
- Σπάνια, ένα ασυνήθιστο κάταγμα του μηριαίου οστού μπορεί να συμβεί ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία για οστεοπόρωση. Επικοινωνήστε με το γιατρό σας εάν αισθανθείτε πόνο, αδυναμία ή δυσφορία στο μηρό, στο ισχίο ή στη βουβωνική χώρα, καθώς αυτό μπορεί να είναι μια πρώιμη ένδειξη μιας πιθανής κάταγμα μηριαίου οστού.
- Διάμεση πνευμονική νόσος (φλεγμονή του πνευμονικού ιστού).
- Συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη που περιλαμβάνουν αρθρίτιδα και οίδημα στις αρθρώσεις.
- Επώδυνη ερυθρότητα ή / και πρήξιμο των ματιών.
Πολύ σπάνιες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10.000 ασθενείς):
- Λιποθυμία λόγω χαμηλής αρτηριακής πίεσης.
- Έντονος πόνος στα οστά, τις αρθρώσεις και / ή τους μύες, περιστασιακά απενεργοποιώντας.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, μιλήστε με τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται σε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Παρενέργειες που μπορείτε να βοηθήσετε παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Ο γιατρός, ο φαρμακοποιός ή η νοσοκόμα σας γνωρίζουν πώς να φυλάσσετε σωστά το Zometa (βλ. Παράγραφο 6).
Τι περιέχει το Zometa
- Η δραστική ουσία στο Zometa είναι το zoledronic acid.Ένα φιαλίδιο περιέχει 4 mg zoledronic acid, που αντιστοιχεί σε 4,264 mg μονοένυδρου zoledronic acid.
- Τα άλλα συστατικά είναι: μαννιτόλη, κιτρικό νάτριο.
Εμφάνιση του Zometa και περιεχόμενο της συσκευασίας
Το Zometa παρέχεται ως σκόνη σε φιαλίδιο. Ένα φιαλίδιο περιέχει 4 mg ζολεδρονικού οξέος.
Κάθε συσκευασία περιέχει το φιαλίδιο της σκόνης με μια αμπούλα νερού 5 ml για ενέσιμα που θα χρησιμοποιηθεί για τη διάλυση της σκόνης.
Το Zometa διατίθεται σε μεμονωμένες συσκευασίες που περιέχουν 1 ή 40 φιαλίδια και 1 ή 4 αμπούλες αντίστοιχα και ως πολυσυσκευασίες που περιέχουν 10 (10x 1 + 1) φιαλίδια και αμπούλες.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟ ΥΓΕΙΑΣ
Πώς να προετοιμάσετε και να χορηγήσετε το Zometa
- Για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση που περιέχει 4 mg ζολεδρονικού οξέος, προσθέστε, σε στείρες συνθήκες, 5 ml ενέσιμου νερού, χρησιμοποιώντας το ειδικό φιαλίδιο που περιλαμβάνεται στη συσκευασία του προϊόντος, στο φιαλίδιο που περιέχει τη σκόνη Zometa. Ανακινήστε απαλά το φιαλίδιο. διαλύστε τη σκόνη.
- Περαιτέρω αραιώστε το ανασυσταθέν διάλυμα Zometa (5 ml) με 100 ml χωρίς ασβέστιο ή άλλο δισθενές διάλυμα χωρίς κατιόν για έγχυση. Εάν απαιτείται μειωμένη δόση Zometa, αφαιρέστε πρώτα τον κατάλληλο όγκο ανασυσταμένου διαλύματος (4 mg / 5 ml) όπως υποδεικνύεται παρακάτω και στη συνέχεια αραιώστε το περαιτέρω σε 100 ml διαλύματος προς έγχυση. Για να αποφευχθούν πιθανές ασυμβατότητες, το διάλυμα έγχυσης που χρησιμοποιείται για αραίωση θα πρέπει να είναι 0,9% w / v φυσιολογικό ορό ή 5% w / v διάλυμα γλυκόζης.
Το ανασυσταθέν διάλυμα Zometa δεν πρέπει να αναμιγνύεται με διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή κατιόντα, όπως το γαλακτοποιημένο διάλυμα Ringer.
Οδηγίες για την παρασκευή του Zometa σε μειωμένες δόσεις:
Αποσύρετε τον κατάλληλο όγκο του ανασυσταμένου διαλύματος (4 mg / 5 ml), ως εξής:
- 4,4 ml για τη δόση των 3,5 mg
- 4,1 ml για τη δόση των 3,3 mg
- 3,8 ml για τη δόση των 3,0 mg
- Μόνο για μία χρήση.
Οποιοδήποτε υπόλοιπο αχρησιμοποίητο διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο το διαυγές διάλυμα, απαλλαγμένο από ορατά σωματίδια και άχρωμο. Κατά την προετοιμασία της έγχυσης πρέπει να ακολουθούνται ασηπτικές τεχνικές.
- Από μικροβιολογική άποψη, το ανασυσταμένο και αραιωμένο διάλυμα για έγχυση πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά το πρώτο άνοιγμα. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 ° C - 8 ° C. Το ψυγμένο διάλυμα πρέπει να επιστρέφεται. Σε θερμοκρασία δωματίου πριν διαχείριση.
- Το διάλυμα που περιέχει ζολεδρονικό οξύ πρέπει να χορηγείται ως μία μόνο έγχυση διάρκειας 15 λεπτών σε ξεχωριστή γραμμή έγχυσης. Η κατάσταση ενυδάτωσης των ασθενών θα πρέπει να αξιολογείται πριν και μετά τη χορήγηση του Zometa για να διασφαλιστεί ότι είναι επαρκώς ενυδατωμένοι.
- Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε διαφορετικές γραμμές έγχυσης αποτελούμενες από πολυβινυλοχλωρίδιο, πολυαιθυλένιο και πολυπροπυλένιο δεν έδειξαν ασυμβατότητα με το Zometa.
- Δεδομένου ότι δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη συμβατότητα του Zometa με άλλες ενδοφλέβια χορηγούμενες ουσίες, το Zometa δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή / και ουσίες και πρέπει να χορηγείται πάντα μέσω ξεχωριστής γραμμής έγχυσης.
Πώς να φυλάσσετε το Zometa
- Κρατήστε το Zometa μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
- Μη χρησιμοποιείτε το Zometa μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στη συσκευασία.
- Το κλειστό φιαλίδιο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
- Το αραιωμένο διάλυμα για έγχυση Zometa πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως για την αποφυγή μικροβιολογικής μόλυνσης.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ZOMETA 4 MG POWDER and SOLVENT FOR SOLUTION FOR INFUSION
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα φιαλίδιο περιέχει 4 mg ζολεδρονικού οξέος, που αντιστοιχούν σε 4,264 mg μονοένυδρου ζολεδρονικού οξέος.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις και διαλύτης για διάλυμα προς έγχυση
Λευκή έως υπόλευκη και διαυγής σκόνη, άχρωμος διαλύτης.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
• Πρόληψη συναφών σκελετικών συμβάντων (παθολογικά κατάγματα, σύνθλιψη σπονδύλων, ακτινοθεραπεία ή εγχείρηση οστών, νεοπλασματική υπερασβεστιαιμία) σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις όγκους που επηρεάζουν το οστό.
• Θεραπεία ενηλίκων ασθενών με νεοπλασματική υπερασβεστιαιμία (TIH).
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Zometa πρέπει να συνταγογραφείται και να χορηγείται σε ασθενείς μόνο από επαγγελματίες υγείας που έχουν εμπειρία στη χορήγηση ενδοφλέβιων διφωσφονικών. Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Zometa θα πρέπει να δοθεί το φύλλο οδηγιών χρήσης και η κάρτα υπενθύμισης του ασθενούς.
