Επιμέλεια Δρ Sarah Beggiato
Γονίδια που εμπλέκονται στη σχιζοφρένεια
Επί του παρόντος, τα γονίδια που εμπλέκονται στη σχιζοφρένεια είναι η COMT (cathecol-O-methyltransferase; NRG1 (neuregulin 1) και DISC 1 (διαταραγμένα στη σχιζοφρένεια 1). Μερικά από τα κύρια χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τα εμπλεκόμενα γονίδια θα εξηγηθούν σύντομα παρακάτω.
- Το COMT είναι το γονίδιο που κωδικοποιεί ένα ένζυμο που αποικοδομεί τις κατεχολαμίνες. Εκφράζεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στον προμετωπιαίο φλοιό και στον ιππόκαμπο, πιο συγκεκριμένα στον εξωσυναπτικό χώρο. Δεδομένου ότι υπάρχουν λίγοι μεταφορείς για τον νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη στον προμετωπιαίο φλοιό, έχει υποτεθεί ότι το COMT έχει τη λειτουργία της αντιστάθμισης ντοπαμίνη στον φλοιό. Προμετωπιακές μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι ένας μοναδικός πολυμορφισμός νουκλεοτιδίων στο γονίδιο COMT προκαλεί μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας στον εγκέφαλο και τα λεμφοκύτταρα. Αυτή η μείωση της ενζυματικής δραστηριότητας οδηγεί σε υψηλότερο επίπεδο ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό.
- Το NRG1 και ο υποδοχέας του ERB4 παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο κατά την ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Συγκεκριμένα, φαίνεται να είναι σημαντικά για το σχήμα των GABAergic interneurons που περιέχουν παρβαλβουμίνη. Όχι μόνο αυτό, στη μεταγεννητική περίοδο, το NRG1 έχει διαπιστωθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην πλαστικότητα στη γλουταμοτεργική σύναψη και εμπλέκεται επίσης στη διαφοροποίηση των ολιγοδενδροκυττάρων.
- Το DISC1 είναι μια πρωτεΐνη άγκυρας, με πολλαπλές λειτουργίες. Συμμετέχει σε διαδικασίες όπως ο πολλαπλασιασμός των νευρικών προγόνων, η διαφοροποίηση και η δενδριτική δενδροκομία. Στο επίπεδο του προμετωπιαίου φλοιού, επηρεάζει τη λεκτική ευχέρεια.
Ανωμαλίες στο κεντρικό νευρικό σύστημα
Παράλληλα με τις γενετικές αλλαγές που περιγράφονται, έχει επίσης παρατηρηθεί ότι τα άτομα που επηρεάζονται από σχιζοφρένεια έχουν αλλοιώσεις στη δομή και τη λειτουργία του εγκεφάλου.
- Οι πυραμιδικοί νευρώνες αντιπροσωπεύουν περίπου το 75% των νευρώνων στον φλοιό. Είναι νευρώνες που χρησιμοποιούν γλουταμινικό, έναν διεγερτικό νευροδιαβιβαστή, σημαντικό για τη σωστή εκτέλεση των γνωστικών λειτουργιών. Πολυάριθμες μελέτες έχουν καταδείξει την παρουσία ανατομικών αλλαγών στο επίπεδο αυτών των νευρώνων. Για παράδειγμα, οι σχιζοφρενικοί ασθενείς είχαν μειωμένα δενδριτικά αγκάθια, μικρότερους δενδρίτες και φτωχότερη δενδροκομία από ένα υγιές άτομο. Αυτό οδήγησε στην υπόθεση ότι το άτομο που πάσχει από σχιζοφρένεια έχει μείωση των διεγερτικών εισροών και συνεπώς αλλαγή στο σύστημα γλουταμινικού.
