Ενεργά συστατικά: Αγομελατίνη
Valdoxan 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Γιατί χρησιμοποιείται το Valdoxan; Σε τι χρησιμεύει;
Το Valdoxan περιέχει τη δραστική ουσία αγομελατίνη. Ανήκει σε μια ομάδα φαρμάκων που ονομάζονται αντικαταθλιπτικά και το Valdoxan σας συνταγογραφήθηκε για τη θεραπεία της κατάθλιψης.
Το Valdoxan χρησιμοποιείται σε ενήλικες
Η κατάθλιψη είναι μια επίμονη διαταραχή της διάθεσης που παρεμβαίνει στην καθημερινή ζωή. Τα συμπτώματα της κατάθλιψης διαφέρουν από το ένα άτομο στο άλλο, αλλά συχνά περιλαμβάνουν βαθιά θλίψη, συναισθήματα αυτοτίμησης, απώλεια ενδιαφέροντος για αγαπημένες δραστηριότητες, διαταραχές του ύπνου, αίσθημα επιβράδυνσης, αίσθημα άγχους, αλλαγές βάρους.
Τα αναμενόμενα οφέλη του Valdoxan είναι η μείωση και η σταδιακή εξάλειψη των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την κατάθλιψή σας.
Αντενδείξεις Όταν το Valdoxan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Valdoxan
- σε περίπτωση αλλεργίας (υπερευαισθησίας) στην αγομελατίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6),
- εάν το ήπαρ δεν λειτουργεί σωστά (ηπατική δυσλειτουργία),
- εάν παίρνετε φλουβοξαμίνη (άλλο φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης) ή σιπροφλοξασίνη (αντιβιοτικό).
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Valdoxan
Μπορεί το Valdoxan να μην είναι κατάλληλο για εσάς για κάποιο λόγο
- Εάν παίρνετε φάρμακα που επηρεάζουν τη λειτουργία του ήπατος. Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας για το τι φάρμακα είναι.
- Εάν είστε παχύσαρκοι ή υπέρβαροι, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας.
- Εάν είστε διαβητικός, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας.
- Εάν έχετε αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων πριν από τη θεραπεία, ο γιατρός σας θα αποφασίσει εάν το Valdoxan είναι κατάλληλο για εσάς.
- Εάν έχετε διπολική διαταραχή, είχατε ή αναπτύξατε μανιακά συμπτώματα (περίοδος ασυνήθιστα έντονου ενθουσιασμού και συναισθημάτων), μιλήστε με το γιατρό σας πριν αρχίσετε να παίρνετε το φάρμακο ή πριν συνεχίσετε να το παίρνετε (βλ. Επίσης "Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες" στην παράγραφο 4 ).
- Εάν έχετε άνοια, ο γιατρός σας θα κάνει μια υποκειμενική εκτίμηση για να καθορίσει εάν η λήψη του Valdoxan είναι ασφαλής για εσάς.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Valdoxan:
Τι πρέπει να κάνετε για να αποφύγετε πιθανά σοβαρά ηπατικά προβλήματα:
- Ο γιατρός σας πρέπει να βεβαιωθεί ότι το συκώτι σας λειτουργεί σωστά πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία. Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων στο αίμα τους κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Valdoxan. Επομένως, πρέπει να γίνεται συνεχής παρακολούθηση σύμφωνα με το ακόλουθο πρόγραμμα:
Με βάση την αξιολόγηση αυτών των εξετάσεων, ο γιατρός σας θα αποφασίσει εάν μπορείτε να πάρετε ή να συνεχίσετε να χρησιμοποιείτε το Valdoxan (δείτε επίσης "Πώς να πάρετε το Valdoxan" στην ενότητα 3).
Προσέξτε για σημεία και συμπτώματα που μπορεί να δείχνουν ότι το συκώτι σας δεν λειτουργεί σωστά.
- Εάν παρατηρήσετε κάποιο από αυτά τα σημεία και συμπτώματα ηπατικών προβλημάτων: μη φυσιολογικό σκουρόχρωμα ούρων, ανοιχτόχρωμα κόπρανα, κιτρίνισμα του δέρματος / ματιών, πόνος στην άνω δεξιά κοιλιά, ασυνήθιστη κόπωση (ειδικά συνδεδεμένη με τα άλλα συμπτώματα που αναφέρονται παραπάνω), επαφή επειγόντως γιατρό που μπορεί να σας συμβουλεύσει να διακόψετε τη θεραπεία με το Valdoxan.
Η επίδραση του Valdoxan δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω. Επομένως, το Valdoxan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς.
Σκέψεις για αυτοκτονία και επιδείνωση της κατάθλιψης
Εάν είστε σε κατάθλιψη, μπορεί μερικές φορές να σκέφτεστε να βλάψετε ή να αυτοκτονήσετε. Αυτές οι σκέψεις μπορεί να εντείνονται όταν ξεκινάτε για πρώτη φορά τη θεραπεία με αντικαταθλιπτικά, καθώς αυτά τα φάρμακα χρειάζονται ένα χρονικό διάστημα για να είναι αποτελεσματικά, συνήθως περίπου δύο εβδομάδες, αλλά μερικές φορές ακόμη περισσότερο.
Σως είναι πιο πιθανό να σκεφτείτε έτσι:
- εάν είχατε στο παρελθόν σκέψεις για να σκοτώσετε ή να βλάψετε τον εαυτό σας,
- εάν είστε νέος ενήλικας. Τα δεδομένα κλινικών δοκιμών έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς σε νέους ενήλικες (ηλικίας κάτω των 25 ετών) με ψυχιατρικές διαταραχές που έχουν λάβει θεραπεία με αντικαταθλιπτικό.
Κάθε φορά που σκέφτεστε να βλάψετε ή να αυτοκτονήσετε, επικοινωνήστε με το γιατρό σας ή πηγαίνετε αμέσως στο νοσοκομείο.
Μπορεί να σας φανεί χρήσιμο να πείτε σε έναν συγγενή ή στενό φίλο ότι έχετε κατάθλιψη και να τους ζητήσετε να διαβάσουν αυτό το φυλλάδιο. Μπορεί να τους ζητήσετε να σας πουν εάν πιστεύουν ότι η κατάθλιψή σας χειροτερεύει ή αν ανησυχούν για αλλαγές στη συμπεριφορά σας.
Παιδιά και έφηβοι
Το Valdoxan δεν προορίζεται για χρήση σε παιδιά και εφήβους (κάτω των 18 ετών).