Δοσολογία
Πρόληψη συναφών σκελετικών συμβάντων σε ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις όγκους που επηρεάζουν το οστό
Ενήλικες και ηλικιωμένοι
Η συνιστώμενη δόση για την πρόληψη σκελετικών συμβάντων σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες που επηρεάζουν το οστό είναι 4 mg ζολεδρονικού οξέος κάθε 3 έως 4 εβδομάδες.
Οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να λαμβάνουν ένα συμπλήρωμα 500 mg / ημέρα από του στόματος ασβέστιο και 400 IU / ημέρα βιταμίνης D.
Η απόφαση για θεραπεία ασθενών με μεταστάσεις οστού για την πρόληψη σχετικών σκελετικών συμβάντων πρέπει να λαμβάνει υπόψη ότι η θεραπευτική επίδραση εκδηλώνεται σε 2-3 μήνες.
Θεραπεία του TIH
Ενήλικες και ηλικιωμένοι
Η συνιστώμενη δόση στην υπερασβεστιαιμία (διορθωμένη με λευκωματίνη ασβέστιο ≥ 12,0 mg / dL ή 3,0 mmol / L) είναι εφάπαξ δόση 4 mg ζολεδρονικού οξέος.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
TIH:
Σε ασθενείς με TIH που έχουν επίσης σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η θεραπεία με Zometa θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο μετά από αξιολόγηση των κινδύνων και των οφελών της θεραπείας. Σε κλινικές δοκιμές, ασθενείς με κρεατινίνη ορού> 400 μmol / L ή> 4,5 mg / dL αποκλείστηκαν. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με TIH με τιμές κρεατινίνης στον ορό
Πρόληψη συναφών σκελετικών συμβάντων σε ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις όγκους:
Η κρεατινίνη ορού και η κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) πρέπει να προσδιοριστούν πριν από την έναρξη θεραπείας με Zometa σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ή οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους. Το CLcr υπολογίζεται από την κρεατινίνη ορού χρησιμοποιώντας τον τύπο Cockcroft-Gault. Το Zometa δεν συνιστάται για ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας, που ορίζεται για αυτόν τον πληθυσμό ως CLcr 265 μmol / l ή> 3,0 mg / dl.
Σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, που ορίζονται για αυτόν τον πληθυσμό ως CLcr 30-60 ml / min, συνιστάται η ακόλουθη δοσολογία του Zometa (βλ. Επίσης παράγραφο 4.4):
* Οι δόσεις υπολογίστηκαν υποθέτοντας AUC -στόχο 0,66 (mg • hr / L) (CLcr = 75 mL / min). Με τη χορήγηση της μειωμένης δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, αναμένεται να επιτευχθεί τιμή AUC ίση με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 75 ml / min.
Μετά την έναρξη της θεραπείας, η κρεατινίνη ορού πρέπει να προσδιορίζεται πριν από κάθε χορήγηση του Zometa και, σε περίπτωση επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Σε κλινικές μελέτες, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ορίστηκε ως εξής:
- Για ασθενείς με φυσιολογικές τιμές βασικής κρεατινίνης ορού (
• Για ασθενείς με μη φυσιολογικές τιμές κρεατινίνης ορού (> 1,4 mg / dL ή> 124 μmol / L), αύξηση 1,0 mg / dL ή 88 μmol / L.
Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία με Zometa συνεχίστηκε μόνο όταν η κρεατινίνη επέστρεψε στο 10% της αρχικής γραμμής (βλ. Παράγραφο 4.4). Η θεραπεία με Zometa θα πρέπει να συνεχιστεί με την ίδια ισχύ που χρησιμοποιήθηκε πριν από τη διακοπή της θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του zoledronic acid σε παιδιά ηλικίας 1 έτους έως 17 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην ενότητα 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Ενδοφλέβια χρήση.
Zometa 4 mg σκόνη και διαλύτης για διάλυμα προς έγχυση, ανασυσταμένο και στη συνέχεια αραιωμένο σε 100 ml (βλ. Παράγραφο 6.6) θα πρέπει να χορηγείται ως μία ενδοφλέβια έγχυση για τουλάχιστον 15 λεπτά.
Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται μείωση της δόσης του Zometa (βλέπε παράγραφο "Δοσολογία" παραπάνω και παράγραφο 4.4).
Οδηγίες για την παρασκευή του Zometa σε μειωμένες δόσεις
Αποσύρετε, όπως απαιτείται, έναν κατάλληλο όγκο του ανασυσταμένου διαλύματος (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml για τη δόση των 3,5 mg
- 4,1 ml για τη δόση των 3,3 mg
• 3,8 ml για τη δόση των 3,0 mg
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6. Η ποσότητα του ανασυσταθέντος διαλύματος πρέπει να αραιωθεί σε 100 ml αποστειρωμένου αλατούχου διαλύματος 0,9% w / v ή 5% w / v διαλύματος γλυκόζης. Η δόση πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας τουλάχιστον 15 λεπτών.
Το ανασυσταμένο διάλυμα του Zometa δεν πρέπει να αναμιγνύεται με διαλύματα προς έγχυση που περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή κατιόντα, όπως το διάλυμα γαλακτοποιημένου Ringer, και πρέπει να χορηγείται ως ενιαίο ενδοφλέβιο διάλυμα σε ξεχωριστή γραμμή έγχυσης.
Οι ασθενείς πρέπει να διατηρούνται καλά ενυδατωμένοι πριν και μετά τη χορήγηση του Zometa.
04.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλα διφωσφονικά ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
• Θηλασμός (βλ. Παράγραφο 4.6)
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικός
Πριν από τη χορήγηση του Zometa, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για να διασφαλιστεί ότι είναι επαρκώς ενυδατωμένοι.
Η υπερβολική ενυδάτωση θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zometa, οι φυσιολογικές μεταβολικές παράμετροι που σχετίζονται με την υπερασβεστιαιμία, όπως τα επίπεδα ασβεστίου, φωσφορικού και μαγνησίου στον ορό, πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Εάν εμφανιστεί υπασβεστιαιμία, υποφωσφαταιμία ή υπομαγνησιαιμία, μπορεί να απαιτείται βραχυπρόθεσμη συμπληρωματική θεραπεία. Ασθενείς με υπερασβεστιαιμία χωρίς θεραπεία έχουν γενικά κάποιο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας, επομένως θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
Το Zometa περιέχει την ίδια δραστική ουσία με το Aclasta (zoledronic acid). Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Zometa δεν πρέπει να λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με Aclasta ή οποιοδήποτε άλλο διφωσφονικό, καθώς η συνδυασμένη δράση αυτών των παραγόντων είναι άγνωστη.
Νεφρική ανεπάρκεια
Οι ασθενείς με TIH και οι οποίοι έχουν σημάδια επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται κατάλληλα, λαμβάνοντας υπόψη εάν τα πιθανά οφέλη της θεραπείας με Zometa υπερτερούν των κινδύνων.
Η απόφαση για θεραπεία ασθενών με μεταστάσεις οστού για την πρόληψη σκελετικών σχετικών συμβάντων πρέπει να λαμβάνει υπόψη το γεγονός ότι η θεραπευτική επίδραση αρχίζει να εκδηλώνεται μετά από 2-3 μήνες.
