Ενεργά συστατικά: Linaclotide
Constella 290 μικρογραμμάρια σκληρά καψάκια
Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Constella; Σε τι χρησιμεύει;
Το Constella περιέχει τη δραστική ουσία λινακλοτίδη. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία συμπτωμάτων μέτριου έως σοβαρού συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου (συχνά απλά ονομάζεται "IBS") με δυσκοιλιότητα σε ενήλικες ασθενείς.
Το IBS είναι μια κοινή εντερική διαταραχή. Τα κύρια συμπτώματα του IBS με δυσκοιλιότητα περιλαμβάνουν:
- κοιλιακό ή στομαχικό άλγος,
- αίσθημα φουσκώματος,
- σπάνια αφόδευση με σκληρά, μικρά ή σφαιρικά κόπρανα.
Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να διαφέρουν από άτομο σε άτομο.
Πώς λειτουργεί η Κοντέλλα
Το Constella δρα τοπικά στα έντερά σας, βοηθώντας στην ανακούφιση του πόνου και του οιδήματος και στην αποκατάσταση της φυσιολογικής λειτουργίας του εντέρου. Δεν απορροφάται από το σώμα αλλά συνδέεται με τον υποδοχέα γουανυλικής κυκλάσης C στην επιφάνεια του εντέρου. Συνδέοντας με αυτόν τον υποδοχέα, εμποδίζει την αίσθηση του πόνου και επιτρέπει στο υγρό να εισέλθει στο έντερο από το σώμα, μαλακώνοντας έτσι τα κόπρανα και αυξάνοντας τις κινήσεις του εντέρου.
Αντενδείξεις Όταν το Constella δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε την Κοντέλα
- Εάν είστε αλλεργικοί στη λινακλοτίδη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου
- Εάν εσείς ή ο γιατρός σας γνωρίζετε ότι έχετε απόφραξη στομάχου ή εντέρου.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Constella
Ο γιατρός σας έχει συνταγογραφήσει αυτό το φάρμακο για εσάς αφού απέκλεισε άλλες καταστάσεις, ειδικά παθήσεις του εντέρου και αφού συμπεράνατε ότι έχετε IBS με δυσκοιλιότητα. Επειδή αυτές οι άλλες καταστάσεις μπορεί να έχουν τα ίδια συμπτώματα με το IBS, είναι σημαντικό να επικοινωνήσετε αμέσως με το γιατρό για τυχόν αλλαγές ή παρατυπίες στα συμπτώματα.
Εάν έχετε σοβαρή ή παρατεταμένη διάρροια (συχνά υγρά κόπρανα για 7 ημέρες ή περισσότερο), σταματήστε να παίρνετε το Constella και επικοινωνήστε με το γιατρό σας. Βεβαιωθείτε ότι παίρνετε πολλά υγρά για να αντισταθμίσετε την απώλεια υγρών και ηλεκτρολυτών όπως το κάλιο λόγω διάρροιας.
Προσέξτε ιδιαίτερα εάν είστε άνω των 65 ετών, καθώς διατρέχετε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διάρροιας.
Επίσης, να είστε ιδιαίτερα προσεκτικοί εάν αντιμετωπίζετε σοβαρή ή παρατεταμένη διάρροια και έχετε μια πρόσθετη ιατρική πάθηση όπως υπέρταση, προηγούμενη καρδιοπάθεια και αιμοφόρα αγγεία (π.χ. προηγούμενες καρδιακές προσβολές) ή διαβήτη.
Συζητήστε με το γιατρό σας εάν έχετε εντερική φλεγμονή όπως η νόσος του Crohn ή η ελκώδης κολίτιδα, καθώς το Constella δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς
Παιδιά και έφηβοι
Μην χορηγείτε σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Constella σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα δεν έχει τεκμηριωθεί.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να τροποποιήσουν την επίδραση του Constella
Ενημερώστε το γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.
