Ενεργά συστατικά: Everolimus
Afinitor δισκία 2,5 mg
Afinitor δισκία 5 mg
Afinitor 10 mg δισκία
Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Afinitor; Σε τι χρησιμεύει;
Το Afinitor είναι ένα φάρμακο για τον καρκίνο που περιέχει μια δραστική ουσία που ονομάζεται everolimus. Το Everolimus μειώνει την παροχή αίματος στον όγκο και επιβραδύνει την ανάπτυξη και εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων.
Το Afinitor χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με:
- Ο προχωρημένος καρκίνος του μαστού θετικός σε υποδοχείς ορμονών σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες στις οποίες άλλες θεραπείες (που αναφέρονται ως "μη στεροειδείς αναστολείς αρωματάσης") δεν μπορούν πλέον να ελέγξουν την ασθένεια. Χορηγείται μαζί με έναν τύπο φαρμάκου. Ένα φάρμακο που ονομάζεται exemestane, αναστολέας στεροειδούς αρωματάσης, ο οποίος χρησιμοποιείται για αντικαρκινική θεραπεία ορμονών.
- προχωρημένους καρκίνους που ονομάζονται νευροενδοκρινικοί όγκοι που προέρχονται από το στομάχι, τα έντερα, τους πνεύμονες ή το πάγκρεας. Χρησιμοποιείται εάν οι όγκοι είναι μη λειτουργικοί και δεν παράγουν υπερβολικές συγκεκριμένες ορμόνες ή άλλες σχετικές φυσικές ουσίες.
- προχωρημένος καρκίνος των νεφρών (προχωρημένος καρκίνος των νεφρών) όπου άλλες θεραπείες (που αναφέρονται ως "στοχευμένες θεραπείες κατά του VEGF") δεν βοήθησαν να σταματήσει.
Αντενδείξεις Όταν το Afinitor δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Το Afinitor θα σας συνταγογραφηθεί μόνο από γιατρό που έχει εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου. Ακολουθήστε προσεκτικά όλες τις οδηγίες του γιατρού. Αυτές οι οδηγίες ενδέχεται να διαφέρουν από τις γενικές πληροφορίες που περιέχονται σε αυτό το φυλλάδιο. Εάν έχετε οποιεσδήποτε ερωτήσεις σχετικά με το Afinitor ή γιατί σας συνταγογραφήθηκε, ρωτήστε το γιατρό σας.
Μην πάρετε το Afinitor
- εάν είστε αλλεργικοί στο everolimus, σε παρόμοιες ουσίες όπως σιρόλιμους ή τεμσιρόλιμους ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6).
Εάν νομίζετε ότι είστε αλλεργικός, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Afinitor
Μιλήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε το Afinitor:
- εάν έχετε ηπατικά προβλήματα ή είχατε ποτέ κάποια ασθένεια που μπορεί να έχει επηρεάσει το συκώτι σας. Εάν συμβαίνει αυτό, ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να συνταγογραφήσει διαφορετική δόση Afinitor.
- εάν έχετε διαβήτη (υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα). Το Afinitor μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα και να επιδεινώσει τον σακχαρώδη διαβήτη. Αυτό μπορεί να απαιτήσει τη χρήση ινσουλίνης και / ή θεραπείας με από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν διψάτε υπερβολικά ή έχετε αυξημένη συχνότητα ούρησης.
- εάν πρέπει να κάνετε εμβόλιο ενώ παίρνετε Afinitor.
- εάν έχετε υψηλά επίπεδα χοληστερόλης. Το Afinitor μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα χοληστερόλης και / ή άλλων λιπών στο αίμα.
- εάν είχατε πρόσφατα χειρουργική επέμβαση ή εάν έχετε πληγή που δεν έχει επουλωθεί ακόμη μετά από χειρουργική επέμβαση. Το Afinitor μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο προβλημάτων που σχετίζονται με την επούλωση πληγών.
- εάν έχετε λοίμωξη. Η λοίμωξη μπορεί να χρειαστεί να αντιμετωπιστεί πριν ξεκινήσετε το Afinitor.
- εάν είχατε προηγουμένως ηπατίτιδα Β, καθώς μπορεί να επανενεργοποιηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Afinitor (βλ. παράγραφο 4 "Πιθανές παρενέργειες").
Το Afinitor μπορεί επίσης:
- αποδυναμώνουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Επομένως, μπορεί να εκτεθείτε στον κίνδυνο μόλυνσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Afinitor.
- βλάπτουν τη λειτουργία των νεφρών. Επομένως, ο γιατρός σας θα παρακολουθεί τη λειτουργία των νεφρών σας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Afinitor.
- προκαλούν δύσπνοια, βήχα και πυρετό.
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν εμφανίσετε αυτά τα συμπτώματα.
Θα κάνετε τακτικές εξετάσεις αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας σας.Αυτές οι εξετάσεις θα ελέγξουν την ποσότητα των αιμοσφαιρίων στο σώμα σας (λευκά αιμοσφαίρια, ερυθρά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια) για να διαπιστωθεί εάν το Afinitor έχει ανεπιθύμητη επίδραση σε αυτά τα κύτταρα. Θα κάνετε επίσης εξετάσεις αίματος για να ελέγξετε τη λειτουργία των νεφρών σας (επίπεδο κρεατινίνης) και τη λειτουργία του ήπατος (επίπεδα τρανσαμινασών) και τα επίπεδα σακχάρου και χοληστερόλης στο αίμα σας. Αυτά τα επίπεδα μπορούν επίσης να επηρεαστούν από το Afinitor.
Παιδιά και έφηβοι
Το Afinitor δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ή εφήβους (ηλικίας κάτω των 18 ετών).
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Afinitor
Το Afinitor μπορεί να επηρεάσει τον τρόπο λειτουργίας ορισμένων φαρμάκων. Εάν παίρνετε άλλα φάρμακα ταυτόχρονα με τη λήψη του Afinitor, ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να αλλάξει τη δόση του Afinitor ή των άλλων φαρμάκων.
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.
Οι ακόλουθες ουσίες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών με το Afinitor:
- κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη ή φλουκοναζόλη και άλλα αντιμυκητιασικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων.
- κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη ή ερυθρομυκίνη, αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων.
- ριτοναβίρη και άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV / AIDS.
- βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία καρδιακών παθήσεων ή υψηλής αρτηριακής πίεσης.
- δρονεδαρόνη, που χρησιμοποιείται για τη ρύθμιση του καρδιακού παλμού.
- κυκλοσπορίνη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για να εμποδίσει το σώμα να απορρίψει τα μεταμοσχευμένα όργανα.
- imatinib, χρησιμοποιείται για να σταματήσει την ανάπτυξη μη φυσιολογικών κυττάρων.
- αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) (όπως η ραμιπρίλη) που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης ή άλλων καρδιαγγειακών προβλημάτων.
Οι ακόλουθες ουσίες μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του Afinitor:
- ριφαμπικίνη, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της φυματίωσης (Φυματίωση).
- εφαβιρένζη ή νεβιραπίνη, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της λοίμωξης από HIV / AIDS.
- St. John's wort (Hypericum perforatum), ένα φυτικό προϊόν που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης και άλλων καταστάσεων.
- δεξαμεθαζόνη, ένα κορτικοστεροειδές που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένων φλεγμονωδών ή ανοσολογικών προβλημάτων.
- φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη ή φαινοβαρβιτάλη και άλλα αντιεπιληπτικά που χρησιμοποιούνται για τον αποκλεισμό των επιληπτικών κρίσεων.
Αυτά τα φάρμακα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Afinitor. Εάν παίρνετε κάποιο από αυτά τα φάρμακα, ο γιατρός σας μπορεί να σας συνταγογραφήσει διαφορετικά φάρμακα ή να αλλάξει τη δόση του Afinitor.
Afinitor με φαγητό και ποτό
Πρέπει να παίρνετε το Afinitor την ίδια ώρα κάθε μέρα, τακτικά με ή χωρίς φαγητό. Αποφύγετε το γκρέιπφρουτ και το χυμό γκρέιπφρουτ ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Afinitor.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη, θηλασμός και γονιμότητα
Εγκυμοσύνη
Το Afinitor μπορεί να βλάψει ένα αγέννητο μωρό και δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν είστε έγκυος ή υποψιάζεστε εγκυμοσύνη. Ο γιατρός σας θα συζητήσει μαζί σας εάν πρέπει να πάρετε αυτό το φάρμακο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Οι γυναίκες που μπορεί να μείνουν έγκυες θα πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν, παρά τα μέτρα αυτά, υποψιάζεστε ότι είστε έγκυος, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας πριν πάρετε ξανά το Afinitor.
Ωρα ταίσματος
Το Afinitor μπορεί να βλάψει το βρέφος. Δεν πρέπει να θηλάζετε κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν θηλάζετε.
Γυναικεία γονιμότητα
Διακοπές του εμμηνορροϊκού κύκλου (αμηνόρροια) έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν Afinitor.
Το Afinitor μπορεί να επηρεάσει τη γυναικεία γονιμότητα. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν θέλετε να κάνετε παιδιά.