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να τροποποιήσουν την επίδραση του Valdoxan
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή.
Δεν πρέπει να παίρνετε το Valdoxan μαζί με ορισμένα φάρμακα (βλέπε επίσης "Μην πάρετε το Valdoxan" στην παράγραφο 2): η φλουβοξαμίνη (άλλο φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης) η σιπροφλοξασίνη (ένα αντιβιοτικό) μπορεί να αλλάξει την αναμενόμενη δόση αγομελατίνης στο αίμα
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα φάρμακα: προπρανολόλη (βήτα αποκλειστής που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης), ενοξακίνη (αντιβιοτικό) και εάν καπνίζετε περισσότερα από 15 τσιγάρα την ημέρα.
Valdoxan με οινόπνευμα
Δεν συνιστάται να πίνετε αλκοόλ ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Valdoxan.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη
Εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε, νομίζετε ότι μπορεί να είστε έγκυος ή σχεδιάζετε να αποκτήσετε παιδί, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Ωρα ταίσματος
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν θηλάζετε ή σκοπεύετε να θηλάσετε, καθώς ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί εάν πάρετε το Valdoxan.
ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε οποιοδήποτε φάρμακο.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Μπορεί να αισθανθείτε ζάλη ή υπνηλία που μπορεί να επηρεάσει την ικανότητά σας να οδηγείτε ή να χειρίζεστε μηχανές. Βεβαιωθείτε ότι οι αντιδράσεις σας είναι φυσιολογικές πριν οδηγήσετε ή χειριστείτε μηχανές.
Το Valdoxan περιέχει λακτόζη.
Εάν ο γιατρός σας έχει πει ότι έχετε δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, μιλήστε του πριν πάρετε το Valdoxan.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Valdoxan: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς όπως σας έχει πει ο γιατρός ή ο φαρμακοποιός σας. Εάν δεν είστε σίγουροι, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Η συνιστώμενη δόση Valdoxan είναι ένα δισκίο (25 mg) πριν τον ύπνο. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει υψηλότερη δόση (50 mg), δηλαδή δύο δισκία που πρέπει να ληφθούν μαζί πριν τον ύπνο.
Στα περισσότερα άτομα με κατάθλιψη, το Valdoxan αρχίζει να δρα στα συμπτώματα της κατάθλιψης μέσα σε δύο εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Ο γιατρός σας μπορεί να συνεχίσει να σας συνταγογραφεί όταν αισθάνεστε καλύτερα για να αποτρέψετε την επανεμφάνιση της κατάθλιψης. Η κατάθλιψη πρέπει να αντιμετωπιστεί για κάποιο χρονικό διάστημα. αρκετά για τουλάχιστον 6 μήνες για να διασφαλίσετε ότι θα απαλλαγείτε από τα συμπτώματα.
Μην σταματήσετε να παίρνετε το φάρμακο χωρίς τη συμβουλή του γιατρού σας, ακόμη και αν αισθάνεστε καλύτερα.
Το Valdoxan προορίζεται για στοματική χρήση. Θα πρέπει να καταπιείτε το δισκίο με ένα ποτό νερό. Το Valdoxan μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς φαγητό.
Πώς να μεταβείτε από ένα αντικαταθλιπτικό φάρμακο (SSRI / SNRI) σε Valdoxan;
Εάν ο γιατρός σας αλλάξει την προηγούμενη αντικαταθλιπτική θεραπεία σε SSRI ή SNRI και συνταγογραφήσει το Valdoxan, θα σας συμβουλέψει πώς να σταματήσετε την προηγούμενη θεραπεία σας όταν ξεκινάτε τη θεραπεία με Valdoxan.
Ακόμη και αν η δόση του προηγούμενου αντικαταθλιπτικού φαρμάκου μειωθεί σταδιακά, μπορεί να εμφανίσετε συμπτώματα στέρησης που σχετίζονται με τη διακοπή του προηγούμενου φαρμάκου για μερικές εβδομάδες. Τα συμπτώματα απόσυρσης περιλαμβάνουν: ζάλη, μούδιασμα, διαταραχές ύπνου, διέγερση ή άγχος, πονοκέφαλο, ναυτία, αδιαθεσία και τρόμος Αυτές οι επιδράσεις είναι συνήθως ήπιες έως μέτριες και εξαφανίζονται αυθόρμητα μέσα σε λίγες ημέρες.
Εάν αρχίσετε να παίρνετε το Valdoxan ενώ μειώνετε τη δοσολογία του προηγούμενου φαρμάκου, τα πιθανά συμπτώματα στέρησης δεν πρέπει να συγχέονται με την έλλειψη πρώιμων οφελών του Valdoxan.
Κατά την έναρξη του Valdoxan, θα πρέπει να συζητήσετε με το γιατρό σας τον καλύτερο τρόπο για να σταματήσετε την προηγούμενη αντικαταθλιπτική θεραπεία.
Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. Επίσης ενότητα 2):
Ο γιατρός σας μπορεί να διατάξει εργαστηριακές εξετάσεις για να ελέγξει εάν το συκώτι σας λειτουργεί σωστά πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνήθως μετά από 3 εβδομάδες, 6 εβδομάδες, 12 εβδομάδες και 24 εβδομάδες. Λαμβάνουν έως και 50 mg, θα πρέπει να γίνονται εργαστηριακές εξετάσεις όταν έναρξη της νέας δοσολογίας και στη συνέχεια περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνήθως μετά από 3 εβδομάδες, 6 εβδομάδες, 12 εβδομάδες και 24 εβδομάδες. Στη συνέχεια θα γίνουν εξετάσεις εάν ο γιατρός σας το κρίνει απαραίτητο. Εάν το συκώτι σας δεν λειτουργεί σωστά, δεν πρέπει να χρησιμοποιείτε το Valdoxan.
Εάν έχετε νεφρικά προβλήματα, ο γιατρός σας θα πραγματοποιήσει ατομική αξιολόγηση για να διαπιστώσει εάν η λήψη του Valdoxan είναι ασφαλής για εσάς.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Valdoxan
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Valdoxan από την κανονική
Εάν έχετε πάρει περισσότερο Valdoxan από το συνταγογραφούμενο, ή εάν για παράδειγμα ένα παιδί έχει πάρει το φάρμακο κατά λάθος, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας.