- Ορισμένα φάρμακα δεν λειτουργούν αποτελεσματικά σε περίπτωση σοβαρής ή παρατεταμένης διάρροιας, όπως:
- Από του στόματος αντισυλληπτικά: σε περίπτωση σοβαρής διάρροιας, η αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί και συνιστάται η χρήση άλλης αντισυλληπτικής μεθόδου. Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης του από του στόματος αντισυλληπτικού που παίρνετε
Φάρμακα που απαιτούν ακριβή και ακριβή δοσολογία, όπως η λεβοθυροξίνη (μια ορμόνη για τη θεραπεία της μειωμένης λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα)
- Ορισμένα φάρμακα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο διάρροιας όταν λαμβάνονται με το Constella, όπως:
- Φάρμακα για τη θεραπεία του έλκους του στομάχου ή της υπερβολικής παραγωγής οξέος στο στομάχι, που ονομάζονται αναστολείς της αντλίας πρωτονίων
- Φάρμακα για τη θεραπεία του πόνου και της φλεγμονής, που ονομάζονται ΜΣΑΦ
- Καθηλωτικά
Κοντέλα με τρόφιμα
Το Constella προκαλεί συχνότερες κινήσεις του εντέρου και διάρροια (χαλαρά κόπρανα) όταν λαμβάνεται με τροφή παρά όταν λαμβάνεται με άδειο στομάχι
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση του Constella σε έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες.
Μην πάρετε αυτό το φάρμακο εάν είστε έγκυος, υποψιάζεστε ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος, εκτός εάν σας το πει ο γιατρός σας.
Μην πάρετε το Constella εάν θηλάζετε, εκτός εάν σας το πει ο γιατρός σας.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το Constella δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Constella: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς όπως σας έχει πει ο γιατρός σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Η συνιστώμενη δόση είναι μία κάψουλα μία φορά την ημέρα. Η κάψουλα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από το γεύμα.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ το Constella
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Constella από την κανονική
Το πιο πιθανό αποτέλεσμα εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Constella από την κανονική είναι η διάρροια. Επικοινωνήστε με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν έχετε πάρει περισσότερο φάρμακο από ό, τι θα έπρεπε.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Constella
Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε. Πάρτε την επόμενη δόση σας την προγραμματισμένη ώρα και συνεχίστε ως συνήθως.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Constella
Προτού σταματήσετε τη θεραπεία, είναι προτιμότερο να το συζητήσετε με το γιατρό σας. Ωστόσο, η θεραπεία με Constella μπορεί να διακοπεί με ασφάλεια ανά πάσα στιγμή.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Constella
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα)
- διάρροια
Η διάρροια είναι γενικά βραχύβια. εάν, ωστόσο, εμφανίσετε σοβαρή ή παρατεταμένη διάρροια (συχνά υγρά κόπρανα για 7 ημέρες ή περισσότερο) και αισθανθείτε ζάλη, ζάλη ή λιποθυμία, σταματήστε το Constella και επικοινωνήστε με το γιατρό σας.
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα)
- κοιλιακοί ή πόνοι στο στομάχι
- φουσκωμένο αίσθημα
- αέρας
- γαστρεντερική γρίπη (ιογενής γαστρεντερίτιδα)
- αίσθημα ζάλης
Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα)
- έλλειψη ελέγχου στην αφόδευση (ακράτεια κοπράνων)
- επείγον να αφοδεύσω
- αίσθημα ζάλης όταν σηκώνεστε γρήγορα
- αφυδάτωση
- μειωμένο επίπεδο καλίου στο αίμα
- μειωμένη όρεξη
Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1.000 άτομα)
- μείωση του όξινου ανθρακικού στο αίμα
Ανεπιθύμητες ενέργειες άγνωστης συχνότητας
- εξάνθημα
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί και τη φιάλη μετά τη "ΛΗΞΗ". Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Μόλις ανοίξει η φιάλη, τα καψάκια πρέπει να χρησιμοποιηθούν εντός 18 εβδομάδων.
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30ºC. Κρατήστε τη φιάλη ερμητικά κλειστή για να την προστατέψετε από την υγρασία.
Προσοχή: Η φιάλη περιέχει ένα ή περισσότερα σφραγισμένα δοχεία που περιέχουν σιλικαζέλ για να διατηρούνται τα καψάκια στεγνά. Φυλάξτε αυτά τα δοχεία στη φιάλη. Μην τα καταπιείτε.
Μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο εάν παρατηρήσετε σημάδια αλλοίωσης στη φιάλη ή οποιαδήποτε αλλαγή στην εμφάνιση των καψακίων.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Τι περιέχει το Constella
- Το δραστικό συστατικό είναι η λινακλοτίδη. Κάθε κάψουλα περιέχει 290 μικρογραμμάρια λινακλοτίδης.
- Τα άλλα συστατικά είναι:
Περιεχόμενα κάψουλας: μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, υπερμελλόζη, διένυδρο χλωριούχο ασβέστιο και λευκίνη.
Κέλυφος κάψουλας: κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), κίτρινο οξείδιο του τιτανίου (Ε172) και ζελατίνη.
Μελάνι κάψουλας: shellac, προπυλενογλυκόλη, συμπυκνωμένο διάλυμα αμμωνίας, υδροξείδιο του καλίου, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) και μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε172).
Εμφάνιση του Constella και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα καψάκια Constella είναι λευκά έως πορτοκαλί-λευκά αδιαφανή σκληρά καψάκια, με την ένδειξη "290" με γκρι μελάνι.
Συσκευάζονται σε λευκή φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με σφραγίδα φθοράς και προστατευτικό για παιδιά, μαζί με ένα ή περισσότερα δοχεία αποξηραντικού που περιέχουν σιλικαζέλ.
Κάθε φιάλη περιέχει 10, 28, 60 ή 90 κάψουλες. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
CONSTELLA 290 mcg ΣΚΛΗΡΕΣ ΚΑΠΟΥΛΕΣ
▼ Φαρμακευτικό προϊόν που υπόκειται σε πρόσθετη παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει την ταχεία αναγνώριση νέων πληροφοριών ασφάλειας. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών. Ανατρέξτε στην ενότητα 4.8 για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε κάψουλα περιέχει 290 mcg λινακλοτίδης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Σκληρή κάψουλα.
Λευκή έως λευκή-πορτοκαλί αδιαφανής κάψουλα (18mm x 6.35mm) με την ένδειξη "290" με γκρι μελάνι.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Constella ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία του συνδρόμου μέσου έως σοβαρού ευερέθιστου εντέρου με δυσκοιλιότητα (IBS-C) σε ενήλικες.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι μία κάψουλα (290 mcg) μία φορά την ημέρα.
Οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν περιοδικά την ανάγκη για συνεχιζόμενη θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα της λινακλοτίδης έχει τεκμηριωθεί σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας έως και 6 μηνών. Εάν οι ασθενείς δεν παρουσιάσουν βελτίωση στα συμπτώματά τους μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, ο ασθενής θα πρέπει να επισκεφθεί ξανά και να επανεξετάσει το όφελος. Και τους κινδύνους συνέχισης της θεραπείας.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια
Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Για ηλικιωμένους ασθενείς, αν και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, η θεραπεία θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά και να επαναξιολογείται περιοδικά (βλ. Παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λινακλοτίδης σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Το Constella δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Για στοματική χρήση. Το καψάκιο πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από το γεύμα (βλέπε παράγραφο 4.5).
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη λινακλοτίδη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με γνωστή ή υποψία μηχανικής γαστρεντερικής απόφραξης.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το Constella πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν έχουν αποκλειστεί οργανικές συνθήκες και έχει τεθεί διάγνωση μέτριου έως σοβαρού IBS-C (βλ. Παράγραφο 5.1).
Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν την πιθανή εμφάνιση διάρροιας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει επίσης να συμβουλεύονται να ενημερώσουν το γιατρό τους σε περίπτωση σοβαρής ή παρατεταμένης διάρροιας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Εάν εμφανιστεί παρατεταμένη (π.χ., για περισσότερο από μία εβδομάδα) ή σοβαρή διάρροια, θα πρέπει να εξεταστεί η προσωρινή απόσυρση της λινακλοτίδης μέχρι να εξαλειφθεί το επεισόδιο διάρροιας και να αναζητηθεί ιατρική φροντίδα. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται. Σε ασθενείς επιρρεπείς σε διαταραχές υγρών ή ηλεκτρολυτών ( π.χ., ηλικιωμένοι, ασθενείς με CV νόσο, διαβήτη, υπέρταση) και εξετάζουν τον έλεγχο των ηλεκτρολυτών.