Η θεραπεία με Zometa έχει συσχετιστεί με αναφορές διαταραχών της νεφρικής λειτουργίας. Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας περιλαμβάνουν αφυδάτωση, προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία, πολλαπλές θεραπείες Zometa και άλλα διφωσφονικά καθώς και χρήση άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων. Αν και ο κίνδυνος μειώνεται με χορήγηση 4 mg ζολεδρονικού οξέος Ωστόσο, για 15 λεπτά, μπορεί να εμφανιστεί επιδείνωση της λειτουργίας των νεφρών. Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, πρόοδος σε νεφρική ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς μετά την πρώτη δόση ή μετά από εφάπαξ δόση 4 mg ζολεδρονικού οξέος. Αύξηση της κρεατινίνης στον ορό μπορεί επίσης να παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς όταν το Zometa χορηγείται μακροχρόνια και στη συνιστώμενη δοσολογία για την πρόληψη των σκελετικών συμβάντων, παρόλο που τέτοιες περιπτώσεις είναι λιγότερο συχνές.
Τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό του ασθενούς πρέπει να αξιολογούνται πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης Zometa. Συνιστάται η έναρξη θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ σε μειωμένες δόσεις σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς που εμφανίζουν σημάδια νεφρικής δυσλειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η θεραπεία με Zometa πρέπει να διακόπτεται. Το Zometa πρέπει να επαναρυθμιστεί μόνο όταν η τιμή της κρεατινίνης ορού επιστρέψει στο 10% της αρχικής τιμής. Η θεραπεία με Zometa θα πρέπει να συνεχιστεί με την ίδια ισχύ που χρησιμοποιήθηκε πριν από τη διακοπή της θεραπείας.
Λόγω της πιθανής επίδρασης του ζολεδρονικού οξέος στη νεφρική λειτουργία, η έλλειψη κλινικών δεδομένων ασφάλειας σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ορίζεται σε κλινικές δοκιμές ως κρεατινίνη ορού ≥ 400 μmol / l ή ≥ 4,5 mg / dl για ασθενείς με TIH και ≥ 265 μmol / L ή ≥ 3,0 mg / dL για ασθενείς με καρκίνο και οστικές μεταστάσεις) στην αρχή και περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη (κάθαρση κρεατινίνης
Ηπατική ανεπάρκεια
Δεδομένου ότι τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα, δεν είναι δυνατόν να γίνουν συγκεκριμένες συστάσεις σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Οστεονέκρωση της κάτω γνάθου / άνω γνάθου
Η οστεονέκρωση της γνάθου έχει αναφερθεί ως ένα σπάνιο συμβάν σε κλινικές δοκιμές και στην περίοδο μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που λαμβάνουν Zometa.
Η έναρξη της θεραπείας ή μια νέα πορεία θεραπείας θα πρέπει να αναβληθεί σε ασθενείς με ανοικτές μη επουλωμένες βλάβες μαλακών ιστών της στοματικής κοιλότητας, εκτός από ιατρικές καταστάσεις έκτακτης ανάγκης.Πριν από την έναρξη της θεραπείας με διφωσφονικό σε ασθενείς με ταυτόχρονους παράγοντες κινδύνου, συνιστάται οδοντιατρική εξέταση με κατάλληλες προληπτικές οδοντιατρικές διαδικασίες και ατομική εκτίμηση οφέλους-κινδύνου.
Κατά την εκτίμηση του ατομικού κινδύνου εμφάνισης οστεονέκρωσης της γνάθου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ακόλουθοι παράγοντες κινδύνου:
• ισχύς διφωσφονικού (υψηλότερος κίνδυνος για προϊόντα με μεγαλύτερη ισχύ), τρόπος χορήγησης (υψηλότερος κίνδυνος για παρεντερική χορήγηση) και αθροιστική δόση διφωσφονικού.
• καρκίνος, συννοσηρότητες (π.χ. αναιμία, πήξεις, λοίμωξη), κάπνισμα.
• ταυτόχρονη θεραπεία: χημειοθεραπεία, αναστολείς αγγειογένεσης (βλέπε παράγραφο 4.5), ακτινοθεραπεία στον αυχένα και το κεφάλι, κορτικοστεροειδή.
• ιστορικό οδοντικής νόσου, κακή στοματική υγιεινή, περιοδοντική νόσος, επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες (π.χ. εξαγωγές δοντιών) και κακή εφαρμογή οδοντοστοιχιών.
Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να διατηρούν καλή στοματική υγιεινή, να υποβάλλονται σε τακτικούς οδοντιατρικούς ελέγχους και να αναφέρουν αμέσως τυχόν στοματικά συμπτώματα όπως κινητικότητα των δοντιών, πόνο, πρήξιμο ή μη επούλωση πληγών ή έκκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zometa. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι επεμβατικές οδοντιατρικές επεμβάσεις πρέπει να γίνονται μόνο μετά από προσεκτική εξέταση και να αποφεύγονται σε κοντινή απόσταση με τη χορήγηση ζολενδρονικού οξέος. Σε ασθενείς που έχουν αναπτύξει οστεονέκρωση της γνάθου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικό, η οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση μπορεί να επιδεινώσει την κατάσταση. που απαιτούν οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που να υποδεικνύουν ότι η διακοπή της θεραπείας με διφωσφονικό μειώνει τον κίνδυνο οστεονέκρωσης της γνάθου.
Το πρόγραμμα διαχείρισης για ασθενείς που αναπτύσσουν οστεονέκρωση της γνάθου θα πρέπει να θεσπιστεί σε στενή συνεργασία μεταξύ του θεράποντος ιατρού και ενός οδοντιάτρου ή στοματικού χειρουργού αρμόδιου για την οστεονέκρωση της γνάθου. Θα πρέπει να εξεταστεί η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ έως ότου επιλυθεί η κατάσταση και μετριαστούν οι ταυτόχρονοι παράγοντες κινδύνου όπου είναι δυνατόν.
Μυοσκελετικός πόνος
Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία, έχει αναφερθεί σοβαρός και περιστασιακά απενεργοποιητικός πόνος στα οστά, στις αρθρώσεις και / ή στους μυς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Zometa. Ωστόσο, αυτές οι αναφορές ήταν σπάνιες. Τα συμπτώματα κυμαίνονταν από μία ημέρα έως αρκετούς μήνες. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίασαν «ανακούφιση των συμπτωμάτων μετά τη διακοπή» της θεραπείας. Μια υποομάδα παρουσίασε υποτροπή συμπτωμάτων όταν έλαβε περαιτέρω θεραπεία με Zometa ή άλλο διφωσφονικό.
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού
Έχουν αναφερθεί άτυπα υποτρωχικά και κατάγματα του μηριαίου οστού, κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία διφωσφονικού για την οστεοπόρωση. Αυτά τα σύντομα εγκάρσια ή πλάγια κατάγματα μπορούν να εμφανιστούν οπουδήποτε στο μηριαίο οστό από ακριβώς κάτω από τον μικρότερο τροχαντήρα έως πάνω από την υπερακοντυλική γραμμή. Αυτά τα κατάγματα εμφανίζονται αυθόρμητα ή μετά από ελάχιστο τραύμα και ορισμένοι ασθενείς βιώνουν πόνο στο μηρό ή στη βουβωνική χώρα, που συχνά σχετίζεται με απεικονιστικές ενδείξεις καταγμάτων στρες, εβδομάδες ή μήνες πριν συμβεί κάταγμα ισχίου. πλήρες. Τα κατάγματα είναι συχνά διμερή. Επομένως, σε ασθενείς που έλαβαν διφωσφονικό άλας που υπέστησαν κάταγμα μηριαίου άξονα, πρέπει να εξεταστεί το αντίπλευρο μηριαίο οστό. Έχει επίσης αναφερθεί περιορισμένη επούλωση αυτών των καταγμάτων. Σε ασθενείς με ύποπτο άτυπο κάταγμα μηριαίου οστού, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διακοπή της θεραπείας με διφωσφονικό εν αναμονή της αξιολόγησης του ασθενούς με βάση τον κίνδυνο ατομικού οφέλους.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικά, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν οποιοδήποτε πόνο στο μηρό, στο ισχίο ή στη βουβωνική χώρα και κάθε ασθενής που εμφανίζει τέτοια συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογείται για ατελές κάταγμα του μηριαίου οστού.