Ανδρική γονιμότητα
Το Afinitor μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα των ανδρών. Μιλήστε με το γιατρό σας εάν θέλετε να γίνετε πατέρας.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Εάν αισθάνεστε ασυνήθιστα κουρασμένοι (η κόπωση είναι μια πολύ συχνή παρενέργεια), προσέξτε ιδιαίτερα όταν οδηγείτε ή χειρίζεστε μηχανές.
Το Afinitor περιέχει λακτόζη
Το Afinitor περιέχει λακτόζη (ζάχαρη γάλακτος). Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Afinitor: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς όπως σας έχει πει ο γιατρός ή ο φαρμακοποιός σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg, που λαμβάνεται μία φορά την ημέρα. Ο γιατρός σας θα σας πει πόσα δισκία Afinitor να πάρετε.
Εάν έχετε ηπατικά προβλήματα, ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει χαμηλότερη δόση Afinitor (2,5, 5 ή 7,5 mg / ημέρα).
Εάν συμβούν ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάντα ενώ παίρνετε το Afinitor (βλ. Παράγραφο 4), ο γιατρός σας μπορεί να μειώσει τη δόση σας ή να διακόψει τη θεραπεία για μικρό χρονικό διάστημα ή οριστικά.
Πάρτε το Afinitor μία φορά την ημέρα, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα, τακτικά με ή χωρίς φαγητό.
Καταπίνετε το δισκίο (α) ολόκληρο με ένα ποτήρι νερό. Μην μασάτε ή συνθλίβετε τα δισκία.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Afinitor
Εάν ξεχάσετε να πάρετε μια δόση, απλώς πάρτε την επόμενη δόση σας όπως έχει προγραμματιστεί. Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε το δισκίο που ξεχάσατε.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Afinitor
Μην σταματήσετε να παίρνετε το Afinitor εκτός εάν σας το πει ο γιατρός σας. Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Afinitor
Εάν έχετε πάρει περισσότερο Afinitor από ό, τι πρέπει ή εάν κάποιος άλλος έχει πάρει κατά λάθος τα δισκία σας, επικοινωνήστε με γιατρό ή μεταβείτε αμέσως στο νοσοκομείο. Μπορεί να χρειαστεί επείγουσα θεραπεία.
Κρατήστε τη συσκευασία και αυτό το φύλλο οδηγιών, ώστε ο γιατρός σας να γνωρίζει τι έχει ληφθεί.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Afinitor
Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Σταματήστε τη θεραπεία με Afinitor και επισκεφθείτε αμέσως το γιατρό σας εάν εμφανίσετε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα σημεία αλλεργικής αντίδρασης:
- δυσκολία στην αναπνοή ή την κατάποση
- πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, της γλώσσας ή του λαιμού
- σοβαρός κνησμός του δέρματος, με κόκκινο εξάνθημα ή πρήξιμο του δέρματος
Οι σοβαρές παρενέργειες του Afinitor περιλαμβάνουν:
Πολύ συχνές (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερους από 1 στους 10 χρήστες)
- Αυξημένη θερμοκρασία, ρίγη (σημάδια λοίμωξης)
- Πυρετός, βήχας, δυσκολία στην αναπνοή, συριγμός (σημάδια φλεγμονής των πνευμόνων, γνωστά και ως πνευμονία)
Συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10 χρήστες)
- Υπερβολική δίψα, υψηλή παραγωγή ούρων, αυξημένη όρεξη με απώλεια βάρους, κόπωση (σημάδια διαβήτη)
- Αιμορραγία (αιμορραγία), για παράδειγμα στο εντερικό τοίχωμα
- Σοβαρή μείωση της παραγωγής ούρων (σημάδια νεφρικής ανεπάρκειας)
Όχι συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 100 χρήστες)
- Πυρετός, εξάνθημα, πόνος στις αρθρώσεις και φλεγμονή, καθώς και κόπωση, απώλεια όρεξης, ναυτία, ίκτερος (κιτρίνισμα του δέρματος), πόνος στην άνω δεξιά κοιλιά, ανοιχτόχρωμα κόπρανα, σκούρα χρώματα ούρων (μπορεί να είναι σημάδια επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β )
- Συριγμός, δυσκολία στην αναπνοή όταν ξαπλώνετε, πρήξιμο των ποδιών και των ποδιών (σημάδια καρδιακής ανεπάρκειας)
- Πρήξιμο ή / και πόνος σε ένα από τα πόδια, συνήθως στη γάμπα, ερυθρότητα ή ζεστασιά του δέρματος στην πληγείσα περιοχή (σημάδια απόφραξης ενός αιμοφόρου αγγείου (φλέβας) στα πόδια που προκαλούνται από πήξη αίματος)
- Ξαφνική εμφάνιση δύσπνοιας, πόνου στο στήθος ή βήχα στο αίμα (πιθανά σημάδια πνευμονικής εμβολής, μια κατάσταση που συμβαίνει όταν μια ή περισσότερες αρτηρίες στους πνεύμονες μπλοκάρουν)
- Σοβαρή μείωση της παραγωγής ούρων, πρήξιμο των ποδιών, αίσθημα σύγχυσης, πόνος στην πλάτη (σημάδια ξαφνικής νεφρικής ανεπάρκειας)
- Δερματικό εξάνθημα, κνησμός, κνίδωση, δυσκολία στην αναπνοή ή κατάποση, ζάλη (σημάδια σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων, που ονομάζονται επίσης υπερευαισθησία)
Σπάνιο (μπορεί να επηρεάσει έως 1 στους 1.000 χρήστες)
- Δύσπνοια ή γρήγορη αναπνοή (σημάδια οξέος συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας)
Εάν εμφανίσετε κάποια από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας, καθώς αυτό μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή.
Άλλες πιθανές παρενέργειες του Afinitor περιλαμβάνουν:
Πολύ συχνές (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερους από 1 στους 10 χρήστες)
- Υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα (υπεργλυκαιμία)
- Απώλεια της όρεξης
- Αλλαγή αίσθησης γεύσης (δυσγευσία)
- Πονοκέφαλο
- Αιμορραγία από τη μύτη (επισταξία)
- Βήχας
- Στοματικά έλκη
- Αναστατωμένο στομάχι συμπεριλαμβανομένου του ναυτία (ναυτία) ή διάρροια
- Εξάνθημα
- Φαγούρα
- Κούραση ή αδυναμία
- Κούραση, δύσπνοια, ζάλη, χλωμό δέρμα, σημάδια χαμηλού επιπέδου ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία)
- Πρήξιμο των χεριών, των χεριών, των ποδιών, των αστραγάλων ή άλλων τμημάτων του σώματος (σημάδια οίδημα)
- Απώλεια βάρους
- Υψηλά επίπεδα λιπιδίων (λιπών) στο αίμα (υπερχοληστερολαιμία)
Συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10 χρήστες)
- Αυθόρμητη αιμορραγία ή μώλωπες (σημάδια χαμηλού επιπέδου αιμοπεταλίων, γνωστά και ως θρομβοπενία)
- Δύσπνοια (δύσπνοια)
- Δίψα, χαμηλή παραγωγή ούρων, σκούρα ούρα, ξηρό και κόκκινο δέρμα, ευερεθιστότητα (σημάδια αφυδάτωσης)
- Δυσκολία στον ύπνο (αϋπνία)
- Πονοκέφαλος, ζάλη (σημάδια υψηλής απώλειας αίματος, γνωστά και ως υπέρταση)
- Πυρετός, πονόλαιμος, έλκη στο στόμα που προκαλούνται από λοιμώξεις (σημάδια χαμηλού αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων, λευκοπενία, λεμφοπενία και / ή ουδετεροπενία)
- Πυρετός
- Φλεγμονή της εσωτερικής επένδυσης του στόματος, του στομάχου και των εντέρων
- Ξερό στόμα
- Καούρα (δυσπεψία)
- Αίσθημα αδιαθεσίας (έμετος)
- Δυσκολία στην κατάποση (δυσφαγία)
- Κοιλιακό άλγος
- Ακμή
- Εξάνθημα και πόνος στις παλάμες των χεριών ή στα πέλματα των ποδιών (σύνδρομο χεριού-ποδιού)
- Ερυθρότητα του δέρματος (ερύθημα)
- Πόνος στις αρθρώσεις
- Πόνος στο στόμα
- Διαταραχές της εμμήνου ρύσης όπως ακανόνιστοι κύκλοι
- Υψηλά επίπεδα λιπιδίων (λιπών) στο αίμα (υπερλιπιδαιμία, αυξημένα τριγλυκερίδια)
- Χαμηλό επίπεδο καλίου στο αίμα (υποκαλιαιμία)
- Χαμηλό επίπεδο φωσφορικών στο αίμα (υποφωσφαταιμία)
- Χαμηλό επίπεδο ασβεστίου στο αίμα (υπασβεστιαιμία)
- Ξηρότητα, απολέπιση και δερματικές βλάβες
- Προβλήματα στα νύχια, σπασίματα στα νύχια
- Ildπια τριχόπτωση
- Αλλαγμένα αποτελέσματα σε εξετάσεις αίματος για ηπατική λειτουργία (αυξημένη αλανίνη και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση)
- Αλλαγμένα αποτελέσματα στις εξετάσεις αίματος για τη λειτουργία των νεφρών (αυξημένη κρεατινίνη)
- Απαλλαγή από τα μάτια με φαγούρα, ερυθρότητα και πρήξιμο
- Πρωτεΐνη στα ούρα
Όχι συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 100 χρήστες)
- Αδυναμία, αυθόρμητη αιμορραγία ή μώλωπες και συχνές λοιμώξεις με σημεία όπως πυρετό, ρίγη, πονόλαιμο ή έλκη στο στόμα (σημάδια χαμηλού επιπέδου κυττάρων του αίματος, γνωστά και ως πανκυτταροπενία)
- Απώλεια της αίσθησης της γεύσης (ageusia)
- Βήχας αίματος (αιμόπτυση)
- Διαταραχές στην έμμηνο ρύση όπως απουσία περιόδου (αμηνόρροια)
- Πρέπει να ουρείτε συχνότερα κατά τη διάρκεια της ημέρας
- Πόνος στο στήθος
- Προβλήματα στην επούλωση πληγών
- Έλατα
- Κόκκινα μάτια (επιπεφυκίτιδα)
Σπάνιο (μπορεί να επηρεάσει έως 1 στους 1000 χρήστες)
- Κούραση, δύσπνοια, ζάλη, ωχρότητα (σημάδια χαμηλού επιπέδου ερυθρών αιμοσφαιρίων, πιθανώς λόγω ενός τύπου αναιμίας που ονομάζεται καθαρή απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων)
- Οίδημα του προσώπου, γύρω από τα μάτια, το στόμα και μέσα στο στόμα ή / και το λαιμό, καθώς και τη γλώσσα και δυσκολία στην αναπνοή ή την κατάποση (επίσης γνωστό ως αγγειοοίδημα), μπορεί να είναι σημάδια αλλεργικής αντίδρασης
Εάν αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες επιδεινωθούν, ενημερώστε το γιατρό ή / και το φαρμακοποιό σας. οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες ή μέτριες σε ένταση και συνήθως εξαφανίζονται εάν διακοπεί η θεραπεία για μερικές ημέρες.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
- Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
- Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί και στην κυψέλη. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
- Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 ° C.
- Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για προστασία από το φως και την υγρασία.
- Ανοίξτε την κυψέλη μόνο όταν παίρνετε τα δισκία.
- Μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο εάν η συσκευασία είναι κατεστραμμένη ή έχει παραποιηθεί.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Αλλες πληροφορίες
Τι περιέχει το Afinitor
- Το δραστικό συστατικό είναι το everolimus.
- Κάθε δισκίο Afinitor 2,5 mg περιέχει 2,5 mg εβερόλιμους.
- Κάθε δισκίο Afinitor 5 mg περιέχει 5 mg εβερόλιμους.
- Κάθε δισκίο Afinitor 10 mg περιέχει 10 mg εβερόλιμους.
- Τα άλλα συστατικά είναι βουτυλοϋδροξυτολουόλιο (Ε321), στεατικό μαγνήσιο, μονοϋδρική λακτόζη, υπερμελλόζη, κροσποβιδόνη τύπου Α και άνυδρη λακτόζη.
Περιγραφή της εμφάνισης του Afinitor και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα δισκία Afinitor 2,5 mg είναι λευκά έως κιτρινωπά, επιμήκη δισκία. Έχουν σφραγίδα "LCL" στη μία πλευρά και "NVR" στην άλλη.
Τα δισκία Afinitor 5 mg είναι λευκά έως κιτρινωπά, επιμήκη δισκία. Έχουν "5" στη μία πλευρά και "NVR" στην άλλη.
Τα δισκία Afinitor 10 mg είναι λευκά έως κιτρινωπά, επιμήκη δισκία. Έχουν "UHE" από τη μία πλευρά και "NVR" από την άλλη.
Το Afinitor 2,5 mg διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 30 ή 90 δισκία.
Το Afinitor 5 mg και το Afinitor 10 mg διατίθενται σε συσκευασίες που περιέχουν 10, 30 ή 90 δισκία.
Δεν μπορούν να διατίθενται στο εμπόριο όλα τα μεγέθη ή τα δυνατά πακέτα στη χώρα σας.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ΠΙΝΑΚΕΣ ΑΦΙΝΙΤΟΡ
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Afinitor δισκία 2,5 mg
Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg everolimus.
Έκδοχο με γνωστά αποτελέσματα:
Κάθε δισκίο περιέχει 74 mg λακτόζης.
Afinitor δισκία 5 mg
Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg εβερόλιμους.
Έκδοχο με γνωστά αποτελέσματα:
Κάθε δισκίο περιέχει 149 mg λακτόζης.
Afinitor 10 mg δισκία
Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg everolimus.
Έκδοχο με γνωστά αποτελέσματα:
Κάθε δισκίο περιέχει 297 mg λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο.
Afinitor δισκία 2,5 mg
Λευκά έως ελαφρώς κίτρινα, επιμήκη δισκία με λοξότμητη άκρη και χωρίς βαθμολογία, με χαραγμένη την ένδειξη "LCL" στη μία πλευρά και "NVR" στην άλλη.
Afinitor δισκία 5 mg
Λευκά έως ελαφρώς κίτρινα, επιμήκη δισκία με λοξότμητη άκρη και χωρίς βαθμολογία, με χαραγμένο το "5" στη μία πλευρά και "NVR" στην άλλη.
Afinitor 10 mg δισκία
Λευκά έως ελαφρώς κίτρινα, επιμήκη δισκία με λοξότμητη άκρη και χωρίς βαθμολογία, με χαραγμένη την ένδειξη "UHE" στη μία πλευρά και "NVR" στην άλλη.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Προχωρημένος καρκίνος του μαστού με θετική κατάσταση υποδοχέα ορμονών
Το Afinitor ενδείκνυται για τη θεραπεία του θετικού σε ορμονικούς υποδοχείς, του HER2 / neu αρνητικού προχωρημένου καρκίνου του μαστού, σε συνδυασμό με το exemestane, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες χωρίς συμπτωματική σπλαχνική νόσο μετά από υποτροπή ή εξέλιξη μετά από θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης.
Νευροενδοκρινικοί όγκοι παγκρεατικής προέλευσης
Το Afinitor ενδείκνυται για τη θεραπεία μη ανιχνεύσιμων ή μεταστατικών, καλά ή μέτρια διαφοροποιημένων, μη ανασταλτικών ή μεταστατικών νευροενδοκρινών όγκων παγκρεατικής προέλευσης σε ενήλικες.
Νευροενδοκρινικοί όγκοι γαστρεντερικής ή πνευμονικής προέλευσης
Το Afinitor ενδείκνυται για τη θεραπεία καλώς διαφοροποιημένων (Βαθμού 1 ή Βαθμού 2), μη λειτουργικών, μη αναστρέψιμων ή μεταστατικών νευροενδοκρινών όγκων γαστρεντερικής ή πνευμονικής προέλευσης σε εξελισσόμενη νόσο σε ενήλικες (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων
Το Afinitor ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων που έχουν προχωρήσει κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στοχευμένη θεραπεία αντι-VEGF.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία με Afinitor πρέπει να ξεκινά και να εποπτεύεται από γιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Δοσολογία
Για τα διαφορετικά σχήματα δοσολογίας, το Afinitor διατίθεται σε δισκία 2,5 mg, 5 mg και 10 mg.
Η συνιστώμενη δόση του everolimus είναι 10 mg άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή έως ότου εμφανιστεί απαράδεκτη τοξικότητα.
Εάν παραλείψετε μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει μια επιπλέον δόση, αλλά να πάρει την επόμενη συνήθη συνήθη δόση.
Προσαρμογή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
Η διαχείριση ύποπτων σοβαρών και / ή μη ανεκτών ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει μείωση της δόσης ή / και προσωρινή διακοπή του Afinitor. Για ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 1, κανονικά δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης, η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg / ημέρα και δεν πρέπει να είναι μικρότερη από 5 mg / ημέρα.
Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις συστάσεις για προσαρμογή της δόσης για συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).
Πίνακας 1 Συστάσεις προσαρμογής της δόσης Afinitor
Ειδικές κατηγορίες ασθενών
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
- Mπια ηπατική δυσλειτουργία (Child -Pugh A) - η συνιστώμενη δόση είναι 7,5 mg την ημέρα.
- Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child -Pugh B) - η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg την ημέρα.
- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child -Pugh C) - Το Afinitor συνιστάται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Σε αυτή την περίπτωση, η δόση των 2,5 mg ημερησίως δεν πρέπει να ξεπεραστεί.