Η λινακλοτίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις της εντερικής οδού, όπως η νόσος του Crohn ή η ελκώδης κολίτιδα. επομένως η χρήση του Constella σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Παράγραφο 5.1). Λόγω του αυξημένου κινδύνου διάρροιας που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές (βλέπε παράγραφο 4.8), θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και η σχέση οφέλους-κινδύνου πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά και περιοδικά.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Constella δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους επειδή δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό. Δεδομένου ότι ο υποδοχέας GC-C είναι γνωστό ότι υπερεκφράζεται σε πολύ μικρή ηλικία, τα παιδιά κάτω των 2 ετών μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στις επιδράσεις της λινακλοτίδης.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων-φαρμάκων. Η λινακλοτίδη σπάνια ανιχνεύεται στο πλάσμα μετά από χορήγηση των συνιστώμενων κλινικών δόσεων και μελετών in vitro απέδειξε ότι η λινακλοτίδη δεν είναι ούτε υπόστρωμα ούτε αναστολέας / επαγωγέας του ενζυμικού συστήματος κυτοχρώματος P450 και δεν αλληλεπιδρά με έναν αριθμό κοινών μεταφορέων εκροής και πρόσληψης (βλέπε παράγραφο 5.2).
Μια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης τροφίμων σε υγιή άτομα έδειξε ότι η λινακλοτίδη σε θεραπευτικές δόσεις δεν ήταν ανιχνεύσιμη στο πλάσμα τόσο σε συνθήκες τροφής όσο και σε κατάσταση νηστείας. Η λήψη του Constella με γεμάτο στομάχι προκάλεσε συχνότερες κινήσεις του εντέρου με χαλαρά κόπρανα, καθώς και περισσότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, σε σύγκριση με τη λήψη σε κατάσταση νηστείας (βλ. Παράγραφο 5.1). Το καψάκιο πρέπει να λαμβάνεται 30 λεπτά πριν από το γεύμα (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, καθαρτικά ή ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο διάρροιας.
Σε περίπτωση σοβαρής ή παρατεταμένης διάρροιας, μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση άλλων από του στόματος φαρμάκων. Η αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί και συνιστάται η χρήση πρόσθετης μεθόδου αντισύλληψης για την πρόληψη πιθανής αποτυχίας της από του στόματος αντισύλληψης (βλ. Φύλλο οδηγιών αντισύλληψη) Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση φαρμακευτικών προϊόντων που απορροφώνται στην εντερική οδό με στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η λεβοθυροξίνη, καθώς η αποτελεσματικότητά τους μπορεί να μειωθεί.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της λινακλοτίδης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. Παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Ωρα ταίσματος
Δεδομένου ότι η συστηματική έκθεση στη λινακλοτίδη είναι ελάχιστη, η απέκκριση στο μητρικό γάλα είναι απίθανη, αν και αυτό δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί. Αν και δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις σε νεογέννητα / βρέφη που θηλάζουν σε θεραπευτικές δόσεις, ελλείψει ανθρώπινων δεδομένων, η χρήση κατά τη γαλουχία δεν συνιστάται.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι δεν υπάρχει καμία επίδραση στη γονιμότητα των ανδρών και των γυναικών.
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Constella δεν έχει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Η λινακλοτίδη χορηγήθηκε από το στόμα σε 1.166 ασθενείς με IBS-C σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Από αυτούς τους ασθενείς, 892 έλαβαν λινακλοτίδη στη συνιστώμενη δόση των 290 μικρογραμμαρίων την ημέρα. Η συνολική έκθεση στο σχέδιο κλινικής ανάπτυξης ξεπέρασε τα 1.500 έτη ασθενών. Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια με τη θεραπεία με Constella ήταν διάρροια, γενικά ήπιας έως μέτριας έντασης, που εμφανίστηκε σε λιγότερο από 20%. Σε σπάνιες και ιδιαίτερα σοβαρές περιπτώσεις αυτό θα μπορούσε, κατά συνέπεια, οδηγούν στην εμφάνιση αφυδάτωσης, υποκαλιαιμίας, μειωμένου διττανθρακικού αίματος, ζάλης και ορθοστατικής υπότασης.
Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (> 1%) ήταν κοιλιακός πόνος, κοιλιακή διάταση και μετεωρισμός.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, στη συνιστώμενη δόση 290 μικρογραμμάρια την ημέρα, αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με συχνότητες που αντιστοιχούν σε: πολύ συχνές (/1 / 10), συχνές (≥1 / 100,
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η διάρροια είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια και είναι συμβατή με τη φαρμακολογική δράση του δραστικού συστατικού. Σε κλινικές μελέτες, το 2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία παρουσίασαν σοβαρή διάρροια και το 5% των ασθενών διέκοψαν λόγω διάρροιας.
Οι περισσότερες αναφερόμενες περιπτώσεις διάρροιας ήταν ήπιες (43%) έως μέτριες (47%) σε ένταση. Το 2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία είχαν σοβαρή διάρροια. Περίπου τα μισά επεισόδια διάρροιας ξεκίνησαν κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας.
Σε περίπου το ένα τρίτο των ασθενών, η διάρροια υποχώρησε μέσα σε επτά ημέρες. Ωστόσο, σε 80 ασθενείς (50%), η διάρκεια της διάρροιας ήταν πάνω από 28 ημέρες (που αντιπροσωπεύει το 9,9% όλων των ασθενών που έλαβαν λινακλοτίδη).
Σε κλινικές δοκιμές, το 5 % των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω διάρροιας. Σε ασθενείς των οποίων η διάρροια οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας, υποχώρησε μέσα σε λίγες ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας.
Ηλικιωμένοι (> 65 ετών), υπερτασικοί και διαβητικοί ασθενείς ανέφεραν διάρροια συχνότερα από τον γενικό πληθυσμό IBS-C που περιλαμβανόταν στις κλινικές δοκιμές.
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που συνέβησαν μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. "Διεύθυνση https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04,9 Υπερδοσολογία
Η υπερδοσολογία μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα που οφείλονται σε υπερβολή των γνωστών φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του φαρμακευτικού προϊόντος, κυρίως διάρροια. Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν "εφάπαξ δόση 2.897 mcg (έως και 10 φορές τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση), το προφίλ ασφάλειας σε αυτά τα άτομα ήταν συνεπές με αυτό του γενικού πληθυσμού, με τη διάρροια να είναι το πιο σημαντικό ανεπιθύμητο συμβάν κοινώς αναφέρεται.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά και, εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: άλλα φάρμακα για τη δυσκοιλιότητα.
Κωδικός ATC: A06AX04.
Μηχανισμός δράσης
Η λινακλοτίδη είναι αγωνιστής υποδοχέα γουανυλικής κυκλάσης C (GC-C) με σπλαχνική και εκκριτική αναλγητική δράση.
