Έμμεσα χολινομιμητικά φάρμακα

Δείτε επίσης: άμεσα χολινομιμητικά φάρμακα

Τα έμμεσα χολινομιμητικά φάρμακα έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης, ο οποίος περιλαμβάνει το αναστρέψιμο (θεραπευτικό αποτέλεσμα) ή μη αναστρέψιμο (τοξικό αποτέλεσμα) μπλοκ του ενζύμου που ευθύνεται για την αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης, έτσι ώστε να αυξηθεί η συγκέντρωσή του σε συναπτικό επίπεδο. μπορεί να τους ορίσει ως αγωνιστές χολινεργικών υποδοχέων.

Για να κατανοήσετε τον μηχανισμό δράσης αυτής της κατηγορίας φαρμάκων, είναι πρώτα απ 'όλα απαραίτητο να διευκρινίσετε τη λειτουργία του ενζύμου Ακετυλοχολινεστεράση: έχει δύο θέσεις, μία αρνητικά φορτισμένη με την οποία αλληλεπιδρά το κατιονικό τμήμα της ακετυλοχολίνης και μια υπεύθυνη περιοχή εστεράσης για αποακετυλίωση της ακετυλοχολίνης. Τα έμμεσα μιμητικά χολίνης έχουν επομένως ένα κατιονικό τμήμα, το οποίο αλληλεπιδρά με την ανιονική θέση του ενζιάμα και μια λειτουργική ομάδα παρόμοια με τη θέση της εστεράσης. Ανάλογα με τη λειτουργική ομάδα που παρουσιάζουν, οι αναστολείς της χολινεστεράσης χωρίζονται σε:

απλές αλκοόλες εξοπλισμένο με μια ομάδα τεταρτοταγούς αμμωνίου που συνδέεται με την ενεργή θέση του ενζύμου με αδύναμους δεσμούς (ιοντικούς ή υδρογόνους), όπως το edrophonium. Το σύμπλοκο αναστολέα ενζύμου δεν περιλαμβάνει ομοιοπολικούς δεσμούς, επομένως αντιστέκεται για μικρό χρονικό διάστημα.
εστέρες καρβαμικού οξέος προικισμένα με αλκοόλες που φέρουν ομάδες τεταρτοταγούς αμμωνίου ή ομάδες τριτοταγούς αμίνης, όπως η νεοστιγίμινη. Το τελευταίο υφίσταται υδρόλυση παρόμοια με εκείνη της ακετυλοχολίνης, αν και ο ομοιοπολικός δεσμός του καρβαμυλιωμένου ενζύμου είναι πολύ ανθεκτικός (έως 6 ώρες). Ωστόσο, είναι μια αναστρέψιμη διαδικασία.
οργανικά παράγωγα φωσφορικού οξέος (φωσφορικά όργανα), συνδέονται αρχικά με το ένζυμο και υδρολύονται · το αποτέλεσμα είναι ένα φωσφορυλιωμένο ένζυμο στην ενεργή θέση. Ο δεσμός φωσφόρου-ενζύμου είναι εξαιρετικά σταθερός και η υδρόλυση διαρκεί πολύ (εκατοντάδες ώρες). Επιπλέον, το φωσφορυλιωμένο ένζυμο μπορεί να υποστεί τη διαδικασία «γήρανσης», αυτό συνεπάγεται το σπάσιμο ενός από τους δύο δεσμούς οξυγόνου-φωσφόρου του αναστολέα και μια περαιτέρω ενίσχυση του δεσμού φωσφόρου-ενζύμου. Η ταχύτητα γήρανσης ποικίλλει ανάλογα με τη χημική φύση του φωσφορικού οργάνου, για παράδειγμα τα νευρικά αέρια, συστατικά των πιο επικίνδυνων χημικών όπλων, έχουν εξαιρετικά μειωμένο χρόνο γήρανσης. Ισχυρά πυρηνόφιλες ουσίες, όπως η πραλιδοξίμη, είναι σε θέση να διασπάσουν τον φώσφορο -ενζυμικό δεσμό, εφόσον χορηγούνται πριν από τη γήρανση. Πολλά φωσφορικά όργανα είναι υδατοδιαλυτά υγρά, επομένως απορροφώνται καλά από το δέρμα, τους πνεύμονες, το γαστρεντερικό σωλήνα και τον επιπεφυκότα. που τα καθιστά εξαιρετικά επικίνδυνα για τον άνθρωπο, αλλά εξίσου αποτελεσματικά με τα εντομοκτόνα και τα φυτοφάρμακα. Λόγω της σημαντικής διάρκειας δράσης, που εκφυλίζεται σε τοξική επίδραση, οι φωσφορικοί αναστολείς οργάνων ορισμένες φορές ορίζονται ως μη αναστρέψιμοι αναστολείς της χολινεστεράσης, ενώ το edrophonium και τα καρβαμικά θα πέσουν στην κατηγορία των αναστρέψιμων αναστολέων. Η δηλητηρίαση με φωσφορικό όργανο έχει κεντρικές και περιφερικές επιδράσεις: ψυχική σύγχυση, κώμα, αυξημένες εκκρίσεις, διάρροια, έμετο, επιβράδυνση της καρδιακής δραστηριότητας, βρόγχο-στένωση, αρχικές αγγειακές συσπάσεις και παράλυση των μυών. Συνήθως ο θάνατος συμβαίνει λόγω απόφραξης των αναπνευστικών μυών.

Οι κύριες θεραπευτικές χρήσεις των άμεσων και έμμεσων χολινεργικών αγωνιστών αφορούν:

η θεραπεία του γλαυκώματος, όπου μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση μέσω της συστολής του ακτινωτού μυός, διευκολύνοντας την εκροή υδατικού υγρού ·
εντερική και μετεγχειρητική ατονία της ουροδόχου κύστης, σε αυτή την περίπτωση ο γιατρός πρέπει πρώτα να βεβαιωθεί ότι δεν υπάρχουν μηχανικά εμπόδια, επειδή μια αύξηση της πίεσης στην οδό που προηγείται της απόφραξης θα μπορούσε να οδηγήσει σε διάτρηση.
ως αντίδοτα στην περίπτωση δηλητηρίασης από ατροπίνη.

Οι αναστολείς της χολινεστεράσης χρησιμοποιούνται επίσης ευρέως σε πολύ σοβαρές ασθένειες, όπως η μυασθένεια και η νόσος του Αλτσχάιμερ. στην τελευταία περίπτωση, επιβραδύνουν την εμφάνιση άνοιας στον ασθενή αυξάνοντας τη συγκέντρωση ακετυλοχολίνης στις περιοχές του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνες για τις γνωστικές λειτουργίες. Η μυασθένεια είναι μια ασθένεια των νευρομυϊκών συνδέσεων των σκελετικών μυών, στην οποία μια αυτοάνοση διαδικασία οδηγεί σε δυσλειτουργία ή καταστροφή των νικοτινικών υποδοχέων. με άλλα λόγια, οι μύες χάνουν την ικανότητα συστολής, επομένως ισχύει η χορήγηση κολινομιμητικών που έμμεσα αυξάνουν τη συγκέντρωση του Ach.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση κολιμομιμητικών φαρμάκων οφείλονται στην υπερβολική διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων, επομένως χαρακτηρίζονται από: διάρροια, έντονη εφίδρωση, μίωση, ναυτία και επείγοντα ούρα.