Θα πρέπει να γίνουν προσαρμογές της δόσης εάν η ηπατική κατάσταση του ασθενούς αλλάξει κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Επίσης παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Afinitor σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Afinitor πρέπει να χορηγείται από το στόμα μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα της ημέρας, τακτικά με ή χωρίς φαγητό (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δισκία Afinitor πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό. Τα δισκία δεν πρέπει να μασήνονται ή να συνθλίβονται.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλα παράγωγα ραπαμυκίνης ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Μη μολυσματική πνευμονία
Η μη μολυσματική πνευμονία είναι μια ταξική επίδραση των παραγώγων ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του everolimus. Μη μολυσματική πνευμονία (συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονικής νόσου) έχει αναφερθεί συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Afinitor (βλ. Παράγραφο 4.8). Ορισμένες περιπτώσεις ήταν σοβαρές και, σε σπάνιες περιπτώσεις, έχουν αναφερθεί θανατηφόρα αποτελέσματα. Η διάγνωση της μη μολυσματικής πνευμονίας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με μη ειδικά αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα όπως υποξία, υπεζωκοτική συλλογή, βήχας ή δύσπνοια για τα οποία έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και άλλα άσχετα αίτια μετά από κατάλληλη ανάλυση. Οι ευκαιριακές λοιμώξεις όπως η πνευμονία pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) πρέπει να αποκλείονται στη διαφορική διάγνωση της μη μολυσματικής πνευμονίας (βλέπε "Λοιμώξεις" παρακάτω). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να αναφέρουν άμεσα τυχόν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα.
Οι ασθενείς που έχουν ακτινολογικές αλλαγές ενδεικτικές μη μολυσματικής πνευμονίας και έχουν λίγα ή καθόλου συμπτώματα μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με Afinitor χωρίς προσαρμογή της δόσης. Εάν τα συμπτώματα είναι μέτρια (Βαθμός 2) ή σοβαρά (Βαθμός 3), η χρήση κορτικοστεροειδών μπορεί να είναι απαραίτητη μέχρι να υποχωρήσουν τα κλινικά συμπτώματα.
Για ασθενείς που απαιτούν τη χρήση κορτικοστεροειδών για τη θεραπεία μη μολυσματικής πνευμονίας, μπορεί να εξεταστεί η προφύλαξη από πνευμονία πνευμονιοκύστης (carinii) (PJP, PCP).
Λοιμώξεις
Το Everolimus έχει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και μπορεί να προδιαθέτει τους ασθενείς σε βακτηριακές, μυκητιακές, ιογενείς ή πρωτοζωικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων με ευκαιριακά παθογόνα (βλ. Παράγραφο 4.8). Τοπικές και συστηματικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας, άλλων βακτηριακών λοιμώξεων, διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων, όπως ασπεργίλλωση, καντιντίαση ή πνευμονία pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) και ιογενείς λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β. Μερικές από αυτές τις λοιμώξεις ήταν σοβαρή (π.χ. οδηγεί σε σήψη, αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκεια) και περιστασιακά θανατηφόρα.
Οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων με Afinitor. Οι προϋπάρχουσες λοιμώξεις πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα και πρέπει να επιλύονται πλήρως πριν από την έναρξη της θεραπείας με Afinitor. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Afinitor, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στα συμπτώματα και τα σημάδια ενός μόλυνση; εάν διαγνωστεί λοίμωξη, θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως η κατάλληλη θεραπεία και να εξεταστεί η διακοπή ή η διακοπή του Afinitor.
Εάν διαγνωστεί μια διηθητική συστηματική μυκητιακή λοίμωξη, η θεραπεία με Afinitor πρέπει να διακοπεί άμεσα και οριστικά και ο ασθενής να αντιμετωπιστεί με κατάλληλη αντιμυκητιασική θεραπεία.
Περιπτώσεις πνευμονίας pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ορισμένες με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν everolimus. Το PJP / PCP μπορεί να σχετίζεται με ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Η προφύλαξη PJP / PCP θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν απαιτείται ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας που έχουν εμφανιστεί με συμπτώματα που περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, αναφυλαξία, δύσπνοια, έξαψη, πόνο στο στήθος ή αγγειοοίδημα (π.χ. οίδημα της αναπνευστικής οδού ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστικό κίνδυνο) έχουν παρατηρηθεί με το everolimus (βλ. Παράγραφο 4.3) Το
Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ)
Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ ως ταυτόχρονη θεραπεία (π.χ. ραμιπρίλη) μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. οίδημα της αναπνευστικής οδού ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστικό κίνδυνο) (βλ. Παράγραφο 4.5).
Ελκώσεις της στοματικής κοιλότητας
Στοματικά έλκη, στοματίτιδα και στοματική βλεννογονίτιδα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Afinitor (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε αυτές τις περιπτώσεις συνιστώνται τοπικές θεραπείες, αλλά η χρήση στοματικών πλύσεων που περιέχουν αλκοόλ, υπεροξείδια, ιωδιούχα προϊόντα και παράγωγα θυμαριού πρέπει να αποφεύγεται γιατί μπορεί να επιδεινώσουν την κατάσταση. Αντιμυκητιασικοί παράγοντες δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται εκτός εάν έχει διαγνωστεί μυκητιασική λοίμωξη (βλ. Παράγραφο 4.5 ).
Συμβάντα νεφρικής ανεπάρκειας
Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), μερικές με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Afinitor (βλ. Παράγραφο 4.8). Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται ιδιαίτερα όταν οι ασθενείς έχουν επιπλέον παράγοντες κινδύνου που μπορεί να επηρεάσουν περαιτέρω τη νεφρική λειτουργία.
Εργαστηριακή ανάλυση και παρακολούθηση
Νεφρική λειτουργία
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της κρεατινίνης στον ορό, συνήθως ήπιες, και στην πρωτεϊνουρία (βλ. Παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης του αζώτου της ουρίας του αίματος (BUN), των πρωτεϊνών στα ούρα ή της κρεατινίνης στον ορό πριν από την έναρξη της θεραπείας με Afinitor και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Γλυκαιμία
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπεργλυκαιμίας (βλ. Παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος νηστείας πριν από την έναρξη της θεραπείας με Afinitor και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση όταν το Afinitor συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να προκαλέσουν υπεργλυκαιμία. Όποτε είναι δυνατόν, πρέπει να επιτυγχάνεται ο βέλτιστος έλεγχος της γλυκόζης στο αίμα πριν από τη θεραπεία ενός ασθενούς με Afinitor.
Λιπίδια
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις δυσλιπιδαιμίας (συμπεριλαμβανομένης της υπερχοληστερολαιμίας και της υπερτριγλυκεριδαιμίας). Συνιστάται έλεγχος χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο αίμα πριν από την έναρξη της θεραπείας με Afinitor και περιοδικά στη συνέχεια, καθώς και διαχείριση με κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία.
Αιματολογικές παράμετροι
Έχουν αναφερθεί μειώσεις της αιμοσφαιρίνης, των λεμφοκυττάρων, των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται ο πλήρης αιματολογικός έλεγχος πριν από την έναρξη της θεραπείας με Afinitor και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Λειτουργία καρκινοειδών όγκων
Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σε ασθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους, το Afinitor συν οκτρεοτίδη βραδείας αποδέσμευσης συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο συν οκτρεοτίδη βραδείας αποδέσμευσης. Η μελέτη δεν πληρούσε το κύριο τελικό αποτέλεσμα αποτελεσματικότητας (επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS)) και η ενδιάμεση ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS) ήταν αριθμητικά ευνοϊκή για το εικονικό φάρμακο συν τον βραχίονα θεραπείας. Οκτρεοτίδη βραδείας αποδέσμευσης. Επομένως, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Afinitor σε ασθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους δεν έχει τεκμηριωθεί.
Προγνωστικοί παράγοντες σε νευροενδοκρινικούς όγκους γαστρεντερικής ή πνευμονικής προέλευσης
Σε ασθενείς με μη λειτουργικούς γαστρεντερικούς ή πνευμονικούς νευροενδοκρινικούς όγκους και με καλούς προγνωστικούς παράγοντες κατά την έναρξη, π.χ. ειλεός ως αρχικό σημείο του όγκου και φυσιολογικές τιμές χρωμογρανίνης Α ή χωρίς οστική εμπλοκή, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ατομική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου πριν από την έναρξη της θεραπείας με Afinitor. Περιορισμένα στοιχεία για το όφελος PFS έχουν αναφερθεί στην υποομάδα ασθενών με ειλεό ως κύριο σημείο όγκου (βλ. Παράγραφο 5.1).
Αλληλεπιδράσεις
Η συγχορήγηση με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και / ή της αντλίας εκροής πολλών φαρμάκων, P-γλυκοπρωτεΐνης (PgP), θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση α μέτριος αναστολέας ή επαγωγέας του CYP3A4 και / ή PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί, μπορεί να εξεταστεί η προσαρμογή της δόσης του Afinitor με βάση την αναμενόμενη AUC (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρός Οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν δραματικά τις συγκεντρώσεις του everolimus στο πλάσμα (βλ. Παράγραφο 4.5). Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να επιτρέπουν συστάσεις για τη δόση σε αυτήν την κατάσταση. Ως εκ τούτου, ταυτόχρονη θεραπεία του Afinitor με ισχυρός δεν συνιστώνται αναστολείς.
Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Afinitor λαμβάνεται σε συνδυασμό με υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη που χορηγείται από το στόμα λόγω της πιθανότητας αλληλεπιδράσεων φαρμάκων. Εάν το Afinitor λαμβάνεται με στοματικά χορηγούμενα υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη ή αλκαλοειδή παράγωγα ergot), ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για παρενέργειες που περιγράφονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης. βλέπε παράγραφο 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η έκθεση στο Everolimus αυξήθηκε σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 5.2).
Το Afinitor συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) μόνο εάν το πιθανό όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλ. Παραγράφους 4.2 και 5.2).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που να υποστηρίζουν την προσαρμογή της δόσης για τη διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Εμβολιασμοί
Η χρήση ζωντανών εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Afinitor (βλέπε παράγραφο 4.5).
Λακτόζη
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Επιπλοκές στην επούλωση πληγών
Η επιβραδυνόμενη επούλωση τραυμάτων είναι ένα ταξικό αποτέλεσμα των παραγώγων ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του everolimus. Επομένως, το Afinitor πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά την χειρουργική περίοδο.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Το Everolimus είναι υπόστρωμα του CYP3A4, καθώς και υπόστρωμα και μέτρια αναστολέας της PgP. Επομένως, η απορρόφηση και η επακόλουθη αποβολή του everolimus μπορεί να επηρεαστεί από ουσίες που παρεμβαίνουν στο CYP3A4 και / ή PgP. In vitro, το everolimus είναι ανταγωνιστικός αναστολέας του CYP3A4 και μικτός αναστολέας του CYP2D6.
Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένους αναστολείς και επαγωγείς CYP3A4 και PgP παρατίθενται στον Πίνακα 2 παρακάτω.
Αναστολείς CYP3A4 και PgP που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις everolimus
Ουσίες που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή PgP μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις everolimus στο αίμα μειώνοντας τον μεταβολισμό ή την εκροή everolimus από τα εντερικά κύτταρα.
Επαγωγείς CYP3A4 και PgP που μειώνουν τις συγκεντρώσεις everolimus
Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A4 ή PgP μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του everolimus στο αίμα αυξάνοντας το μεταβολισμό ή την εκροή everolimus από τα κύτταρα του εντέρου.
Πίνακας 2 Επιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στο everolimus
Παράγοντες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το everolimus
Με βάση τα αποτελέσματα in vitro, είναι απίθανο οι συστηματικές συγκεντρώσεις που λαμβάνονται μετά από ημερήσιες δόσεις 10 mg να οδηγήσουν σε αναστολή των PgP, CYP3A4 και CYP2D6. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί η αναστολή του CYP3A4 και PgP στο έντερο. Μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα έδειξε ότι η συγχορήγηση από του στόματος δόσης μιδαζολάμης, ενός επικυρωμένου ευαίσθητου υποστρώματος CYP3A, και everolimus είχε ως αποτέλεσμα αύξηση 25% της Cmax της μιδαζολάμης και αύξηση 30% της AUC (0-inf) της μιδαζολάμης. Το αποτέλεσμα είναι πιθανό να προκληθεί από την αναστολή του εντερικού CYP3A4 από το everolimus. Επομένως, το everolimus μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος συγχορηγούμενων υποστρωμάτων CYP3A4. Ωστόσο, δεν αναμένεται κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση των από του στόματος χορηγούμενων υποστρωμάτων CYP3A4 (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η συγχορήγηση everolimus και οκτρεοτίδης βραδείας αποδέσμευσης αύξησε το οκτρεοτίδιο Cmin με γεωμετρική μέση αναλογία (everolimus / placebo) 1,47. Δεν ήταν δυνατό να καθοριστεί κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα της απόκρισης στο everolimus σε ασθενείς με προχωρημένους νευροενδοκρινικούς όγκους.
Η συγχορήγηση everolimus και exemestane αύξησε το Cmin και το C2h του exemestane κατά 45% και 64%, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα αντίστοιχα επίπεδα οιστραδιόλης σε σταθερή κατάσταση
(4 εβδομάδες) δεν διέφεραν στα δύο σκέλη θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το exemestane σε ασθενείς με προχωρημένο ορμονικό υποδοχέα θετικού καρκίνου του μαστού που έλαβε τον συνδυασμό. Τα αυξημένα επίπεδα exemestane είναι απίθανο να έχουν αντίκτυπο στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.
Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ)
Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ ως ταυτόχρονη θεραπεία (π.χ. ραμιπρίλη) μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (βλ. Παράγραφο 4.4).
Εμβολιασμοί
Το Afinitor μπορεί να επηρεάσει την ανοσολογική απάντηση στους εμβολιασμούς και, ως εκ τούτου, οι εμβολιασμοί που πραγματοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Afinitor μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί. Η χρήση ζωντανών εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Afinitor (βλέπε παράγραφο 4.4). Παραδείγματα ζωντανών εμβολίων είναι τα ακόλουθα: ενδορινική γρίπη, ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά, πολιομυελίτιδα από το στόμα, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), κίτρινο πυρετό, ανεμοβλογιά και τυφοειδή TY21a.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μια εξαιρετικά αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (π. / ή στείρωση γυναικών / ανδρών) κατά τη χρήση του everolimus και έως και 8 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας. Δεν πρέπει να απαγορεύεται στους άνδρες ασθενείς να συλλάβουν παιδιά.
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του everolimus σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν επιδράσεις τοξικότητας στην αναπαραγωγή συμπεριλαμβανομένης της εμβρυοτοξικότητας και της εμβρυοτοξικότητας (βλ. Παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.
Το Everolimus δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά.
Ωρα ταίσματος
Είναι άγνωστο εάν το everolimus απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, σε αρουραίους, το everolimus και / ή οι μεταβολίτες του περνούν γρήγορα στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Επομένως, οι γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με everolimus δεν πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Η πιθανότητα everolimus να προκαλέσει στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς είναι άγνωστη, ωστόσο αμηνόρροια (δευτερογενής αμηνόρροια και άλλες ανωμαλίες της εμμήνου ρύσεως) που σχετίζονται με ανισορροπία ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) / ωοθυλακιοτρόπου ορμονικής ανισορροπίας έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς (FSH). Η γονιμότητα ανδρών και γυναικών, βάσει μη κλινικών ευρημάτων, μπορεί να επηρεαστεί από τη θεραπεία με everolimus (βλ. Παράγραφο 5.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Afinitor μπορεί να επηρεάσει ήπια ή μέτρια την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα εάν εμφανίσουν κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Afinitor.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 2.672 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Afinitor σε δέκα κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων πέντε τυχαιοποιημένων, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών φάσης ΙΙΙ και πέντε ανοιχτών μελετών φάσης Ι και φάσης ΙΙ. Στις εγκεκριμένες ενδείξεις.
Από τα δεδομένα ασφάλειας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση /1 / 10) ήταν (σε φθίνουσα σειρά): στοματίτιδα, εξάνθημα, κόπωση, διάρροια, λοιμώξεις, ναυτία, μειωμένη όρεξη, αναιμία, δυσγευσία, πνευμονία, περιφερικό οίδημα, υπεργλυκαιμία, ασθένεια, κνησμός, μείωση βάρους, υπερχοληστερολαιμία, επίσταξη, βήχας και πονοκέφαλος.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4 (συχνότητα ≥1 / 100 σε αιμορραγία, υποφωσφαταιμία, εξάνθημα, υπέρταση, πνευμονία, αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT) αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και σακχαρώδης διαβήτης. Βαθμοί ακολουθούν την έκδοση 3.0 και 4.03 του το CTCAE.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο Πίνακας 3 απαριθμεί την κατηγορία συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται στην ομαδοποιημένη ανάλυση δεδομένων ασφαλείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με βάση την κατηγορία οργάνων του συστήματος MedDRA και την κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1 / 10) · κοινές ( / 1/100,
Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σε κλινικές δοκιμές και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το everolimus έχει συσχετιστεί με σοβαρές περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων αποτελεσμάτων. Η επανενεργοποίηση μιας λοίμωξης είναι ένα αναμενόμενο γεγονός σε περιόδους ανοσοκαταστολής.
Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το everolimus έχει συσχετιστεί με συμβάντα νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων) και πρωτεϊνουρίας. Συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. Παράγραφο 4.4).
Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το everolimus έχει συσχετιστεί με περιπτώσεις αμηνόρροιας (δευτερογενής αμηνόρροια και άλλες ανωμαλίες της εμμήνου ρύσεως).
Σε κλινικές δοκιμές και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το everolimus έχει συσχετιστεί με περιπτώσεις πνευμονίας pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), μερικές με θανατηφόρο έκβαση (βλ. Παράγραφο 4.4).
Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα με ή χωρίς ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ (βλ. Παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Στο σύνολο δεδομένων ασφάλειας, το 37% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Afinitor ήταν ηλικίας 65 ετών. Ο αριθμός των ασθενών με ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή του φαρμάκου ήταν υψηλότερος σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (20% έναντι 13%) συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή του φαρμάκου ήταν η πνευμονία (συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονικής νόσου), η στοματίτιδα, η κόπωση και η δύσπνοια.