Υπασβεστιαιμία
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποασβεστιαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Zometa. Έχουν αναφερθεί καρδιακές αρρυθμίες και νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένων σπασμών, υποαισθησίας και τετανίας) δευτερογενών σε περιπτώσεις σοβαρής υπασβεστιαιμίας. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής υπασβεστιαιμίας που απαιτούν νοσηλεία. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η υπασβεστιαιμία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή (βλ. Παράγραφο 4.8). Ιδιαίτερη προσοχή συνιστάται όταν το Zometa χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπασβεστιαιμία, καθώς μπορεί να έχουν συνεργική δράση με αποτέλεσμα σοβαρή υπασβεστιαιμία (βλ. Παράγραφο 4.5) Ασβέστιο ορού πρέπει να μετρηθεί και να αντιμετωπιστεί η υπασβεστιαιμία πριν από την έναρξη της θεραπείας με Zometa. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν «επαρκή συμπλήρωση ασβεστίου και βιταμίνης D.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Σε κλινικές μελέτες, το Zometa χορηγήθηκε ταυτόχρονα με κοινά χρησιμοποιούμενα αντικαρκινικά φάρμακα, διουρητικά, αντιβιοτικά και αναλγητικά, χωρίς κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις. In vitro Έχει αποδειχθεί ότι το ζολεδρονικό οξύ δεν δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν αναστέλλει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (βλ. Παράγραφο 5.2), αλλά δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή εάν τα διφωσφονικά χορηγούνται με αμινογλυκοσίδες, καλσιτονίνη ή διουρητικά βρόχου, καθώς αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να έχουν πρόσθετο αποτέλεσμα με αποτέλεσμα τη μείωση του ασβεστίου για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα από ό, τι απαιτείται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Συνιστάται προσοχή όταν το Zometa χορηγείται με άλλα δυνητικά νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Δώστε επίσης προσοχή στην πιθανή εμφάνιση υπομαγνησιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, ο κίνδυνος δυσλειτουργίας των νεφρών μπορεί να αυξηθεί όταν το Zometa χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με θαλιδομίδη.
Πρέπει να χρησιμοποιείται προσοχή όταν το Zometa χορηγείται με αντι-αγγειογόνα φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα περιπτώσεων ONJ σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του zoledronic acid σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες αναπαραγωγής με zoledronic acid σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. Παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Zometa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης η αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύεται για να αποφύγει να μείνει έγκυος.
Εγκυμοσύνη
Δεν είναι γνωστό εάν το ζολεδρονικό οξύ απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το Zometa αντενδείκνυται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ. Παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Το ζολεδρονικό οξύ μελετήθηκε σε αρουραίους για πιθανές δυσμενείς επιδράσεις στη γονιμότητα των γονέων και στη γενιά F1. Έδειξε πολύ εμφανείς φαρμακολογικές επιδράσεις που θεωρούνται σχετιζόμενες με την αναστολή της ένωσης στο σκελετικό μεταβολισμό του ασβεστίου, με αποτέλεσμα την υπασβεστιαιμία στο περιτόμιο, αποτέλεσμα κατηγορία διφωσφονικών, δυστοκία και πρόωρο κλείσιμο της μελέτης. Για το λόγο αυτό, αυτά τα αποτελέσματα απέκλεισαν τον οριστικό προσδιορισμό των επιπτώσεων του ζολεδρονικού οξέος στην ανθρώπινη γονιμότητα.
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ζάλη και υπνηλία, μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών, επομένως πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση και το χειρισμό μηχανών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zometa.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Μέσα σε τρεις ημέρες από τη χορήγηση του Zometa, συνήθως αναφέρθηκε μια αντίδραση οξείας φάσης, με συμπτώματα που περιλαμβάνουν πόνο στα οστά, πυρετό, κόπωση, αρθραλγία, μυαλγία, δυσκαμψία και αρθρίτιδα με αποτέλεσμα οίδημα στις αρθρώσεις. Αυτά τα συμπτώματα γενικά υποχωρούν μέσα σε λίγες ημέρες (βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).
Οι ακόλουθοι έχουν αναγνωριστεί ως σημαντικοί κίνδυνοι με τη χρήση του Zometa στις εγκεκριμένες ενδείξεις:
νεφρική δυσλειτουργία, οστεονέκρωση της γνάθου, αντίδραση οξείας φάσης, υπασβεστιαιμία, κολπική μαρμαρυγή, αναφυλαξία και διάμεση πνευμονοπάθεια. Οι συχνότητες για καθέναν από αυτούς τους προσδιορισμένους κινδύνους εμφανίζονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που αναφέρονται στον Πίνακα 1, προήλθαν από κλινικές μελέτες και αναφορές μετά την κυκλοφορία μετά από χρόνια χορήγηση 4 mg ζολενδρονικού οξέος:
Τραπέζι 1
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται κατά σειρά φθίνουσας συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (/1 / 10), συχνές (≥1 / 100,
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας
Το Zometa έχει συσχετιστεί με αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων ασφάλειας από κομβικές μελέτες του Zometa στην πρόληψη σκελετικών συμβάντων σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες που αφορούσαν οστά, η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών νεφρικής δυσλειτουργίας που υποπτεύεται ότι σχετίζεται με τη χρήση του Zometa (ανεπιθύμητες ενέργειες) ήταν τα ακόλουθα: πολλαπλό μυέλωμα (3,2%), καρκίνος του προστάτη (3,1%), καρκίνος του μαστού (4,3%), καρκίνο του πνεύμονα και άλλους συμπαγείς όγκους (3, 2%). Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν την πιθανότητα επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας περιλαμβάνουν αφυδάτωση, προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία, πολλαπλές θεραπείες Zometa ή άλλα διφωσφονικά, καθώς και ταυτόχρονη χρήση νεφροτοξικών φαρμάκων ή μικρότερο χρόνο έγχυσης από ό, τι συνιστάται γενικά. νεφρική ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς μετά από την αρχική δόση ή εφάπαξ δόση 4 mg ζολεδρονικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.4).
Οστεονέκρωση της κάτω γνάθου / άνω γνάθου
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης της γνάθου, κυρίως σε καρκινοπαθείς που έλαβαν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την απορρόφηση των οστών, όπως το Zometa (βλ. Παράγραφο 4.4). Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν επίσης χημειοθεραπεία και κορτικοστεροειδή και είχαν ενδείξεις εντοπισμένης λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της οστεομυελίτιδας. Η πλειοψηφία των αναφορών αφορά ασθενείς με καρκίνο που υποβάλλονται σε εξαγωγή δοντιών ή άλλες οδοντιατρικές επεμβάσεις.