Το λινακλοτίδιο είναι ένα συνθετικό πεπτίδιο 14 αμινοξέων δομικά συνδεδεμένο με την ενδογενή οικογένεια πεπτιδίων γουανυλίνης. Τόσο η λινακλοτίδη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης της συνδέονται με τον υποδοχέα GC-C στην αυλική επιφάνεια του εντερικού επιθηλίου. Μέσω της δράσης της σε επίπεδο GC-C, η λινακλοτίδη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον σπλαχνικό πόνο και αυξάνει τη γαστρεντερική διέλευση. Σε ζωικά μοντέλα και αυξάνει διέλευση του παχέος εντέρου στους ανθρώπους. Η ενεργοποίηση του GC-C προκαλεί αυξημένες συγκεντρώσεις κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP), τόσο στο εξωκυττάριο όσο και στο ενδοκυτταρικό επίπεδο. Η ενδοκυτταρική cGMP προκαλεί την έκκριση χλωριούχου και όξινου ανθρακικού στον αυλό του εντέρου, μέσω της ενεργοποίησης του ρυθμιστή διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR), η οποία περιλαμβάνει την αύξηση του εντερικού υγρού και την επιτάχυνση της διέλευσης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια μελέτη διασταυρούμενης αλληλεπίδρασης τροφίμων, το Constella 290 mcg χορηγήθηκε για 7 ημέρες σε συνθήκες νηστείας και σίτισης σε 18 υγιή άτομα. Η λήψη του Constella αμέσως μετά από ένα πολύ λιπαρό πρωινό είχε ως αποτέλεσμα συχνότερες κινήσεις του εντέρου με χαλαρά κόπρανα, καθώς και περισσότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, σε σύγκριση με τη λήψη με άδειο στομάχι.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της λινακλοτίδης αποδείχθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, κλινικές δοκιμές φάσης III σε ασθενείς με IBS-C. Σε μια κλινική μελέτη (μελέτη 1), 802 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Constella 290 mcg ή εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα για 26 εβδομάδες. Στη δεύτερη κλινική μελέτη (μελέτη 2), 800 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου για επιπλέον περίοδο θεραπείας 4 εβδομάδων. Κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου των 2 εβδομάδων πριν από τη θεραπεία, οι ασθενείς είχαν μέσο όρο βαθμολογία κοιλιακού πόνου 5,6 (σε κλίμακα από 0 έως 10) με 2,2% κοιλιακές ημέρες χωρίς πόνο, μέση βαθμολογία φουσκώματος 6,6 (σε κλίμακα από 0 έως 10) και κατά μέσο όρο 1,8 αυθόρμητες κενώσεις (SBM) / εβδομάδα.
Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ ήταν τα εξής: μέση ηλικία 43,9 ετών [ηλικίας 18-87 ετών με 5,3% ≥ 65 ετών], 90,1% γυναικών φύλου. Όλοι οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια Rome II για IBS-C και έπρεπε να αναφέρουν ένα μέσο σκορ κοιλιακού πόνου ≥ 3 σε μια αριθμητική κλίμακα βαθμολογίας από 0 έως 10 μονάδες (κριτήρια που αντιστοιχούν σε έναν πληθυσμό με μέτρια έως σοβαρή IBS),
Τα βασικά τελικά σημεία και στις δύο κλινικές δοκιμές ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης του IBS με ανακούφιση στις 12 εβδομάδες και το ποσοστό ανταπόκρισης του κοιλιακού πόνου / αδιαθεσίας στις 12 εβδομάδες. Το ποσοστό απόκρισης του IBS με ανακούφιση αντιστοιχούσε σε έναν ασθενή που ανακουφίστηκε σημαντικά ή πλήρως από τον πόνο για τουλάχιστον 50 % της περιόδου θεραπείας. μια απάντηση με κοιλιακό άλγος / δυσφορία αντιστοιχούσε σε έναν ασθενή με βελτίωση 30% ή περισσότερο για τουλάχιστον 50% της περιόδου θεραπείας.
Για δεδομένα 12 εβδομάδων, η μελέτη 1 δείχνει ότι το 39% των ασθενών που έλαβαν λινακλοτίδη έναντι 17% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο έδειξαν ανταπόκριση στον βαθμό ανακούφισης του IBS (p
Για δεδομένα στις 26 εβδομάδες, η μελέτη 1 δείχνει ότι το 37% και το 54% των ασθενών που έλαβαν λινακλοτίδη σε σύγκριση με το 17% και το 36% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο έδειξαν ανταπόκριση στο βαθμό ανακούφισης του IBS (p
Και στις δύο μελέτες, αυτές οι βελτιώσεις παρατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 1 και διατηρήθηκαν καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η λινακλοτίδη δεν αποδείχθηκε ότι προκαλεί επανάσταση όταν η θεραπεία σταμάτησε μετά από 3 μήνες συνεχούς θεραπείας.