Αναφορά υποψίας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που συνέβησαν μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. Στο "Παράρτημα V Το
04,9 Υπερδοσολογία
Η εμπειρία της υπερδοσολογίας σε ανθρώπους είναι πολύ περιορισμένη. Έχουν χορηγηθεί εφάπαξ δόσεις έως 70 mg με αποδεκτή οξεία ανεκτικότητα. Σε όλες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας, πρέπει να ληφθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης.
Κωδικός ATC: L01XE10.
Μηχανισμός δράσης
Το Everolimus είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του mTOR (θηλαστικών στόχος της ραπαμυκίνης). Το mTOR είναι μια βασική κινάση σερίνης-θρεονίνης, η δραστηριότητα της οποίας είναι γνωστό ότι ρυθμίζεται προς τα πάνω σε πολυάριθμους καρκίνους του ανθρώπου. Η αναστολή της οδού σηματοδότησης mTORC1 παρεμβαίνει στη μετάφραση και σύνθεση πρωτεϊνών μειώνοντας τη δραστηριότητα της ριβοσωμικής πρωτεϊνικής κινάσης S6 (S6K1) και της ευκαρυωτικής μετάφρασης με παράγοντα επιμήκυνσης 4E πρωτεΐνης (4EBP-1) που ρυθμίζουν τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στον κυτταρικό κύκλο, την αγγειογένεση και τη γλυκόλυση. Πιστεύεται ότι φωσφορυλιώνει τη λειτουργική περιοχή 1 της ενεργοποίησης των υποδοχέων οιστρογόνων, η οποία είναι υπεύθυνη για την ανεξάρτητη από συνδέτη ενεργοποίηση του υποδοχέα. Το Everolimus μειώνει τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), ο οποίος ενισχύει τις αγγειογενετικές διεργασίες του όγκου. Το Everolimus είναι ένας ισχυρός αναστολέας της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, των ενδοθηλιακών κυττάρων, των ινοβλαστών και των λείων μυϊκών κυττάρων που σχετίζονται με τα αιμοφόρα αγγεία και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη γλυκόλυση σε στερεούς όγκους. in vitro Και in vivo.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Προχωρημένος καρκίνος του μαστού με θετική κατάσταση υποδοχέα ορμονών
Η BOLERO-2 (CRAD001Y2301), τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ του Afinitor + exemestane έναντι του εικονικού φαρμάκου + exemestane, διεξήχθη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς, HER2 / neu αρνητικό καρκίνο του μαστού σε προχωρημένο στάδιο με υποτροπή ή εξέλιξη μετά από προηγούμενη θεραπεία με λετροζόλη ή αναστροζόλη. Η τυχαιοποίηση διαστρωμάτισε με τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονοθεραπεία και με την παρουσία σπλαχνικών μεταστάσεων. Η ευαισθησία στην προηγούμενη ορμονική θεραπεία ορίστηκε ως τεκμηριωμένο κλινικό όφελος (πλήρης ανταπόκριση [CR], μερική απάντηση [PR], σταθερή ασθένεια weeks24 εβδομάδες) σε τουλάχιστον μία προηγούμενη ορμονοθεραπεία σε προχωρημένο περιβάλλον ή τουλάχιστον 24 μήνες συμπληρωματικής ορμονικής θεραπείας πριν από την έναρξη της υποτροπής.
Το κύριο τελικό σημείο για τη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) όπως αξιολογήθηκε από το RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης Απόκρισης σε Στερεούς Όγκους), με βάση την αξιολόγηση ερευνητή (τοπική ακτινολογική αξιολόγηση). Οι υποστηρικτικές αναλύσεις για PFS βασίστηκαν σε ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική ανασκόπηση.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης, το ποσοστό κλινικών ωφελειών, το προφίλ ασφάλειας, την αλλαγή της ποιότητας ζωής (QoL) και το χρόνο έως την επιδείνωση της Ανατολικής Συνεταιριστικής Ογκολογίας (ECOG) PS. Κατάσταση απόδοσης ομάδας).
Συνολικά 724 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 1 ως προς το everolimus (10 mg ημερησίως) + exemestane (25 mg ημερησίως) (n = 485) ή με εικονικό φάρμακο + exemestane (25 mg ημερησίως) (n = 239).). Κατά τη στιγμή της τελικής ανάλυσης OS, η μέση διάρκεια της θεραπείας με εβερόλιμους ήταν 24,0 εβδομάδες (εύρος 1,0-199,1 εβδομάδες). Η μέση διάρκεια της θεραπείας με exemestane ήταν 29,5 εβδομάδες (1,0-199,1) μεγαλύτερη στην ομάδα everolimus + exemestane σε σύγκριση με 14,1 εβδομάδες (1,0-156,0) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου + exemestane.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για το κύριο τελικό σημείο λήφθηκαν από την τελική ανάλυση PFS (βλέπε πίνακα 4).Οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου + exemestane δεν πέρασαν από το everolimus τη στιγμή της εξέλιξης.
Πίνακας 4 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας BOLERO-2
Η εκτιμώμενη επίδραση της θεραπείας στο PFS υποστηρίχθηκε από μια προγραμματισμένη ανάλυση υποομάδων του PFS με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή. Θετική επίδραση της θεραπείας με everolimus + exemestane έναντι placebo + exemestane με εκτιμώμενο λόγο κινδύνου που κυμαίνεται από 0,25 έως 0,60.
Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα δύο σκέλη με την πάροδο του χρόνου σε wors5% επιδείνωση των παγκόσμιων και λειτουργικών βαθμολογιών τομέα QLQ-C30.
Προχωρημένοι νευροενδοκρινικοί όγκοι παγκρεατικής προέλευσης (pNET)
Φάση III, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη RADIANT-3 (CRAD001C2324) του Afinitor plus καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου συν BSC σε ασθενείς με προχωρημένο pNET, έδειξε ένα στατιστικά σημαντικό κλινικό όφελος του Afinitor σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο 2.4 φορές παράταση της μέσης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) (11.04 μήνες έναντι 4.6 μηνών), (HR 0.35; 95 % CI: 0.27, 0.45; p
Το RADIANT-3 εγγράφηκε ασθενείς με καλά ή μέτρια διαφοροποιημένους προχωρημένους νευροενδοκρινικούς όγκους παγκρεατικής προέλευσης (pNET) των οποίων η νόσος είχε προχωρήσει τους προηγούμενους 12 μήνες. Η θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης επιτρέπεται ως μέρος του BSC.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η αξιολόγηση του PFS σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης απόκρισης σε στερεούς όγκους (RECIST). Μετά από ακτινολογικά τεκμηριωμένη εξέλιξη, ο γιατρός θα μπορούσε να ανοίξει τον κωδικό τυχαιοποίησης του ασθενούς.
Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν το προφίλ ασφαλείας, το αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης, τη διάρκεια της απόκρισης και τη συνολική επιβίωση (ΛΣ).
Συνολικά, 410 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, σε αναλογία 1: 1, για να λάβουν Afinitor 10 mg / ημέρα (n = 207) ή εικονικό φάρμακο (n = 203). Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά ισορροπημένα (διάμεση ηλικία 58, 55% άνδρες, 78,5% Καυκάσιοι). Πενήντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών και στα δύο χέρια είχαν λάβει προηγούμενες συστηματικές θεραπείες. Η μέση διάρκεια της τυφλής θεραπείας στη μελέτη ήταν 37,8 εβδομάδες (εύρος 1,1-129,9 εβδομάδες) για ασθενείς που έλαβαν everolimus και 16,1 εβδομάδες (εύρος 0,4-147,0 εβδομάδες) για εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Μετά την εξέλιξη της νόσου ή το άνοιγμα της μελέτης τυφλό, 172 από τους 203 ασθενείς (84,7%) τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε εικονικό φάρμακο και μεταπήδησαν σε ανοικτή θεραπεία με Afinitor. Η μέση διάρκεια της ανοικτής θεραπείας ήταν 47. 7 εβδομάδες σε όλους τους ασθενείς. 67,1 εβδομάδες σε 53 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε everolimus που μεταπήδησαν σε everolimus ανοιχτής ετικέτας και 44,1 εβδομάδες σε 172 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο που μεταπήδησαν σε everolimus ανοιχτής ετικέτας.
Πίνακας 5 RADIANT -3 - Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας
Νευροενδοκρινικοί όγκοι γαστρεντερικής ή πνευμονικής προέλευσης
Η φάση ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη RADIANT-4 (μελέτη CRAD001T2302) του Afinitor plus καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου συν BSC διεξήχθη σε ασθενείς με νευροενδοκρινικούς όγκους γαστρεντερικής ή πνευμονικής προέλευσης, καλά διαφοροποιημένους (Βαθμός 1 ή Βαθμός 2) μη λειτουργικός, μη λειτουργικός ή μεταστατικός χωρίς προηγούμενα ή ενεργά συμπτώματα που σχετίζονται με το καρκινοειδές σύνδρομο.
Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) όπως εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης απόκρισης σε στερεούς όγκους (RECIST), βάσει ανεξάρτητης ακτινολογικής ανασκόπησης. Μια υποστηρικτική ανάλυση του PFS βασίστηκε στην ακτινολογική ανασκόπηση του τοπικός ερευνητής. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, το ποσοστό ελέγχου ασθενειών, την ασφάλεια, την αλλαγή στην ποιότητα ζωής (FACT-G) και τον χρόνο έως την επιδείνωση του PSO του WHO (κατάσταση απόδοσης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας).
Συνολικά, 302 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 1 για να λάβουν είτε εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) (n = 205) είτε εικονικό φάρμακο (n = 97). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα (διάμεση ηλικία 63 ετών [εύρος 22-86], 76% Καυκάσιοι, χρήση προηγούμενου αναλόγου σωματοστατίνης [SSA]). Η διάμεση διάρκεια της τυφλής θεραπείας ήταν 40,4 εβδομάδες για ασθενείς που έλαβαν Afinitor και 19,6 εβδομάδες για εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου δεν άλλαξαν σε everolimus τη στιγμή της εξέλιξης.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για το κύριο καταληκτικό σημείο λήφθηκαν από την τελική ανάλυση PFS (βλ. Πίνακα 6).
Πίνακας 6 RADIANT-4-Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς πρόοδο
Σε υποστηρικτικές αναλύσεις, η θετική θεραπευτική επίδραση παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες, με εξαίρεση την υποομάδα ασθενών με ειλεό ως κύριο σημείο όγκου (ειλεός: HR = 1,22 [95% CI: 0,56-2,65] · μη ειλεός: HR = 0,34 [95% CI: 0,22-0,54] · πνεύμονας: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).
Η προσχεδιασμένη ενδιάμεση ανάλυση του λειτουργικού συστήματος μετά από 101 θανάτους (από 191 που απαιτούνταν για την τελική ανάλυση) και 33 μήνες παρακολούθησης ευνοούσαν τον βραχίονα everolimus. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στο λειτουργικό σύστημα. (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11, ρ = 0,071]).
Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα δύο σκέλη μεταξύ του χρόνου και της οριστικής επιδείνωσης του ΠΟΥ του ΠΟΥ (point1 βαθμός) και του χρόνου έως την οριστική επιδείνωση της ποιότητας ζωής (FACT-G συνολική βαθμολογία ≥7 μονάδες).
Προχωρημένο καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων
Η μελέτη RECORD-1 (CRAD001C2240), φάση III, διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, για σύγκριση του everolimus 10 mg / ημέρα με εικονικό φάρμακο, αμφότερες οι θεραπείες σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα, διεξήχθη σε ασθενείς με μεταστατικό νεφρικό καρκίνωμα που είχαν προοδεύσει κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με VEGFR-TKI (αναστολείς της κινάσης τυροσίνης των υποδοχέων του ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα: sunitinib, sorafenib ή και τα δύο). Επιτρεπόταν επίσης προηγούμενη θεραπεία με bevacizumab και ιντερφερόνη-άλφα. Οι ασθενείς διαστρώθηκαν σύμφωνα με τα προγνωστικά κριτήρια Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (ευνοϊκές ομάδες κινδύνου εναντίον ενδιάμεσος εναντίον δυσμενείς) και προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία (1 εναντίον 2 προηγούμενα VEGFR-TKI).
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, που τεκμηριώθηκε χρησιμοποιώντας τα κριτήρια αξιολόγησης απόκρισης σε στερεούς όγκους (RECIST) και αξιολογήθηκε από μια τυφλή ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν προφίλ ασφάλειας, αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης όγκου, συνολική επιβίωση, συμπτώματα που σχετίζονται με ασθένειες και ποιότητα ζωής. Μετά από ακτινολογικά τεκμηριωμένη εξέλιξη, ο γιατρός θα μπορούσε να ανοίξει τον κωδικό τυχαιοποίησης του ασθενούς: οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο θα μπορούσαν στη συνέχεια να υποβληθούν σε θεραπεία με everolimus 10 mg / ημέρα σε ανοιχτό χώρο. L "Ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων (Ανεξάρτητος πίνακας ελέγχου δεδομένων) συνέστησε τη διακοπή της μελέτης κατά τη στιγμή της δεύτερης ενδιάμεσης ανάλυσης επειδή είχε εκπληρωθεί το κύριο τελικό σημείο.
Συνολικά, 416 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, σε αναλογία 2: 1, για να λάβουν Afinitor (n = 277) ή εικονικό φάρμακο (n = 139). Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά ισορροπημένα (συγκεντρωτική διάμεση ηλικία [61 έτη, εύρος 27-85], 78% άνδρες, 88% Καυκάσιοι, αριθμός προηγούμενων θεραπειών VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Η μέση διάρκεια της τυφλής θεραπείας στη μελέτη ήταν 141 ημέρες (εύρος 19-451) για ασθενείς που έλαβαν everolimus και 60 ημέρες (εύρος 21-295) για εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Το Afinitor ήταν ανώτερο από το εικονικό φάρμακο σε σχέση με το κύριο τελικό σημείο επιβίωσης χωρίς εξέλιξη, με στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου κατά 67% (βλ. Πίνακα 7).
Πίνακας 7 RECORD-1-Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς πρόοδο
Το ποσοστό 6 μηνών PFS ήταν 36% για το Afinitor έναντι 9% για το εικονικό φάρμακο.
Επιβεβαιωμένες αντικειμενικές αποκρίσεις όγκου παρατηρήθηκαν σε 5 ασθενείς (2%) που έλαβαν θεραπεία με Afinitor, ενώ καμία απάντηση δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Επομένως, το πλεονέκτημα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη αντικατοπτρίζει κυρίως τον πληθυσμό με σταθεροποίηση της νόσου (που αντιστοιχεί στο 67% της ομάδας θεραπείας Afinitor).
Δεν σημειώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές που σχετίζονται με τη θεραπεία σε σχέση με τη συνολική επιβίωση (λόγος κινδύνου 0,87, διάστημα εμπιστοσύνης: 0,65-1,17, p = 0,177). Η εναλλαγή ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο σε ανοικτή ετικέτα Afinitor μετά την πρόοδο της νόσου επηρέασε τον προσδιορισμό τυχόν διαφορών που σχετίζονται με τη θεραπεία στη συνολική επιβίωση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Afinitor σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για νευροενδοκρινικούς όγκους παγκρεατικής προέλευσης, νευροενδοκρινικούς θωρακικούς όγκους και καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του everolimus επιτυγχάνεται κατά μέσο όρο 1 ώρα μετά τη χορήγηση του everolimus 5 και 10 mg / ημέρα νηστεία ή με ένα ελαφρύ σνακ χωρίς λιπαρά. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης μεταξύ 5 και 10 mg. Το Everolimus είναι υπόστρωμα και μέτρια αναστολέας της PgP.
Επίδραση της τροφής
Σε υγιή άτομα, τα γεύματα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μείωσαν τη συστηματική έκθεση everolimus 10 mg (μετρήθηκε ως AUC) κατά 22%και τις μέγιστες συγκεντρώσεις C στο πλάσμα κατά 54%. Τα γεύματα χαμηλών λιπαρών μείωσαν την AUC κατά 32%.%Και Cmax κατά 42%. Ωστόσο, τα τρόφιμα δεν είχαν εμφανή επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου φάσης μετά την απορρόφηση.
Κατανομή
Η αναλογία αίματος προς πλάσμα του everolimus, η οποία εξαρτάται από τη συγκέντρωση στην περιοχή από 5 έως 5.000 ng / mL, κυμαίνεται από 17% έως 73%. Σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν εβερόλιμους 10 mg / ημέρα περίπου το 20% της συγκέντρωσης του everolimus στο πλήρες αίμα περιορίζεται στο πλάσμα. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι περίπου 74% σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, το Vd ήταν 191 λίτρα στο εμφανές κεντρικό διαμέρισμα και 517 λίτρα στο φαινομενικό περιφερειακό διαμέρισμα.
Βιομετασχηματισμός
Το Everolimus είναι υπόστρωμα CYP3A4 και PgP. Μετά την από του στόματος χορήγηση, το everolimus είναι το κύριο συστατικό που κυκλοφορεί στο ανθρώπινο αίμα. Έξι κύριοι μεταβολίτες του everolimus έχουν ταυτοποιηθεί στο ανθρώπινο αίμα, συμπεριλαμβανομένων τριών μονοϋδροξυλιωμένων μεταβολιτών, δύο προϊόντων που σχηματίζονται από το υδρολυτικό άνοιγμα του κυκλικού δακτυλίου και μιας συζευγμένης everolimus φωσφατιδυλοχολίνης. Αυτοί οι μεταβολίτες έχουν επίσης εντοπιστεί σε ζωικά είδη που χρησιμοποιούνται σε μελέτες τοξικότητας. περίπου 100 φορές λιγότερη δραστηριότητα από το everolimus. Ως εκ τούτου, το Everolimus θεωρείται ότι συμβάλλει στο μεγαλύτερο μέρος της συνολικής φαρμακολογικής δραστηριότητας.