Κολπική μαρμαρυγή
Σε μια τριετή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη μελέτη που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του zoledronic acid 5 mg μία φορά ετησίως έναντι του εικονικού φαρμάκου στη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης (OPM), η συνολική συχνότητα κολπικής μαρμαρυγής ήταν 2,5% (96 από 3.862) και 1,9% (75 από 3.852) σε ασθενείς που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ 5 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Το ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών της κολπικής μαρμαρυγής ήταν αντίστοιχα στο 1,3% (51 από τα 3.862) και στο 0,6% (22 από τα 3.852). Η ανισορροπία που παρατηρήθηκε σε αυτή τη μελέτη δεν παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες με ζολεδρονικό οξύ, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με Zometa (ζολεδρονικό οξύ) 4 mg κάθε 3 -4 εβδομάδες σε καρκινοπαθείς. Ο μηχανισμός που διέπει την αυξημένη συχνότητα κολπικής μαρμαρυγής σε αυτή τη μοναδική μελέτη είναι άγνωστος Το
Αντίδραση οξείας φάσης
Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου περιλαμβάνει μια ποικιλία συμπτωμάτων, όπως πυρετό, μυαλγία, πονοκέφαλο, πόνο στα άκρα, ναυτία, έμετο, διάρροια, αρθραλγία και αρθρίτιδα με αποτέλεσμα οίδημα στις αρθρώσεις. Ο χρόνος έναρξης είναι ≤ 3 ημέρες μετά την έγχυση Zometa και η αντίδραση αναφέρεται επίσης ως «συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη» ή συμπτώματα «μετά τη δόση».
Άτυπα κατάγματα μηριαίου οστού
Οι ακόλουθες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία (συχνότητα σπάνια):
Άτυπα υποτροχαντικά και διαφυσικά κατάγματα του μηριαίου οστού (ανεπιθύμητη αντίδραση κατηγορίας διφωσφονικού).
Ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) που σχετίζονται με την υπασβεστιαιμία
Η υπασβεστιαιμία είναι ένας σημαντικός κίνδυνος που προσδιορίζεται με το Zometa στις εγκεκριμένες ενδείξεις. Με βάση την ανασκόπηση περιπτώσεων τόσο από κλινικές δοκιμές όσο και από χρήση μετά την κυκλοφορία, υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας με Zometa, αναφερόμενα συμβάντα υποασβεστιαιμίας και δευτερογενούς καρδιακής ανάπτυξης Υπάρχουν επίσης ενδείξεις συσχέτισης μεταξύ υπασβεστιαιμίας και δευτερογενών νευρολογικών συμβάντων που αναφέρονται σε αυτές τις περιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένων επιληπτικών κρίσεων, υποαισθησίας και τετανίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά υποψίας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.
04,9 Υπερδοσολογία
Η κλινική εμπειρία με οξεία υπερδοσολογία του Zometa είναι περιορισμένη. Έχει αναφερθεί εσφαλμένη χορήγηση δόσεων έως 48 mg ζολεδρονικού οξέος. Ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με δόσεις υψηλότερες από τις συνιστώμενες (βλ. Παράγραφο 4.2) θα πρέπει να παρακολουθούνται. Με ιδιαίτερη προσοχή ως νεφρική έχουν παρατηρηθεί διαταραχές (συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας) και ανωμαλίες ηλεκτρολυτών στον ορό (συμπεριλαμβανομένου ασβεστίου, φωσφόρου και μαγνησίου). Σε περίπτωση υποασβεστιαιμίας, πρέπει να χορηγούνται εγχύσεις γλυκονικού ασβεστίου όπως ενδείκνυται κλινικά.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία ασθενειών των οστών, διφωσφονικά, κωδικός ATC: M05BA08.
Το ζολεδρονικό οξύ ανήκει στην κατηγορία των διφωσφονικών και δρα κυρίως σε επίπεδο οστού.Είναι αναστολέας της οστεοκλαστικής απορρόφησης των οστών.
Η επιλεκτική δράση των διφωσφονικών στον οστικό ιστό οφείλεται στην υψηλή συγγένειά τους με το μεταλλοποιημένο οστό, αλλά ο ακριβής μοριακός μηχανισμός που καθορίζει την αναστολή της οστεοκλαστικής δραστηριότητας δεν είναι ακόμη γνωστός. Μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το ζολεδρονικό οξύ αναστέλλει την οστική απορρόφηση χωρίς δυσμενώς. που επηρεάζουν το σχηματισμό των οστών, την εξόρυξη ή τις μηχανικές ιδιότητες.
Εκτός από τον ισχυρό αναστολέα της απορρόφησης των οστών, το ζολεδρονικό οξύ διαθέτει επίσης αρκετές αντικαρκινικές ιδιότητες που θα μπορούσαν να συμβάλουν στη συνολική αποτελεσματικότητά του στη θεραπεία των μεταστάσεων των οστών. Οι ακόλουθες ιδιότητες έχουν αποδειχθεί σε προκλινικές μελέτες:
• Ζω: αναστολή της οστεοκλαστικής απορρόφησης των οστών η οποία, τροποποιώντας το μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών, το καθιστά λιγότερο κατάλληλο για την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων · αντιαγγειογόνος και αναλγητική δράση.
• In vitro: αναστολή του πολλαπλασιασμού των οστεοβλαστών, άμεση κυτταροστατική και προαποπτωτική δραστηριότητα στα καρκινικά κύτταρα, συνεργιστική κυτταροστατική επίδραση με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα, δράση προσκόλλησης και αναστολής εισβολής.
Αποτελέσματα κλινικών δοκιμών για την πρόληψη σκελετικών σχετικών συμβάντων σε ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις όγκους που επηρεάζουν το οστό
Στην πρώτη τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, το zoledronic acid 4 mg συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο για την πρόληψη σκελετικών σχετιζόμενων συμβάντων (SRE) σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με οστικές μεταστάσεις. Το Zoledronic acid 4 mg μείωσε σημαντικά το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον ένα σκελετικό σχετιζόμενο συμβάν (SRE), καθυστέρησε τον μέσο χρόνο στον πρώτο SRE κατά> 5 μήνες και μείωσε την ετήσια επίπτωση των συμβάντων κατά> 5 μήνες. Αναφορά ασθενούς σκελετικού ανάλυση πολλαπλών συμβάντων έδειξε μείωση κατά 36% του κινδύνου εμφάνισης SRE στην ομάδα των 4 mg zoledronic acid σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 4 mg ζολεδρονικού οξέος ανέφεραν μικρότερη αύξηση του πόνου από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και η διαφορά έφτασε τη σημασία τους μήνες 3, 9, 21 και 24. Λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 4 mg ζολεδρονικού οξέος ανέφεραν παθολογικά κατάγματα. Τα αποτελέσματα της θεραπείας ήταν λιγότερο έντονα σε ασθενείς με βλαστικές βλάβες. Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας φαίνονται στον Πίνακα 2.