Τα άλλα σημεία και συμπτώματα του IBS-C περιλαμβάνουν πρήξιμο, συχνότητα πλήρους αυθόρμητης κίνησης του εντέρου (CSBM), ένταση, συνοχή των κοπράνων, βελτιωμένη σε ασθενείς που έλαβαν λινακλοτίδη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (σελ.
Επίδραση του Constella στα συμπτώματα του IBS-C κατά τις πρώτες 12 εβδομάδες θεραπείας στις συνδυασμένες κλινικές δοκιμές αποτελεσματικότητας Φάσης 3 (Μελέτες 1 και 2).
* Π
CSBM: Πλήρης αυθόρμητη κίνηση του εντέρου
Η θεραπεία με λινακλοτίδη επέφερε επίσης σημαντικές βελτιώσεις στην πιστοποιημένη για τη νόσο Ποιότητα Ζωής (IBS-QoL, p 14 μονάδες διαφορά) επιτεύχθηκε στο 54% των ασθενών που έλαβαν λινακλοτίδη σε σύγκριση με το 39% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των κλινικών μελετών με το Constella σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού με λειτουργική δυσκοιλιότητα. Ανατρέξτε στην ενότητα 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Γενικά, η λινακλοτίδη είναι ελάχιστα ανιχνεύσιμη στο πλάσμα μετά από στοματικές θεραπευτικές δόσεις και ως εκ τούτου δεν μπορούν να υπολογιστούν τυπικές φαρμακοκινητικές παράμετροι.
Μετά από εφάπαξ δόσεις έως 966 μικρογραμμάρια κατ 'ανώτατο όριο και πολλαπλές δόσεις έως 290 μικρογραμμάρια λινακλοτίδης, δεν ανιχνεύθηκαν επίπεδα πλάσματος της μητρικής ένωσης ή του ενεργού μεταβολίτη (δε-τυροσίνη). Όταν χορηγήθηκε 2.897 mcg την ημέρα 8, μετά από δοσολογία 290 mcg / ημέρα για περίοδο 7 ημερών, η λινακλοτίδη ήταν ανιχνεύσιμη μόνο σε 2 από τα 18 άτομα σε συγκεντρώσεις ακριβώς πάνω από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης των 0, 2 ng / mL ( συγκεντρώσεις κυμαίνονταν από 0,212 έως 0,735 ng / mL). Στις δύο βασικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, στις οποίες οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 290 μικρογραμμάρια λινακλοτίδης μία φορά ημερησίως, η λινακλοτίδη ανιχνεύθηκε σε μόνο 2 από τους 162 ασθενείς περίπου 2 ώρες μετά την αρχική δόση λινακλοτίδης (οι συγκεντρώσεις κυμαίνονταν από 0,241 ng / mL έως 0,239 ng / mL) και σε κανέναν από τους 162 ασθενείς μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας. Ο ενεργός μεταβολίτης δεν ανιχνεύθηκε ποτέ σε κανέναν από τους 162 ασθενείς.
Κατανομή
Δεδομένου ότι η λινακλοτίδη σπάνια ανιχνεύεται στο πλάσμα μετά από θεραπευτικές δόσεις, δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές μελέτες κατανομής. Η κατανομή της λινακλοτίδης αναμένεται να είναι αμελητέα ή μη συστημική.
Βιομετασχηματισμός
Η λινακλοτίδη μεταβολίζεται τοπικά εντός του γαστρεντερικού σωλήνα στον κύριο μεταβολίτη της, την δε-τυροσίνη. Τόσο η λινακλοτίδη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης δε-τυροσίνη μειώνονται και ενζυματικά πρωτεολύνονται στο γαστρεντερικό σωλήνα σε μικρότερα πεπτίδια και φυσικά αμινοξέα.