Εξάλειψη
Η μέση στοματική κάθαρση (CL / F) του everolimus μετά από δόση 10 mg / ημέρα σε ασθενείς με προχωρημένους στερεούς όγκους ήταν 24,5 L / h. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του everolimus είναι περίπου 30 ώρες.
Δεν έχουν διεξαχθεί συγκεκριμένες μελέτες απέκκρισης σε ασθενείς με καρκίνο. Ωστόσο, είναι διαθέσιμα δεδομένα από μελέτες σε ασθενείς με μεταμόσχευση. Μετά τη χορήγηση μίας δόσης ραδιενεργού everolimus σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη, το 80% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ το 5% απεκκρίθηκε στα ούρα. Το μητρικό προϊόν δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα και στα κόπρανα.
Φαρμακοκινητική σταθερής κατάστασης
Μετά τη χορήγηση του everolimus σε ασθενείς με προχωρημένους στερεούς όγκους, η σταθερή κατάσταση AUC0-? Η δόση ήταν ανάλογη με το εύρος δόσεων από 5 έως 10 mg / ημέρα. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μέσα σε δύο εβδομάδες. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης μεταξύ 5 και 10 mg. Το Tmax επιτυγχάνεται 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση. Σε σταθερή κατάσταση, AUC0-? συσχετίζεται σημαντικά με τα επίπεδα στο αίμα.
Ειδικές κατηγορίες ασθενών
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική του everolimus αξιολογήθηκαν σε δύο μελέτες εφάπαξ δόσης δισκίων Afinitor σε 8 και 34 άτομα με μειωμένη ηπατική λειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Στην πρώτη μελέτη, η μέση AUC του everolimus σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) ήταν διπλάσια από αυτή που βρέθηκε σε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Στη δεύτερη μελέτη που περιελάμβανε 34 άτομα με διαφορετικούς βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, υπήρξε αύξηση 1,6 φορές, 3,3 φορές και 3,6 φορές την έκθεση (AUC0 -inf) για άτομα με ήπια (Παιδί -Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.
Οι φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις πολλαπλών δόσεων υποστηρίζουν συστάσεις για δόσεις σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, με βάση την κατάστασή τους Child-Pugh.
Με βάση τα αποτελέσματα των δύο μελετών, συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 170 ασθενείς με προχωρημένους στερεούς όγκους, δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της κάθαρσης κρεατινίνης (25-178 ml / min) στο everolimus CL / F. (Εύρος κάθαρσης κρεατινίνης: 11-107 ml / min) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του everolimus σε ασθενείς με μεταμόσχευση.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Από την εκτίμηση της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε ασθενείς με καρκίνο, δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της ηλικίας (27-85 ετών) στην από του στόματος κάθαρση του everolimus.
Εθνότητα
Σε ασθενείς με καρκίνο της Ιαπωνίας και του Καυκάσου με παρόμοια ηπατική λειτουργία, η στοματική κάθαρση (CL / F) είναι παρόμοια. Από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το CL / F είναι κατά μέσο όρο 20% υψηλότερο σε ασθενείς με μεταμόσχευση μαύρου.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας του everolimus αξιολογήθηκε σε ποντίκια, αρουραίους, χοίρους, πιθήκους και κουνέλια. Τα κυριότερα όργανα -στόχοι που εντοπίστηκαν σε διάφορα είδη ζώων ήταν τα αρσενικά και τα θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα (εκφυλισμός των όρχεων των σωλήνων, μειωμένη περιεκτικότητα σπέρματος στην επιδιδυμίδα και ατροφία της μήτρας). οι πνεύμονες (αυξημένα κυψελιδικά μακροφάγα) σε αρουραίους και ποντίκια. το πάγκρεας (αποκοκκοποίηση και υποπίεση εξωκρινών κυττάρων στον πίθηκο και το γουρούνι, αντίστοιχα, και εκφύλιση κυττάρων νησιδίων στον πίθηκο), και τα μάτια (αδιαφάνεια της πρόσθιας γραμμής φακοειδών ραμμάτων) μόνο στον αρουραίο. Μικρές νεφρικές αλλαγές παρατηρήθηκαν στον αρουραίο (έξαρση της λιποφουσκίνης που σχετίζεται με την ηλικία στο σωληνοειδές επιθήλιο, αύξηση της υδρονέφρωσης) και στον ποντικό (έξαρση των υποκείμενων βλαβών). Δεν υπήρχε ένδειξη νεφρικής τοξικότητας στον πίθηκο ή τον χοίρο.
Αυθόρμητα εμφανιζόμενες ασθένειες (χρόνια μυοκαρδίτιδα σε αρουραίους, μόλυνση πλάσματος και καρδιάς από ιό Coxsackie σε πιθήκους, κοκκιδική προσβολή του γαστρεντερικού σωλήνα σε χοιρίδια, δερματικές βλάβες σε ποντίκια και πιθήκους) φαίνεται να επιδεινώνονται με θεραπεία με everolimus. Τέτοια ευρήματα έχουν παρατηρηθεί συνήθως παρουσία συστημικών επιπέδων έκθεσης στο θεραπευτικό εύρος ή παραπάνω, εκτός από τον αρουραίο, όπου, λόγω της υψηλής κατανομής ιστών, τέτοια ευρήματα προκύπτουν κάτω από τη θεραπευτική έκθεση.
Σε μελέτη γονιμότητας αρσενικού αρουραίου, η μορφολογία των όρχεων επηρεάστηκε σε δόσεις 0,5 mg / kg ή υψηλότερες και η κινητικότητα του σπέρματος, ο αριθμός σπέρματος και τα επίπεδα τεστοστερόνης στο πλάσμα μειώθηκαν σε 5 mg / kg., Τιμή που οδηγεί σε μείωση της ανδρικής γονιμότητας Το Δεν υπήρχαν ενδείξεις αναστρεψιμότητας.
Σε μελέτες αναπαραγωγικότητας σε ζώα, δεν υπήρξε αλλαγή στη γυναικεία γονιμότητα. Ωστόσο, από του στόματος δόσεις everolimus ≥0,1 mg / kg σε θηλυκούς αρουραίους (περίπου 4% της AUC0-24h σε ασθενείς που έλαβαν την ημερήσια δόση των 10 mg) οδήγησαν σε αύξηση της απώλειας των προ εμφυτευμένων εμβρύων.
Το Everolimus διασχίζει τον πλακούντα και έχει αποδειχθεί ότι είναι τοξικό για το έμβρυο. Σε αρουραίους, το everolimus προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα και τοξικότητα του εμβρύου, που εκδηλώθηκε ως θνησιμότητα και μειωμένο βάρος του εμβρύου παρουσία συστηματικής έκθεσης κάτω από το θεραπευτικό εύρος. Η επίπτωση των σκελετικών αλλαγών και δυσπλασιών στα 0,3 και 0,9 mg / kg (σχισμή του στέρνου) είναι αυξήθηκε. Στα κουνέλια, η εμβρυοτοξικότητα εκδηλώθηκε με αύξηση της καθυστερημένης απορρόφησης.
Οι μελέτες γονοτοξικότητας, που αξιολόγησαν όλες τις κύριες πτυχές της γονιδιοτοξικότητας, δεν έδειξαν στοιχεία για κλαστογόνο ή μεταλλαξιογόνο δράση. Η χορήγηση του everolimus για έως και 2 χρόνια δεν έδειξε καμία ογκογονική δυνατότητα σε ποντίκια και αρουραίους έως τις υψηλότερες δόσεις που αντιστοιχούν σε 3,9 και 0,2 φορές την αναμενόμενη κλινική συστηματική έκθεση, αντίστοιχα.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο (Ε321)
Στεατικό μαγνήσιο
Μονοϋδρική λακτόζη
Υπρομελλόζη
Κροσποβιδόνη τύπου Α
Άνυδρη λακτόζη
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
3 χρόνια.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 ° C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για προστασία από το φως και την υγρασία.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Κυψέλη αλουμινίου / πολυαμιδίου / αλουμινίου / PVC που περιέχει 10 δισκία.
Afinitor δισκία 2,5 mg
Συσκευασίες που περιέχουν 30 ή 90 δισκία.
Afinitor δισκία 5 mg
Συσκευασίες που περιέχουν 10, 30 ή 90 δισκία
Afinitor 10 mg δισκία
Συσκευασίες που περιέχουν 10, 30 ή 90 δισκία
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Ηνωμένο Βασίλειο
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Afinitor δισκία 2,5 mg
ΕΕ/1/09/538/009
039398096
ΕΕ/1/09/538/010
039398108
Afinitor δισκία 5 mg
ΕΕ/1/09/538/001
039398019
ΕΕ/1/09/538/003
039398033
ΕΕ/1/09/538/007
Afinitor 10 mg δισκία
ΕΕ/1/09/538/004
039398045
ΕΕ/1/09/538/006
039398060
ΕΕ/1/09/538/008
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 03 Αυγούστου 2009
Ημερομηνία πρόσφατης ανανέωσης: 03 Αυγούστου 2014
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
D.CCE Μάιος 2016