Σε μια δεύτερη μελέτη, η οποία περιελάμβανε συμπαγείς όγκους εκτός από τον καρκίνο του μαστού ή τον καρκίνο του προστάτη, 4 mg ζολεδρονικού οξέος μείωσαν σημαντικά το ποσοστό των ασθενών με SRE, καθυστέρησαν σημαντικά τον διάμεσο χρόνο έως τον πρώτο SRE κατά> 2 μήνες και μείωσαν την αναλογία νοσηρότητας του σκελετού. Η ανάλυση πολλαπλών συμβάντων έδειξε μείωση 30,7% στον κίνδυνο ανάπτυξης SRE στην ομάδα των 4 mg ζολεδρονικού οξέος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας φαίνονται στον Πίνακα 3. Πίνακας 2: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που λαμβάνουν θεραπεία με ορμονική θεραπεία)
* Περιλαμβάνει σπονδυλικά και μη σπονδυλικά κατάγματα
** Περιλαμβάνει όλα τα σκελετικά συμβάντα, τον συνολικό αριθμό καθώς και τον χρόνο για κάθε συμβάν κατά τη διάρκεια της μελέτης
NR Δεν επιτεύχθηκε
NA Δεν ισχύει
Πίνακας 3: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (συμπαγείς όγκοι εκτός από τον καρκίνο του μαστού ή του προστάτη)
* Περιλαμβάνει σπονδυλικά και μη σπονδυλικά κατάγματα
** Περιλαμβάνει όλα τα σκελετικά συμβάντα, τον συνολικό αριθμό καθώς και τον χρόνο για κάθε συμβάν κατά τη διάρκεια της μελέτης
NR Δεν επιτεύχθηκε
NA Δεν ισχύει
Σε μια τρίτη, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης III, το zoledronic acid 4 mg και το pamidronate 90 mg που χορηγήθηκαν κάθε 3 έως 4 εβδομάδες συγκρίθηκαν σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ή καρκίνο του μαστού με τουλάχιστον μία βλάβη οστού. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι η θεραπεία με 4 mg ζολεδρονικού οξέος παρήγαγε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με εκείνη που λαμβάνεται με παμιδρονάτη 90 mg για την πρόληψη των SRE. Η ανάλυση πολλαπλών συμβάντων έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου εμφάνισης SRE κατά 16% σε ασθενείς που έλαβαν 4 mg ζολεδρονικού οξέος σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν παμιδρονάτη. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας φαίνονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (Καρκίνος του μαστού και ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα)
* Περιλαμβάνει σπονδυλικά και μη σπονδυλικά κατάγματα
** Περιλαμβάνει όλα τα σκελετικά συμβάντα, τον συνολικό αριθμό καθώς και τον χρόνο για κάθε συμβάν κατά τη διάρκεια της μελέτης
NR Δεν επιτεύχθηκε
NA Δεν ισχύει
Το Zoledronic acid 4 mg μελετήθηκε επίσης σε 228 ασθενείς με τεκμηριωμένες μεταστάσεις οστού από καρκίνο του μαστού σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης του 4 mg zoledronic acid στον λόγο σκελετικής νοσηρότητας (SRE), υπολογιζόμενη ως συνολικός αριθμός σκελετικών σχετικών συμβάντων (SRE) (εξαιρείται η υπερασβεστιαιμία και διορθώθηκε για προηγούμενο κάταγμα), διαιρούμενο με το συνολικό χρόνο κινδύνου. Οι ασθενείς έλαβαν 4 mg ζολεδρονικού οξέος ή εικονικό φάρμακο κάθε τέσσερις εβδομάδες για ένα έτος. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν ομοιόμορφα μεταξύ των ομάδων θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ και εικονικό φάρμακο.
Ο λόγος SRE (συμβάντα / έτος έτους) ήταν 0,628 για το ζολεδρονικό οξύ και 1,096 για το εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον έναν SRE (εξαιρουμένης της υπερασβεστιαιμίας) ήταν 29,8% στην ομάδα θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ σε σύγκριση με 49,6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ( Στην ομάδα θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ, ο μέσος χρόνος έως την έναρξη του πρώτου SRE δεν επιτεύχθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης και παρατάθηκε σημαντικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p = 0,007) Ανάλυση πολλαπλών συμβάντων (λόγος κινδύνου = 0,59, p = 0,019) έδειξε μείωση 41% στον κίνδυνο ανάπτυξης SRE στην ομάδα των 4 mg ζολεδρονικού οξέος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Στην ομάδα θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ, υπήρξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της βαθμολογίας του πόνου (που αξιολογήθηκε από το ερωτηματολόγιο Brief Pain Inventory (BPI)) ξεκινώντας από την εβδομάδα 4 και για όλες τις επόμενες αξιολογήσεις που έγιναν κατά τη διάρκεια της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Για το ζολεδρονικό οξύ, η βαθμολογία του πόνου ήταν σταθερά κάτω από την αρχική τιμή και η μείωση του πόνου συσχετίστηκε με μια τάση μείωσης της βαθμολογίας της θεραπείας του πόνου.
Αποτελέσματα κλινικών δοκιμών στη θεραπεία του TIH
Κλινικές μελέτες στη νεοπλαστική υπερασβεστιαιμία (TIH) έδειξαν ότι η επίδραση του ζολεδρονικού οξέος χαρακτηρίζεται από μείωση της απέκκρισης ασβεστίου και ασβεστίου στα ούρα. Σε μελέτες εύρεσης δόσης φάσης Ι σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεοπλασματική υπερασβεστιαιμία (TIH) οι αποτελεσματικές δόσεις που ελέγχθηκαν ήταν περίπου στην περιοχή 1,2-2,5 mg.
Για την επαλήθευση των επιδράσεων του zoledronic acid 4 mg σε σύγκριση με το pamidronate σε δόση 90 mg, τα αποτελέσματα δύο "κεντρικών" πολυκεντρικών κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με TIH συγκεντρώθηκαν για μια "προκαθορισμένη ανάλυση. Το οξύ" zoledronic στα 8 mg , έδειξε ταχύτερη ομαλοποίηση της συγκέντρωσης ασβεστίου στον ορό την ημέρα 4 και, στα 4 mg και 8 mg, την ημέρα 7. Παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα ποσοστά ανταπόκρισης:
Πίνακας 5: Ποσοστό ασθενών που έδειξαν πλήρη ανταπόκριση, (ανά ημέρα) στις συγκεντρωτικές μελέτες στο TIH
Ο διάμεσος χρόνος για την κανονικοποίηση του ασβεστίου ήταν 4 ημέρες. Ο διάμεσος χρόνος υποτροπής (νέα αύξηση της διορθωμένης λευκωματίνης στον ορό ασβέστιο ≥ 2,9 mmol / l) κυμαινόταν από 30 έως 40 ημέρες σε ασθενείς που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ σε σύγκριση με 17 ημέρες σε ασθενείς που έλαβαν παμιδρονάτη 90 mg (σελ: 0,001 για τη δόση των 4 mg και 0,007 για τη δόση των 8 mg). Δεν υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο διαφορετικών δόσεων ζολεδρονικού οξέος.
Σε κλινικές δοκιμές, 69 ασθενείς που είχαν υποτροπιάσει ή ήταν ανθεκτικοί στην αρχική θεραπεία (δόσεις 4 mg, 8 mg ζολεδρονικού οξέος ή 90 mg παμιδρονάτη) υποβλήθηκαν σε περαιτέρω θεραπεία με 8 mg ζολεδρονικού οξέος. Η ανταπόκριση στη θεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς ήταν περίπου 52%. Καθώς αυτοί οι ασθενείς έλαβαν περαιτέρω θεραπεία μόνο με τη δόση των 8 mg, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που να επιτρέπουν τη σύγκριση με τη δόση των 4 mg.
Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεοπλασματική υπερασβεστιαιμία (TIH), το συνολικό προφίλ ασφάλειας μεταξύ των τριών ομάδων θεραπείας (ζολεδρονικό οξύ 4 mg και 8 mg και παμιδρονάτη 90 mg) ήταν παρόμοιο σε τύπο και σοβαρότητα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Αποτελέσματα κλινικών μελετών για τη θεραπεία σοβαρής ατελούς οστεογένεσης, σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών
Οι επιδράσεις της ενδοφλέβιας έγχυσης ζολεδρονικού οξέος στη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με σοβαρή ατελή οστεογένεση (τύποι Ι, III και IV) συγκρίθηκαν με ενδοφλέβια έγχυση παμιδρονάτης, σε μια διεθνή μελέτη., Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη , ανοιχτή ετικέτα με 74 και 76 ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας, αντίστοιχα. Η περίοδος θεραπείας της μελέτης ήταν 12 μήνες, προηγήθηκε περίοδος ελέγχου 4-9 εβδομάδων κατά την οποία δόθηκαν συμπληρώματα βιταμίνης D και ασβεστίου για τουλάχιστον 2 εβδομάδες. Στο κλινικό πρόγραμμα, ασθενείς ηλικίας 1 έως 3 ετών έλαβαν 0,025 mg / kg ζολεδρονικού οξέος (έως μέγιστη εφάπαξ δόση 0,35 mg) κάθε 3 μήνες και οι ασθενείς ηλικίας 3 έως 17 ετών έλαβαν 0, 0,05 mg / kg ζολεδρονικού οξέος (έως μέγιστη εφάπαξ δόση 0,83 mg) κάθε 3 μήνες. Διεξήχθη μια μελέτη επέκτασης για την αξιολόγηση του μακροπρόθεσμου γενικού και νεφρικού προφίλ ασφάλειας του ζολεδρονικού οξέος που χορηγείται μία ή δύο φορές το χρόνο, για επιπλέον 12 μήνες, σε παιδιά που είχαν συμπληρώσει ένα έτος. Θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ ή παμιδρονάτη στην κύρια μελέτη Το
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ποσοστιαία αλλαγή από την αρχική οστική πυκνότητα της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (BMD) μετά από 12 μήνες θεραπείας. Οι αναμενόμενες επιδράσεις της θεραπείας στο BMD ήταν παρόμοιες, αλλά ο σχεδιασμός της μελέτης δεν ήταν αρκετά ισχυρός για να διαπιστωθεί η μη κατώτερη αποτελεσματικότητα του ζολεδρονικού οξέος. Συγκεκριμένα, δεν υπήρχαν σαφείς ενδείξεις αποτελεσματικότητας στη συχνότητα κατάγματος ή τον πόνο. Ανεπιθύμητες ενέργειες με μακρά κατάγματα οστών των κάτω άκρων αναφέρθηκαν σε περίπου 24% (μηριαίο οστό) και 14% (κνήμη) ασθενών με σοβαρή ατελή οστεογένεση που έλαβαν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ, έναντι 12% και 5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Με παμιδρονάτη, ανεξαρτήτως του τύπου της ασθένειας και της αιτιώδους σχέσης, αλλά η συνολική επίπτωση των καταγμάτων ήταν συγκρίσιμη μεταξύ ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ και παμιδρονάτη: 43% (32/74) έναντι 41% (31/76). Η ερμηνεία του κινδύνου κατάγματος καθίσταται δύσκολη από το γεγονός ότι τα κατάγματα είναι συνηθισμένα γεγονότα σε ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση ως μέρος της διαδικασίας της νόσου.
Ο τύπος των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε προηγουμένως σε ενήλικες με προχωρημένες κακοήθειες που αφορούσαν τα οστά (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, ταξινομημένες κατά σειρά συχνότητας, παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα με ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνή (/1 / 10), κοινή (≥1 / 100,
Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση 1
1 Ανεπιθύμητα συμβάντα που συνέβησαν με συχνότητα
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση, το zoledronic acid, σε σύγκριση με το pamidronate, φαίνεται να σχετίζεται με πιο έντονους κινδύνους αντίδρασης οξείας φάσης, υπασβεστιαιμίας και ανεξήγητης ταχυκαρδίας, αλλά η διαφορά αυτή μειώνεται μετά από επακόλουθες εγχύσεις.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ζολεδρονικό οξύ σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της νεοπλασματικής υπερασβεστιαιμίας και την πρόληψη σκελετικών επεισοδίων σε προσβεβλημένους ασθενείς. Από προχωρημένους κακοήθεις όγκους που περιλαμβάνουν οστά (βλ. ενότητα 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Φαρμακοκινητικές μελέτες μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες ενδοφλέβιες εγχύσεις 5, 15 λεπτών 2, 4, 8 και 16 mg ζολενδρονικού οξέος σε 64 ασθενείς με οστικές μεταστάσεις έδειξαν τα ακόλουθα αποτελέσματα ανεξάρτητα από τη δοσολογία.
Μετά την έναρξη της έγχυσης ζολεδρονικού οξέος, οι συγκεντρώσεις του ζολεδρονικού οξέος στο πλάσμα αυξάνονται γρήγορα, κορυφώνονται στο τέλος της περιόδου έγχυσης, ακολουθούμενες από ταχεία μείωση σε συγκέντρωση
Το ζολεδρονικό οξύ, χορηγούμενο ενδοφλεβίως, αποβάλλεται σύμφωνα με μια διαδικασία που λαμβάνει χώρα σε τρεις φάσεις: ταχεία εξαφάνιση του φαρμάκου από τη συστηματική κυκλοφορία, με διφασική πορεία, με χρόνο ημίσειας ζωής πλάσματος (t½α) 0,24 και (t½β) 1 , 87 ώρες, ακολουθούμενη από αργή φάση αποβολής με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής (t½γ) 146 ώρες. Δεν υπάρχει συσσώρευση ζολεδρονικού οξέος στο πλάσμα μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων κάθε 28 ημέρες. Το ζολεδρονικό οξύ δεν μεταβολίζεται και απεκκρίνεται αμετάβλητο μέσω των νεφρών. Μετά τις πρώτες 24 ώρες, το 39 ± 16% της χορηγούμενης δόσης υπάρχει στα ούρα, ενώ το υπόλοιπο δεσμεύεται κυρίως στον οστικό ιστό. Πολλά απελευθερώνονται από τον οστικό ιστό. αργά στη συστηματική κυκλοφορία και στη συνέχεια αποβάλλεται μέσω του νεφρού. Η κάθαρση του σώματος είναι 5,04 ± 2,5 l / h, ανεξάρτητα από τη δόση και δεν επηρεάζεται από το φύλο, την ηλικία, τη φυλή και το σωματικό βάρος. Η αύξηση του χρόνου έγχυσης 5 έως 15 λεπτά έδωσε 30 % μείωση της συγκέντρωσης ζολεδρονικού οξέος στο τέλος της έγχυσης αλλά δεν άλλαξε την περιοχή κάτω από την καμπύλη (συγκέντρωση πλάσματος έναντι χρόνου).
Όπως και με άλλα διφωσφονικά, η μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους για το ζολεδρονικό οξύ ήταν υψηλή.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το zoledronic acid σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία ή σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. In vitro, το zoledronic acid δεν αναστέλλει τα ανθρώπινα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, δεν παρουσιάζει βιομετασχηματισμό και μια ποσότητα κοπράνων σε μελέτες σε ζώα, υποστηρίζοντας το γεγονός ότι δεν υπάρχει σχετικός ρόλος για την ηπατική λειτουργία στη φαρμακοκινητική του zoledronic acid.