Η εμπειρία υπερδοσολογίας με Valdoxan είναι περιορισμένη, αλλά τα αναφερόμενα συμπτώματα περιλαμβάνουν πόνο στο άνω στομάχι, υπνηλία, κόπωση, διέγερση, άγχος, ένταση, ζάλη, κυάνωση ή αδιαθεσία.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Valdoxan
Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε. Πάρτε την επόμενη δόση σας τη συνήθη ώρα.
Το ημερολόγιο που εκτυπώνεται στην κυψέλη που περιέχει τα δισκία θα σας βοηθήσει να θυμηθείτε πότε πήρατε το τελευταίο σας δισκίο Valdoxan.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Valdoxan
Θα πρέπει να μιλήσετε με το γιατρό σας πριν σταματήσετε να παίρνετε αυτό το φάρμακο. Εάν πιστεύετε ότι η δράση του Valdoxan είναι πολύ ισχυρή ή πολύ αδύναμη, μιλήστε με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Valdoxan
Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Οι περισσότερες παρενέργειες είναι ήπιες ή μέτριες. Συνήθως εμφανίζονται μέσα στις πρώτες δύο εβδομάδες της θεραπείας και είναι συνήθως παροδικές.
Οι παρενέργειες περιλαμβάνουν:
- Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα): ζάλη, υπνηλία, δυσκολία στον ύπνο (αϋπνία), ημικρανία, πονοκέφαλος, αίσθημα αδιαθεσίας (ναυτία), διάρροια, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, υπερβολική εφίδρωση (υπεριδρωσία), πόνος στην πλάτη, κούραση, άγχος, αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων στο αίμα, έμετος.
- Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα): μυρμήγκιασμα στα δάχτυλα των χεριών και των ποδιών (παραισθησία), θολή όραση, σύνδρομο ανήσυχων ποδιών (διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτη ανάγκη κίνησης των ποδιών), κουδούνισμα στα αυτιά, έκζεμα , κνησμός, κνίδωση, διέγερση, ευερεθιστότητα, ανησυχία, επιθετική συμπεριφορά, εφιάλτες, ανώμαλα όνειρα, σύγχυση.
- Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1.000 άτομα): σοβαρό δερματικό εξάνθημα (ερυθηματώδες εξάνθημα), οίδημα προσώπου (πρήξιμο) και αγγειοοίδημα (πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, της γλώσσας και / ή του λαιμού που μπορεί να προκαλέσει δυσκολία στην αναπνοή κατάποσης) , ηπατίτιδα, κιτρίνισμα του δέρματος ή των λευκών ματιών (ίκτερος), ηπατική ανεπάρκεια *, μανία / υπομανία (βλέπε επίσης "Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις" στην παράγραφο 2), παραισθήσεις, αύξηση βάρους, μείωση σωματικού βάρους.
- Άλλες πιθανές παρενέργειες:
Συχνότητα άγνωστη (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα): αυτοκτονικές σκέψεις ή συμπεριφορά.
* Έχουν αναφερθεί ορισμένες περιπτώσεις με μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί και στην κυψέλη. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Τι περιέχει το Valdoxan
- Το δραστικό συστατικό είναι η αγομελατίνη. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg αγομελατίνης.
- Τα άλλα συστατικά είναι:
- μονοϋδρική λακτόζη, άμυλο αραβοσίτου, ποβιδόνη, γλυκολικό άμυλο νατρίου τύπου Α, στεατικό οξύ, στεατικό μαγνήσιο, άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου, υπερμελλόζη, γλυκερόλη, μακρογόλη, κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172) και διοξείδιο του τιτανίου (Ε171).
- μελάνι εκτύπωσης: λάκα, προπυλενογλυκόλη και αλουμινένιο βερνίκι indigo carmine (E132).
Εμφάνιση του Valdoxan και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Valdoxan 25 mg είναι επιμήκη, κίτρινο-πορτοκαλί, με το λογότυπο της εταιρείας ανάγλυφο σε μπλε χρώμα στη μία πλευρά.
Τα δισκία Valdoxan 25 mg διατίθενται σε κυψέλες ημερολογίου. Οι συσκευασίες περιέχουν 7, 14, 28, 42, 56, 84 ή 98 δισκία. Διατίθενται επίσης συσκευασίες 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων για νοσοκομειακή χρήση
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
VALDOXAN 25 MG ΔΙΠΛΑΚΙΑ ΕΠΙΣΚΕΥΑΣΜΕΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΦΙΛΜ
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg αγομελατίνης.
Έκδοχο με γνωστά αποτελέσματα: κάθε δισκίο περιέχει 61,84 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο [δισκίο].
Πορτοκαλί-κίτρινο, μακρόστενο, μήκους 9,5mm, πλάτους 5,1mm επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με το λογότυπο της εταιρείας ανάγλυφο σε μπλε από τη μία πλευρά.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία μεγάλων καταθλιπτικών επεισοδίων.
Το Valdoxan ενδείκνυται σε ενήλικες.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 25 mg άπαξ ημερησίως από το στόμα για λήψη κατά την κατάκλιση.
Μετά από δύο εβδομάδες θεραπείας, εάν δεν υπάρχει βελτίωση των συμπτωμάτων, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 50 mg μία φορά την ημέρα, δηλαδή δύο δισκία των 25 mg σε μία μόνο λήψη, που λαμβάνονται το βράδυ πριν τον ύπνο.
Η απόφαση για αύξηση της δόσης πρέπει να σταθμιστεί υπό το φως ενός υψηλότερου κινδύνου αύξησης των τρανσαμινασών. Οποιαδήποτε αύξηση της δόσης στα 50 mg θα πρέπει να γίνεται με βάση την αναλογία οφέλους / κινδύνου του κάθε ασθενούς, μετά από αυστηρό έλεγχο των δοκιμών ηπατικής λειτουργίας (LFT).
Πριν από την έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμές ηπατικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά εάν οι τρανσαμινάσες υπερβαίνουν το 3πλάσιο του ανώτατου ορίου του φυσιολογικού (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.4).
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι τρανσαμινάσες θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά μετά από περίπου τρεις εβδομάδες, έξι εβδομάδες (τέλος της οξείας φάσης), δώδεκα και είκοσι τέσσερις εβδομάδες (τέλος της φάσης συντήρησης) και στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά (βλ. Επίσης παράγραφο 4.4). Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί εάν οι τρανσαμινάσες υπερβαίνουν το 3πλάσιο του ανώτατου ορίου του φυσιολογικού (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.4).