- Οι GABAergic interneurons, χρησιμοποιώντας GABA, έναν ανασταλτικό νευροδιαβιβαστή, αντιπροσωπεύουν περίπου το 25% των νευρώνων στον φλοιό. Ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των πυραμιδικών νευρώνων. Είναι πλέον γνωστό ότι στη σχιζοφρένεια υπάρχει μια μεταβολή των ανασταλτικών νευρώνων GABAergic στον φλοιό. Συγκεκριμένα, τεκμηριώνεται μείωση των επιπέδων του GAD67, του κύριου ενζύμου που συνθέτει το GABA.
- Οι άξονες που προέρχονται από νευρώνες στον θάλαμο και οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες στον μεσαίο εγκέφαλο ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των πυραμιδικών νευρώνων και των GABAergic interneurons. Έχει αποδειχθεί ότι τα σχιζοφρενικά άτομα εμφανίζουν μείωση του ντοπαμινεργικού σήματος που μπορεί να οφείλεται ή μείωση του αριθμού των νευράξων Έχει επίσης υποτεθεί ότι η μειωμένη διαθεσιμότητα ντοπαμίνης μπορεί να οφείλεται σε αλλοίωση του γονιδίου COMT, υπεύθυνο για τα επίπεδα ντοπαμίνης στον φλοιό.
Δεδομένου ότι τα ελλείμματα που σχετίζονται με τη λειτουργική μνήμη φαίνεται να είναι ένα ιδιότυπο χαρακτηριστικό της υπό εξέταση παθολογίας, είναι λογικό ότι η προσπάθεια κατανόησης της φύσης των αλλαγών στο νευρωνικό κύκλωμα στο φλοιό μπορεί να είναι χρήσιμη για τον εντοπισμό νέων μορίων -στόχων.
Πρόσφατα, παράλληλα με τα κλασικά νευροδιαβιβαστικά συστήματα που αναφέρθηκαν παραπάνω, έχει αποδειχθεί ότι άλλα συστήματα σηματοδότησης μπορούν επίσης να τροποποιηθούν στη σχιζοφρένεια. Μεταξύ αυτών, η οδός κυνουρενίνης, υπεύθυνη για τη σύνθεση του κυνουρενικού οξέος, φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο. Στην πραγματικότητα έχει αποδειχθεί ότι το κινουρενικό οξύ υπάρχει σε υψηλές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο ατόμων με σχιζοφρένεια.
Κυνουρενικό οξύ
Το κυνουρενικό οξύ είναι ένα προϊόν που προέρχεται από το μεταβολισμό του αμινοξέος τρυπτοφάνη, έχει νευροανασταλτική δράση στο επίπεδο του κεντρικού νευρικού συστήματος και εμπλέκεται σε ορισμένες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Πολυάριθμες μελέτες υποδεικνύουν ότι τα φάρμακα που μπορούν να μειώσουν τα υψηλά επίπεδα κινουρενικού οξέος που βρίσκονται στον εγκέφαλο των σχιζοφρενών ασθενών θα μπορούσαν να συνδυαστούν με το τρέχον αντιψυχωσικό σχήμα για τη θεραπεία των γνωστικών διαταραχών αυτής της διαταραχής. αυταπάτες, αλλά δεν είναι σε θέση να δράσουν στο γνωστικό έλλειμμα. Υπάρχουν πολλές ελπίδες για αυτή τη νέα θεραπευτική στρατηγική που περιλαμβάνει το κυνουρενικό οξύ. Στην πραγματικότητα, υπάρχουν μελέτες που έχουν διεξαχθεί σε μοντέλα ζώων στα οποία έχουν δοκιμαστεί οι γνωστικές ικανότητες μετά από θεραπεία με κυνουρενικό οξύ.Από αυτές τις μελέτες προέκυψε ότι μόνο το 28% των ζώων στα οποία προκλήθηκε υπερπαραγωγή κυνουρενικού οξέος, δεν κατάφεραν να λύσουν προβλήματα που ήρεμα έλυσαν τα ζώα ελέγχου.