Η δυνητική ανασταλτική δραστηριότητα της λινακλοτίδης και του πρωταρχικού ενεργού μεταβολίτη της MM-419447 σε μεταφορείς ανθρώπινης ροής BCRP, MRP2, MRP3 και MRP4 και μεταφορείς ανθρώπινης πρόσληψης OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 και OCTN1 εξετάστηκε in vitro. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης κατέδειξαν ότι κανένα από τα πεπτίδια δεν είναι αναστολείς των κοινών μεταφορέων εκροής και πρόσληψης που μελετήθηκαν σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Η επίδραση της λινακλοτίδης και των μεταβολιτών της στην αναστολή των κοινών εντερικών ενζύμων (CYP2C9 και CYP3A4) και των ηπατικών ενζύμων (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4) ή στην πρόκληση ηπατικών ενζύμων (CYP1A2, CYP1A2, ) έχει μελετηθεί in vitro. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών κατέδειξαν ότι η λινακλοτίδη και ο μεταβολίτης δε-τυροσίνης δεν είναι αναστολείς ή επαγωγείς του ενζυμικού συστήματος κυτοχρώματος P450.
Εξάλειψη
Μετά από εφάπαξ δόση 2.897 mcg λινακλοτίδης την ημέρα 8, μετά από χορήγηση 290 mcg / ημέρα για 7 ημέρες σε 18 υγιείς εθελοντές, περίπου 3-5% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα, σχεδόν όλα με τη μορφή ενεργού μεταβολίτη ντε-τυροσίνη.
Ηλικία και φύλο
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης της ηλικίας και του φύλου στην κλινική φαρμακοκινητική της λινακλοτίδης, καθώς σπανίως ανιχνεύεται στο πλάσμα. Το φύλο δεν αναμένεται να έχει καμία επίδραση στη δόση. Για πληροφορίες σχετικά με την ηλικία, βλ. Παραγράφους 4.2., 4.4. , και 4.8.
Νεφρική ανεπάρκεια
Το Constella δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η λινακλοτίδη σπάνια ανιχνεύεται στο πλάσμα, επομένως η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την κάθαρση της μητρικής ένωσης ή του μεταβολίτη της.
Ηπατική ανεπάρκεια
Το Constella δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Η λινακλοτίδη σπάνια ανιχνεύεται στο πλάσμα και δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα του ηπατικού κυτοχρώματος P450, επομένως, η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να επηρεάσει το μεταβολισμό ή την κάθαρση του μητρικού φαρμάκου ή του μεταβολίτη του.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο βάσει συμβατικών φαρμακολογικών μελετών σχετικά με την ασφάλεια, την τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, τη γονοτοξικότητα, τη δυνατότητα καρκινογένεσης, την τοξικότητα στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Περιεχόμενα κάψουλας
μικροκρυσταλλική κυτταρίνη?
υπερμελλόζη;
διένυδρο χλωριούχο ασβέστιο.
λευκίνη.
Κέλυφος κάψουλας
διοξείδιο του τιτανίου (Ε171);
πηκτή;
κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172).
κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172).
Μελάνι κάψουλας
Γομμαλάκα;
προπυλενογλυκόλη;
διάλυμα αμμωνίας, συμπυκνωμένο.
υδροξείδιο του καλίου?
διοξείδιο του τιτανίου (Ε171);
μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε172).
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
Μη ανοιγμένο μπουκάλι: 3 χρόνια.
Μόλις ανοίξει η φιάλη, τα καψάκια πρέπει να χρησιμοποιηθούν εντός 18 εβδομάδων.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C. Κρατήστε τη φιάλη ερμητικά κλειστή για να την προστατέψετε από την υγρασία.
Η φιάλη περιέχει ένα ή περισσότερα σφραγισμένα δοχεία, που περιέχουν σιλικαζέλ για να διατηρούν τις κάψουλες άνυδρες. Κρατήστε τα δοχεία στη φιάλη.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Λευκή φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με σφραγίδα προφανώς παραβίασης και καπάκι ανθεκτικό στα παιδιά, με ένα ή περισσότερα δοχεία αποξηραντικού που περιέχουν σιλικαζέλ.
Συσκευασίες: 10, 28, 60 και 90 κάψουλες. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,
Επιχειρηματικό και τεχνολογικό πάρκο Clonshaugh,
Δουβλίνο D17 E400
Ιρλανδία
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ/1/12/801/001
042491011
ΕΕ/1/12/801/002
042491023
ΕΕ/1/12/801/003
042491035
ΕΕ/1/12/801/004
042491047
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Νοεμβρίου 2012