Όταν αυξηθεί η δοσολογία, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν ξανά δοκιμές ηπατικής λειτουργίας με την ίδια συχνότητα με την έναρξη της θεραπείας.
Διάρκεια θεραπείας
Οι καταθλιπτικοί ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για επαρκή περίοδο τουλάχιστον 6 μηνών για να διασφαλιστεί ότι δεν έχουν πλέον συμπτώματα.
Αλλαγή θεραπείας από αντικαταθλιπτικό SSRI / SNRI σε αγομελατίνη
Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα στέρησης μετά τη διακοπή ενός αντικαταθλιπτικού SSRI / SNRI.
Για τον τρόπο διακοπής της θεραπείας προκειμένου να αποφευχθούν τα συμπτώματα στέρησης, θα πρέπει να συμβουλευτείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της SSRI / SNRI με την οποία νοσηλεύεται ο ασθενής. Η αγομελατίνη μπορεί να ξεκινήσει αμέσως ενώ μειώνεται η δοσολογία SSRI / SNRI (βλ. Παράγραφο 5.1).
Διακοπή της θεραπείας
Σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας, δεν απαιτείται προοδευτική μείωση της δόσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αγομελατίνης (δόση 25 έως 50 mg / ημέρα) έχουν αποδειχθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς με κατάθλιψη (ηλικία προσαρμογής της δόσης ανάλογα με την ηλικία (βλ. Παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές αλλαγές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της αγομελατίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, υπάρχουν μόνο περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Valdoxan σε καταθλιπτικούς ασθενείς με σοβαρή ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Επομένως, το Valdoxan θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Το Valdoxan αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Valdoxan σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω για τη θεραπεία μεγάλων καταθλιπτικών επεισοδίων δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. Παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχει ένδειξη για συγκεκριμένη χρήση του Valdoxan από τη γέννηση έως τα 2 έτη για τη θεραπεία μεγάλων καταθλιπτικών επεισοδίων.
Τρόπος χορήγησης
Για στοματική χρήση.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Valdoxan μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ηπατική δυσλειτουργία (π.χ. τρέχουσα κίρρωση ή ηπατική νόσος) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4) ή τρανσαμινάσες που υπερβαίνουν το 3 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP1A2 (π.χ. φλουβοξαμίνη, σιπροφλοξασίνη) (βλ. Παράγραφο 4.5).
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας
Περιπτώσεις ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής δυσλειτουργίας (ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση ή μεταμόσχευση ήπατος σε ασθενείς με ηπατικούς παράγοντες κινδύνου έχουν αναφερθεί εξαιρετικά σε ασθενείς με ηπατικούς παράγοντες κινδύνου) και αυξήσεις ενζύμων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ηπατική νόσο Valdoxan 10 φορές υψηλότερη από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, ηπατίτιδα και ίκτερος (βλ. παράγραφο 4.8). Τα περισσότερα από αυτά συνέβησαν κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Ο τύπος της ηπατικής βλάβης είναι ουσιαστικά ηπατοκυτταρικός με τις τρανσαμινάσες του ορού να επιστρέφουν συνήθως στα φυσιολογικά επίπεδα μετά τη διακοπή του Valdoxan.
Πρέπει να δίνεται προσοχή πριν από την έναρξη της θεραπείας και πρέπει να πραγματοποιείται στενή παρακολούθηση καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς, ειδικά εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για ηπατική βλάβη ή εάν χορηγούνται ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με κίνδυνο ηπατικής βλάβης.
• Πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία
Το Valdoxan πρέπει να συνταγογραφείται μόνο σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ηπατική βλάβη, όπως παχυσαρκία / υπέρβαρο / μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος, διαβήτη, μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με κίνδυνο ηπατικής βλάβης. αξιολόγηση των οφελών και των κινδύνων.
Οι βασικές δοκιμές της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιούνται σε όλους τους ασθενείς και η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με βασική ALT και / ή AST> 3 φορές το ULN (βλ. Παράγραφο 4.3).
Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Valdoxan χορηγείται σε ασθενείς με αυξημένες τρανσαμινάσες πριν από τη θεραπεία (> το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους και times 3 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους).
• Συχνότητα εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας
- Πριν από την έναρξη της θεραπείας
- τότε:
- μετά από περίπου 3 εβδομάδες
- μετά από περίπου 6 εβδομάδες (τέλος της οξείας φάσης)
- μετά από περίπου 12 και 24 εβδομάδες (τέλος της φάσης συντήρησης)
- και στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά.
Όταν αυξηθεί η δοσολογία, θα πρέπει να επαναληφθούν οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας με την ίδια συχνότητα με την έναρξη της θεραπείας.
Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένες τρανσαμινάσες ορού πρέπει να επαναλάβουν τις δοκιμές ηπατικής λειτουργίας εντός 48 ωρών.
• Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας
Η θεραπεία με Valdoxan πρέπει να διακοπεί αμέσως εάν:
- ο ασθενής αναπτύσσει συμπτώματα ή σημεία πιθανής ηπατικής βλάβης (όπως σκούρα ούρα, ανοιχτόχρωμα κόπρανα, κιτρίνισμα του δέρματος / ματιών, πόνος στην άνω δεξιά κοιλιά, αίσθημα παρατεταμένης και ανεξήγητης νέας κόπωσης.
- η αύξηση των τρανσαμινασών του ορού υπερβαίνει το ανώτατο φυσιολογικό όριο κατά 3 φορές.
Μετά τη διακοπή της θεραπείας με Valdoxan, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να επαναληφθούν έως ότου τα επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό επιστρέψουν στο φυσιολογικό.
Χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό
Το Valdoxan δεν συνιστάται για τη θεραπεία της κατάθλιψης σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Valdoxan δεν έχουν αξιολογηθεί σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Συχνότερα σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο αυτοκτονικής συμπεριφοράς (απόπειρα αυτοκτονίας και ιδέες αυτοκτονίας), και εχθρική στάση (κυρίως επιθετική, αντίθετη και θυμική συμπεριφορά) (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν υπάρχουν τεκμηριωμένες επιδράσεις της αγομελατίνης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, επομένως η αγομελατίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς αυτής της ηλικιακής ομάδας (βλ. Επίσης παραγράφους 4.2 και 5.1).
Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια
Το Valdoxan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μεγάλων καταθλιπτικών επεισοδίων σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Valdoxan δεν έχουν αξιολογηθεί σε αυτούς τους ασθενείς.
Διπολική διαταραχή / μανία / υπομανία
Το Valdoxan πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό διπολικής διαταραχής, μανίας ή υπομανίας και πρέπει να διακόπτεται εάν ο ασθενής εμφανίσει μανιακά συμπτώματα (βλ. Παράγραφο 4.8).
Αυτοκτονική / αυτοκτονική ιδέα
Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (γεγονότα που σχετίζονται με αυτοκτονία). Αυτός ο κίνδυνος επιμένει μέχρι να συμβεί σημαντική ύφεση. Καθώς η βελτίωση μπορεί να μην εμφανιστεί κατά τις πρώτες ή επόμενες εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μέχρι να συμβεί βελτίωση. Είναι γενική κλινική εμπειρία ότι ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί νωρίς στη διαδικασία επούλωσης.
Ασθενείς με ιστορικό γεγονότων που σχετίζονται με αυτοκτονία ή που εμφανίζουν σημαντικό βαθμό αυτοκτονικού ιδεασμού πριν από την έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού ή απόπειρες αυτοκτονίας και πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. η ανάλυση κλινικών δοκιμών που διεξήχθησαν με αντικαταθλιπτικά φαρμακευτικά προϊόντα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία ψυχιατρικών διαταραχών έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς σε ασθενείς κάτω των 25 ετών που έλαβαν αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Η θεραπεία πρέπει να σχετίζεται με στενή παρακολούθηση των ασθενών, ιδιαίτερα εκείνων που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, ειδικά στα αρχικά στάδια της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δόση.Οι ασθενείς (και οι φροντιστές) θα πρέπει να ενημερώνονται για την ανάγκη παρακολούθησης για τυχόν κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
Συνδυασμός με αναστολείς του CYP1A2 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5)
Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Valdoxan με μέτριους αναστολείς του CYP1A2 (π.χ. προπρανολόλη, ενοξακίνη) που μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση στην αγομελατίνη.
Δυσανεξία στη λακτόζη
Το Valdoxan περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Πιθανές αλληλεπιδράσεις με την αγομελατίνη
Η αγομελατίνη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 1A2 (CYP1A2) (90%) και το CYP2C9 / 19 (10%). Τα φάρμακα που αλληλεπιδρούν με αυτά τα ισοένζυμα μπορεί να μειώσουν ή να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα της αγομελατίνης.
Η φλουβοξαμίνη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP1A2 και μέτριος αναστολέας του CYP2C9, αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό της αγομελατίνης, με αποτέλεσμα 60 φορές (εύρος 12-412) να αυξάνει την έκθεση στην αγομελατίνη.
Συνεπώς, η συγχορήγηση του Valdoxan με ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2 (π.χ. φλουβοξαμίνη, σιπροφλοξασίνη) αντενδείκνυται.
Ο συνδυασμός της αγομελατίνης με τα οιστρογόνα (μέτριοι αναστολείς του CYP1A2) οδηγεί σε πολλαπλάσια αύξηση της έκθεσης στην αγομελατίνη. Παρόλο που δεν βρέθηκαν συγκεκριμένα στοιχεία σχετικά με την ασφάλεια στους 800 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε συνδυασμό με οιστρογόνα, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφείται η αγομελατίνη με άλλους μέτριους αναστολείς του CYP1A2 (π.χ. προπρανολόλη, ενοξακίνη) μέχρι περισσότερης εμπειρίας (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η ριφαμπικίνη, ένας επαγωγέας και των τριών κυτοχρωμίων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της αγομελατίνης, μπορεί να μειώσει τη βιοδιαθεσιμότητα της αγομελατίνης.
Το κάπνισμα επάγει το CYP1A2 και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της αγομελατίνης, ειδικά σε βαριούς καπνιστές (≥15 τσιγάρα / ημέρα) (βλ. Παράγραφο 5.2).
Πιθανές αλληλεπιδράσεις της αγομελατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
In vivo, η αγομελατίνη δεν προκαλεί ισοένζυμα CYP450. Η αγομελατίνη δεν αναστέλλει ούτε το CYP1A2 in vivo, ούτε το CYP450 in vitroΤο Επομένως, η αγομελατίνη δεν επηρεάζει την έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP450.
Φαρμακευτικά προϊόντα που συνδέονται έντονα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
Η αγομελατίνη δεν μεταβάλλει την ελεύθερη συγκέντρωση φαρμάκων που συνδέεται έντονα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ή το αντίστροφο.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
Σε κλινικές μελέτες φάσης Ι, δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που θα μπορούσαν να συνταγογραφηθούν ταυτόχρονα με το Valdoxan στον πληθυσμό -στόχο, όπως βενζοδιαζεπίνες, λίθιο, παροξετίνη, φλουκοναζόλη και θεοφυλλίνη.
Αλκοόλ
Ο συνδυασμός Valdoxan με οινόπνευμα δεν συνιστάται.
Ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ECT)
Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη συνδυασμένη χρήση αγομελατίνης με ECT. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν ιδιότητες παροξυσμού (βλ. Παράγραφο 5.3). Επομένως, οι κλινικές συνέπειες της ταυτόχρονης θεραπείας με ECT και αγομελατίνη θεωρούνται απίθανες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
04.6 Κύηση και θηλασμός
Εγκυμοσύνη
Δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αγομελατίνης σε έγκυες γυναίκες δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα (λιγότερες από 300 εκτεθειμένες εγκυμοσύνες). Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην εγκυμοσύνη, την εμβρυϊκή / εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή την μετεξέλιξη. -Γεννητική (βλ. ενότητα 5.3). Προληπτικά, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Valdoxan κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Ωρα ταίσματος
Είναι άγνωστο εάν η αγομελατίνη / μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά / τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της αγομελατίνης / μεταβολιτών στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος για τα νεογέννητα / βρέφη. Πρέπει να ληφθεί απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία. / Αποχή από τη θεραπεία με Valdoxan λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια δεν έδειξαν καμία επίδραση της αγομελατίνης στη γονιμότητα (βλ. Παράγραφο 5.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι η ζάλη και η υπνηλία είναι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να συμβουλεύονται οι ασθενείς να δίνουν προσοχή στην ικανότητά τους να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Σε κλινικές δοκιμές, πάνω από 7.900 ασθενείς με κατάθλιψη έλαβαν το Valdoxan.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες ή μέτριες και εμφανίστηκαν κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες της θεραπείας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία και ζάλη. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως παροδικές και γενικά δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (/1 / 10). κοινό (/1 / 100,
* Η συχνότητα εκτιμάται με βάση κλινικές μελέτες για ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται από αυθόρμητες αναφορές
ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση ή μεταμόσχευση ήπατος έχουν αναφερθεί εξαιρετικά σε ασθενείς με ηπατικούς παράγοντες κινδύνου
Αναφορά υποψίας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμάκου είναι σημαντική, καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμάκου. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω της ιστοσελίδας: www. Agenziafarmaco.gov.it /it/responsabili του Ιταλικού Οργανισμού Φαρμάκων.