Η νεφρική κάθαρση του ζολεδρονικού οξέος συσχετίστηκε με την κάθαρση κρεατινίνης, αντιπροσωπεύοντας τη νεφρική κάθαρση 75 ± 33% της κάθαρσης κρεατινίνης, η οποία ήταν κατά μέσο όρο 84 ± 29 ml / min (εύρος 22 έως 143 ml / min) στους 64 ασθενείς που μελετήθηκαν με καρκίνο. ότι για έναν ασθενή με κάθαρση κρεατινίνης 20 ml / min (σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία) ή 50 ml / min (μέτρια νεφρική δυσλειτουργία), η αντίστοιχη κάθαρση που προβλέπεται για το ζολεδρονικό οξύ θα πρέπει να αντιστοιχεί σε 37% ή 72% αντίστοιχα ασθενής με κάθαρση κρεατινίνης 84 ml / min. Μόνο περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
Σε μια in vitro μελέτη, το ζολεδρονικό οξύ έδειξε χαμηλή συγγένεια για τα κυτταρικά συστατικά του ανθρώπινου αίματος, με μέσο ποσοστό συγκέντρωσης στο πλάσμα 0,59% σε εύρος 30 ng / mL έως 5000 ng / mL. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι χαμηλή, ελεύθερο κλάσμα που κυμαίνεται από 60% στα 2 ng / mL έως 77% στα 2000 ng / ml zoledronic acid.
Ειδικές κατηγορίες ασθενών
Παιδιατρικοί ασθενείς
Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιά με σοβαρή ατελή οστεογένεση υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική του ζολεδρονικού οξέος σε παιδιά 3 έως 17 ετών είναι παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων όταν εξετάζεται ένα παρόμοιο επίπεδο δόσης (mg / kg)., Σωματικό βάρος, φύλο και κάθαρση κρεατινίνης δεν φαίνεται να επηρεάζουν τη συστηματική έκθεση του zoledronic acid.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Οξεία τοξικότητα
Η μέγιστη μη θανατηφόρα δόση για εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 10 mg / kg σωματικού βάρους στον ποντικό και 0.6 mg / kg στον αρουραίο.
Υποχρονική και χρόνια τοξικότητα
Η ανεκτικότητα του ζολεδρονικού οξέος ήταν καλή μετά από υποδόρια χορήγηση σε αρουραίους και ενδοφλέβια χορήγηση στο σκύλο σε δόσεις έως 0,02 mg / kg / ημέρα για 4 εβδομάδες. Υποδόρια χορήγηση 0,001 mg / kg / ημέρα σε αρουραίους και ενδοφλέβια χορήγηση 0,005 mg / kg κάθε 2-3 ημέρες σε σκύλους έως 52 εβδομάδες ήταν καλά ανεκτό.
Το πιο συχνό εύρημα σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης είναι η αύξηση του σπογγώδους ιστού των οστών στις μεταφυσίες μακρών οστών σε αναπτυσσόμενα ζώα σε όλες σχεδόν τις δόσεις, αντικατοπτρίζοντας τη φαρμακολογική δραστηριότητα του προϊόντος στην απορρόφηση των οστών.
Τα περιθώρια ασφάλειας για νεφρικές επιδράσεις έχουν αποδειχθεί ότι είναι μικρά σε μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα σε επαναλαμβανόμενες παρεντερικές δόσεις, αλλά τα αθροιστικά επίπεδα ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAEL) ανά εφάπαξ δόση (1,6 mg / kg) και μελέτες πολλαπλών δόσεων έως και ένα μήνα ( 0,06-0,6 mg / kg / ημέρα) δεν έχουν δείξει νεφρικές συνέπειες σε δόσεις που ισοδυναμούν ή υπερβαίνουν τη μέγιστη θεραπευτική δόση σε ανθρώπους. Η μακροχρόνια επαναλαμβανόμενη χορήγηση ομάδων δόσεων εντός της μέγιστης θεραπευτικής δόσης που χρησιμοποιείται στους ανθρώπους για το ζολεδρονικό οξύ παρήγαγε τοξικές επιδράσεις σε άλλα όργανα συμπεριλαμβανομένου του γαστρεντερικού σωλήνα, του ήπατος, της σπλήνας και των πνευμόνων, καθώς και στα σημεία της ένεσης.
Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική λειτουργία
Το ζολεδρονικό οξύ αποδείχθηκε τερατογόνο στον αρουραίο μετά από υποδόρια χορήγηση δόσεων ≥ 0,2 mg / kg. Παρατηρήθηκε μητρική τοξικότητα στο κουνέλι αν και δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνα ή εμβρυοτοξικά αποτελέσματα. Στη χαμηλότερη δόση που δοκιμάστηκε στον αρουραίο (0, 01 mg / kg σωματικού βάρους) παρατηρήθηκε δυστοκία.
Μεταλλαξογένεση και καρκινογένεση
Στις δοκιμές μεταλλαξιογένεσης που διεξήχθησαν, το ζολεδρονικό οξύ αποδείχθηκε ότι δεν έχει μεταλλαξιογόνες επιδράσεις ή δυνατότητες καρκινογένεσης.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Φιαλίδιο σε σκόνη: Μαννιτόλη
Κιτρικό νάτριο
Φιαλίδιο διαλύτη: Ενέσιμο νερό
06.2 Ασυμβατότητα
Για να αποφευχθούν πιθανές ασυμβατότητες, το ανασυσταμένο διάλυμα Zometa πρέπει να αραιωθεί με 0,9% w / v φυσιολογικό ορό ή 5% w / v διάλυμα γλυκόζης.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με διαλύματα προς έγχυση που περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή κατιόντα, όπως το διάλυμα γαλακτοποιημένου Ringer και πρέπει να χορηγείται ως ενιαίο ενδοφλέβιο διάλυμα σε ξεχωριστή γραμμή έγχυσης.
06.3 Περίοδος ισχύος
3 χρόνια.
Μετά την ανασύσταση και την αραίωση: Από μικροβιολογική άποψη, το ανασυσταμένο και αραιωμένο διάλυμα για έγχυση πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 C - 8 C. Το ψυγμένο διάλυμα πρέπει να φέρεται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος πριν από τη χορήγηση.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
Για τις συνθήκες αποθήκευσης του ανασυσταμένου διαλύματος προς έγχυση, βλέπε παράγραφο 6.3.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Φιαλίδιο σε σκόνη: 6 ml άχρωμα γυάλινα φιαλίδια, γυαλί τύπου Ι υδρολυτικής ποιότητας (Ph. Eur.).
Φιαλίδιο διαλύτη: άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο 5 ml.
Μονές συσκευασίες που περιέχουν αντίστοιχα 1 ή 4 φιαλίδια και 1 ή 4 αμπούλες νερό για ενέσιμα.
Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 10 (10 συσκευασίες 1 + 1) φιαλίδια και αμπούλες νερού για ενέσιμα.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Η σκόνη πρέπει να ανασυσταθεί προηγουμένως σε 5 ml ενέσιμου νερού χρησιμοποιώντας το ειδικό φιαλίδιο που περιλαμβάνεται στη συσκευασία του προϊόντος. Η διάλυση της σκόνης πρέπει να είναι πλήρης πριν από τη λήψη του διαλύματος για περαιτέρω αραίωση. Η απαιτούμενη ποσότητα ανασυσταμένου διαλύματος θα πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω σε 100 ml διαλύματος χωρίς ασβέστιο για έγχυση (0,9% w / v φυσιολογικό ορό ή 5% w / v διάλυμα γλυκόζης).
Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τον χειρισμό του Zometa, συμπεριλαμβανομένων οδηγιών για την προετοιμασία μειωμένων δόσεων, παρέχονται στην ενότητα 4.2.
Κατά την προετοιμασία της έγχυσης πρέπει να τηρούνται άσηπτες τεχνικές.
Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο το διαυγές διάλυμα, απαλλαγμένο από ορατά σωματίδια και άχρωμο.
Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην απορρίπτουν το μη χρησιμοποιημένο Zometa μέσω του συστήματος οικιακών απορριμμάτων.
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Ηνωμένο Βασίλειο
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20.03.2001
Ημερομηνία πρόσφατης ανανέωσης: 20.03.2006
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
D.CCE Ιούλιος 2015