04,9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Η εμπειρία με υπερδοσολογία αγομελατίνης είναι περιορισμένη. Η εμπειρία με υπερδοσολογία αγομελατίνης έχει αναφέρει επιγαστραλγία, υπνηλία, κόπωση, διέγερση, άγχος, ένταση, ζάλη, κυάνωση ή αδιαθεσία. Ένα άτομο που κατάπιε 2450 mg αγομελατίνης ανάρρωσε αυθόρμητα χωρίς καρδιαγγειακές και βιολογικές ανωμαλίες.
Διαχείριση
Δεν υπάρχουν ειδικά αντίδοτα γνωστά για την αγομελατίνη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να συνίσταται στη θεραπεία κλινικών συμπτωμάτων και την τακτική παρακολούθηση. Συνιστάται ιατρική βοήθεια σε εξειδικευμένο περιβάλλον.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: ψυχαναλυτικά, άλλα αντικαταθλιπτικά.
Κωδικός ATC: N06AX22.
Μηχανισμός δράσης
Η αγομελατίνη είναι ένας μελατονεργικός αγωνιστής (υποδοχείς ΜΤ1 και ΜΤ2) και ανταγωνιστής υποδοχέα 5-HT2C. Δεσμευτικές μελέτες δείχνουν ότι η αγομελατίνη δεν έχει καμία επίδραση στην πρόσληψη μονοαμίνης και δεν έχει συγγένεια με τους υποδοχείς α, β αδρενεργικών, ισταμινεργικών, χολινεργικών, ντοπαμινεργικών και βενζοδιαζεπινών.
Η αγομελατίνη επανασυγχρονίζει τους κιρκαδικούς ρυθμούς σε ζωικά μοντέλα αλλοίωσης του κιρκάδιου ρυθμού. Η αγομελατίνη αυξάνει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης ιδιαίτερα στον μετωπιαίο φλοιό και δεν επηρεάζει τα εξωκυτταρικά επίπεδα σεροτονίνης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η αγομελατίνη έδειξε μια αντικαταθλιπτική επίδραση σε ζωικά μοντέλα κατάθλιψης (τεστ αδυναμίας μάθησης, τεστ απελπισίας, χρόνιο ήπιο στρες) καθώς και σε μοντέλα με αποσυγχρονισμό του κιρκαδικού ρυθμού και σε μοντέλα που σχετίζονται με το άγχος και το άγχος.
Στους ανθρώπους, το Valdoxan έχει θετικές ιδιότητες μετατόπισης φάσης · προκαλεί πρόοδο φάσης του ύπνου, μείωση της θερμοκρασίας του σώματος και έναρξη παραγωγής μελατονίνης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Valdoxan σε μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια μελετήθηκαν σε ένα κλινικό πρόγραμμα που περιελάμβανε 7.900 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Valdoxan.
Έχουν πραγματοποιηθεί δέκα ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες για τη διερεύνηση της βραχυπρόθεσμης αποτελεσματικότητας του Valdoxan στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή σε ενήλικες, σε σταθερή δόση ή / και τιτλοδότηση της δόσης. Στο τέλος της θεραπείας (πέραν των 6 ή 8 εβδομάδων) έχει αποδειχθεί ότι σημαντική αποτελεσματικότητα της αγομελατίνης 25-50 mg σε έξι στις δέκα από τις βραχυπρόθεσμες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν η αλλαγή της βαθμολογίας HAMD-17 από την αρχική. Η αγομελατίνη δεν διέφερε από το εικονικό φάρμακο σε δύο μελέτες στις οποίες ο ενεργός έλεγχος, η παροξετίνη ή η φλουοξετίνη, έδειξαν ευαισθησία στη δοκιμή. Η αγομελατίνη δεν συγκρίθηκε άμεσα με την παροξετίνη και τη φλουοξετίνη ως Αυτά τα συγκριτικά φάρμακα προστέθηκαν για να διασφαλιστεί η ευαισθησία των δοκιμών στις μελέτες. Σε δύο άλλες μελέτες δεν μπορούσε να εξαχθεί συμπέρασμα καθώς οι δύο δραστικοί μάρτυρες, η παροξετίνη ή η φλουοξετίνη, δεν διέφεραν από το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, σε αυτές τις μελέτες δεν ήταν δυνατό να αυξηθεί η έναρξη δόση είτε αγαμελατίνης, παροξετίνης είτε φλουοξετίνης, αν και η ανταπόκριση δεν ήταν επαρκής.
Η αποτελεσματικότητα φάνηκε επίσης σε ασθενείς με πιο σοβαρή κατάθλιψη (βασική βαθμολογία HAM-D ≥ 25) σε όλες τις θετικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.
Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα με το Valdoxan σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
Ανωτερότητα (2 μελέτες) ή μη κατωτερότητας (4 μελέτες) αποδείχθηκε σε 6 από τις 7 μελέτες αποτελεσματικότητας που διεξήχθησαν σε ετερογενείς πληθυσμούς ενηλίκων ασθενών με κατάθλιψη προς SSRI / SNRI (σερτραλίνη, εσκιταλοπράμη, φλουοξετίνη, βενλαφαξίνη ή ντουλοξετίνη). Το αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα εκτιμήθηκε με τη βαθμολογία HAMD-17, που χρησιμοποιήθηκε ως κύριο ή δευτερεύον τελικό σημείο.
Η διατήρηση της αντικαταθλιπτικής αποτελεσματικότητας αποδείχθηκε σε μελέτη πρόληψης υποτροπής. Ασθενείς που ανταποκρίθηκαν σε 8/10 εβδομάδες οξείας ανοικτής θεραπείας με 25-50 mg Valdoxan άπαξ ημερησίως τυχαιοποιήθηκαν σε 25-50 mg Valdoxan μία φορά ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για επιπλέον 6 μήνες Η χορήγηση Valdoxan 25-50 mg μία φορά ημερησίως κατέδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου (p = 0.0001) ως προς το κύριο αποτέλεσμα, την πρόληψη των καταθλιπτικών υποτροπών, που αξιολογήθηκε ως χρόνος υποτροπής. Η συχνότητα υποτροπών κατά τη διάρκεια της 6μηνης περιόδου παρακολούθησης διπλής τυφλής ήταν 22% για το Valdoxan και 47% για το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Το Valdoxan δεν επηρεάζει την εγρήγορση και τη μνήμη κατά τη διάρκεια της ημέρας σε υγιείς εθελοντές. Σε ασθενείς με κατάθλιψη, η θεραπεία με Valdoxan 25 mg αύξησε τη φάση του αργού κύματος χωρίς να αλλάξει η ποσότητα του ύπνου REM (Γρήγορη κίνηση των ματιών) ή καθυστέρηση ύπνου REM. Το Valdoxan 25 mg προκάλεσε επίσης έναρξη πρώιμου ύπνου και αύξηση του ελάχιστου καρδιακού ρυθμού. Όπως εκτιμήθηκε από τους ίδιους τους ασθενείς, η έναρξη και η ποιότητα του ύπνου βελτιώθηκαν σημαντικά, ξεκινώντας από την πρώτη εβδομάδα θεραπείας χωρίς να προκαλέσει υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας.
Σε μια συγκεκριμένη συγκριτική μελέτη της σεξουαλικής δυσλειτουργίας, που διεξήχθη σε ασθενείς που είχαν επιτύχει ύφεση από κατάθλιψη, υπήρχε μια τάση για χαμηλότερη εμφάνιση σεξουαλικής δυσλειτουργίας που αποδίδεται στο Valdoxan σε σύγκριση με τη βενλαφαξίνη (στατιστικά μη σημαντική) για βαθμούς διέγερσης ή διέγερσης. Οργασμός σύμφωνα με ο Κλίμακα εφέ σεξ (SEXFX). Η "συνδυασμένη ανάλυση των μελετών χρησιμοποιώντας το"Κλίμακα σεξουαλικής εμπειρίας της Αριζόνα (ASEX) έχει δείξει ότι το Valdoxan δεν σχετίζεται με σεξουαλική δυσλειτουργία. Σε υγιείς εθελοντές, η Valdoxan διατηρεί τη σεξουαλική λειτουργία αμετάβλητη σε σύγκριση με την παροξετίνη.
Σε κλινικές μελέτες, το Valdoxan δεν έδειξε καμία επίδραση στον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση.
Σε μια μελέτη που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση των συμπτωμάτων στέρησης χρησιμοποιώντας τη λίστα ελέγχου Διακοπής Έκτακτων Σημείων και Συμπτωμάτων (DESS) σε ασθενείς που είχαν επιτύχει ύφεση από κατάθλιψη, ο Valdoxan δεν προκάλεσε σύνδρομο στέρησης μετά από ξαφνική διακοπή της θεραπείας.
Το Valdoxan δεν έχει καμία πιθανότητα κατάχρησης όπως εκτιμήθηκε σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές χρησιμοποιώντας συγκεκριμένη οπτική αναλογική κλίμακα ή μεΚατάλογος Κέντρου Ερευνών Εξάρτησης (ARCI) για 49 φωνές.
Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 8 εβδομάδων με αγομελατίνη 25-50 mg / ημέρα σε ηλικιωμένους καταθλιπτικούς ασθενείς (≥ 65 ετών, Ν = 222, εκ των οποίων οι 151 έλαβαν αγομελατίνη) έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά 2,67 μονάδων στο συνολικό σκορ HAM -D , πρωταρχικό αποτέλεσμα. Η ανάλυση του ποσοστού απόκρισης είναι υπέρ της αγομελατίνης.
Ωστόσο, τα δεδομένα σε πολύ ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 75 ετών, Ν = 69 εκ των οποίων 48 που έλαβαν αγομελατίνη) είναι περιορισμένα. Η ανεκτικότητα της αγομελατίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρείται στους νέους ενήλικες.
Μια συγκεκριμένη, ελεγχόμενη μελέτη διάρκειας 3 εβδομάδων πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και με ανεπαρκή βελτίωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με παροξετίνη (SSRI) ή βενλαφαξίνη (SNRI). Όταν η θεραπεία μετατράπηκε από αυτά τα αντικαταθλιπτικά σε αγομελατίνη, τα συμπτώματα στέρησης εμφανίστηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας με SSRI ή SNRI, είτε η διακοπή της προηγούμενης θεραπείας ήταν απότομη ή σταδιακή. Αυτά τα συμπτώματα στέρησης μπορεί να συγχέονται με την έλλειψη πρώιμων ωφελειών της αγομελατίνης.
Το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον ένα σύμπτωμα στέρησης μία εβδομάδα μετά τη διακοπή της θεραπείας με SSRI / SNRI ήταν χαμηλότερο στην ομάδα μείωσης της μακράς δόσης (μειώθηκε το προηγούμενο SSRI / SNRI για 2 εβδομάδες) από ό, τι στη σύντομη μείωση της δόσης (σταδιακή διακοπή του προηγούμενου SSRI / SNRI σε 1 εβδομάδα) και στην ομάδα άμεσης αντικατάστασης (απότομη διακοπή): 56,1%, 62,6%και 79,8%, αντίστοιχα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Valdoxan σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία μεγάλων καταθλιπτικών επεισοδίων (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα
Η αγομελατίνη απορροφάται καλά και γρήγορα (≥ 80%) μετά από στοματική χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι χαμηλή (από του στόματος αντισυλληπτικά και μειώνεται με το κάπνισμα. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 1-2 ωρών.
Η συστηματική έκθεση στην αγομελατίνη πάνω από το εύρος της θεραπευτικής δόσης φαίνεται να αυξάνεται αναλογικά με τη δόση. Με υψηλότερες δόσεις υπάρχει κορεσμός της επίδρασης της πρώτης διόδου.
Η πρόσληψη τροφής (ένα τυπικό γεύμα ή ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά) δεν αλλάζει τη βιοδιαθεσιμότητα ή το ποσοστό απορρόφησης. Η μεταβλητότητα αυξάνεται με τρόφιμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 35 l και η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι 95% ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση και δεν αλλάζει με την ηλικία και σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, αλλά το ελεύθερο κλάσμα διπλασιάζεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Βιομετασχηματισμός
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η αγομελατίνη μεταβολίζεται ταχέως κυρίως από το ηπατικό κυτόχρωμα CYP1A2. Τα ισοένζυμα CYP2C9 και CYP2C19 εμπλέκονται ελάχιστα.
Οι κύριοι μεταβολίτες, η υδροξυλιωμένη και η απομεθυλιωμένη αγομελατίνη, είναι ανενεργοί και συζεύγονται γρήγορα και αποβάλλονται στα ούρα.
Εξάλειψη
Η αποβολή είναι γρήγορη, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι μεταξύ 1 και 2 ωρών και η κάθαρση είναι υψηλή (περίπου 1.100 ml / min) και ουσιαστικά μεταβολική.
Η απέκκριση είναι κυρίως ούρων (80%) και αποτελείται από μεταβολίτες, ενώ η δοσολογία της αμετάβλητης ουσίας στα ούρα είναι αμελητέα.
Η κινητική δεν αλλάζει μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n = 8, εφάπαξ δόση 25 mg), αλλά θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, καθώς υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα για αυτούς τους ασθενείς ( βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μια συγκεκριμένη μελέτη που διεξήχθη σε κίρρωτους ασθενείς με χρόνια ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τύπου Α) ή μέτρια (Child-Pugh τύπου Β), η έκθεση στην αγομελατίνη των 25 mg ήταν σημαντικά αυξημένη (70 και 140 φορές, αντίστοιχα) σε σύγκριση με την αντίστοιχη εθελοντές (για ηλικία, βάρος και συνήθειες καπνίσματος) χωρίς ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών), αποδείχθηκε ότι σε δόση 25 mg η διάμεση AUC και η διάμεση C ήταν περίπου 4 φορές και 13 φορές υψηλότερη σε ασθενείς ≥ 75 ετών από ό, τι σε ασθενείς. ηλίκίας
Εθνικές ομάδες
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική της αγομελατίνης.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Σε υψηλές δόσεις, παρατηρήθηκαν ηρεμιστικά αποτελέσματα σε ποντίκια, αρουραίους και πιθήκους μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση.
Στα τρωκτικά, διαπιστώθηκε σημαντική επαγωγή του CYP2B και μέτρια επαγωγή των CYP1A και CYP3A ξεκινώντας από 125 mg / kg / ημέρα ενώ στους πιθήκους η επαγωγή ήταν ήπια για το CYP2B και CYP3A στα 375 mg / kg / ημέρα. Επαναλαμβανόμενης δόσης τοξικότητα σε τρωκτικά και πιθήκους , δεν παρατηρήθηκε ηπατοτοξικότητα.
Η αγομελατίνη περνά στον πλακούντα και τα έμβρυα εγκύων θηλυκών αρουραίων.
Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια δεν έδειξαν καμία επίδραση της αγομελατίνης στη γονιμότητα, την ανάπτυξη του εμβρύου / εμβρύου και την προ και μεταγεννητική ανάπτυξη.
Μια σειρά τυπικών δοκιμασιών γονοτοξικότητας in vitro Και in vivo κατέδειξε την απουσία μεταλλαξιογόνου ή κλαστογόνου δυναμικού της αγομελατίνης.
Σε μελέτες καρκινογένεσης η αγομελατίνη προκάλεσε αυξημένη συχνότητα όγκων του ήπατος σε αρουραίους και ποντίκια σε δόσεις τουλάχιστον 110 φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση. Οι όγκοι του ήπατος πιθανότατα σχετίζονται με επαγωγή ενζύμων ειδικά για τρωκτικά. Η παρατηρούμενη συχνότητα καλοήθων ινοαδενωμάτων του μαστού σε αρουραίους αυξήθηκε σε υψηλές δόσεις (60 φορές τη θεραπευτική δόση), αλλά παρέμεινε εντός του ορίου ελέγχου.
Μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας δεν έδειξαν καμία επίδραση της αγομελατίνης στα ρεύματα του ανθρώπινου αιθέρα που σχετίζονται με τον αιθέρα (hERG) ή στις δυνατότητες δράσης των κυττάρων Purkinje του σκύλου. Η αγομελατίνη δεν εμφάνισε προκλητικές ιδιότητες σε ip δόσεις έως 128 mg / kg σε ποντίκια και αρουραίους.
Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της αγομελατίνης στη συμπεριφορά, τις αναπαραγωγικές και οπτικές λειτουργίες των νεαρών ζώων. Υπήρξαν μικρές, ανεξάρτητα από τη δόση, μειώσεις του σωματικού βάρους που σχετίζονται με τις φαρμακολογικές ιδιότητες και κάποιες μικρές επιδράσεις στην ανδρική αναπαραγωγική οδό χωρίς διαταραχή της αναπαραγωγικής λειτουργίας.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Πυρήνας tablet:
- Μονοϋδρική λακτόζη
- Άμυλο καλαμποκιού
- Povidone K 30
- Γλυκολικό άμυλο νατρίου τύπου Α
- Στεαρικό οξύ
- στεατικό μαγνήσιο
- Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο.
Ταινία επικάλυψης:
- Υπρομελλόζη
- Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
- γλυκερόλη
- Macrogol 6000
- στεατικό μαγνήσιο
- Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171).
Μελάνι εκτύπωσης που περιέχει shellac, προπυλενογλυκόλη και αλουμινική λίμνη indigo carmine (E132).
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
3 χρόνια.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Κυψέλες αλουμινίου / PVC συσκευασμένες σε κουτιά από χαρτόνι (ημερολόγιο).
Συσκευασίες που περιέχουν 7, 14, 28, 42, 56, 84 και 98 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Συσκευασίες 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων για νοσοκομειακή χρήση.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες απόρριψης.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Γαλλία
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ / 1/08/499 / 001-008
039143019
039143021
039143045
039143058
039143060
039143072
039143084
A.I.C. 039143033 / E - συσκευασία 28 δισκίων
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Φεβρουαρίου 2009
Ημερομηνία πρόσφατης ανανέωσης: 19 Φεβρουαρίου 2014
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
11/2014
