Ενεργά συστατικά: Λαμιβουδίνη
Zeffix 5 mg / ml πόσιμο διάλυμα
Τα ένθετα πακέτων Zeffix διατίθενται για μεγέθη συσκευασίας:- Zeffix 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
- Zeffix 5 mg / ml πόσιμο διάλυμα
Γιατί χρησιμοποιείται το Zeffix; Σε τι χρησιμεύει;
Το δραστικό συστατικό που περιέχεται στο Zeffix είναι η λαμιβουδίνη.
Το Zeffix χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της χρόνιας (μακροχρόνιας) λοίμωξης από ηπατίτιδα Β σε ενήλικες.
Το Zeffix είναι ένα αντιικό φάρμακο που καταστέλλει τον ιό της ηπατίτιδας Β και ανήκει σε μια ομάδα φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης αναλόγου νουκλεοσιδίου (NRTIs).
Η ηπατίτιδα Β προκαλείται από έναν ιό που προσβάλλει το ήπαρ, προκαλεί μια χρόνια (μακροχρόνια) μόλυνση και μπορεί να βλάψει το ήπαρ. Το Zeffix μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε άτομα των οποίων το ήπαρ έχει υποστεί βλάβη, αλλά εξακολουθεί να λειτουργεί κανονικά (αντισταθμισμένη ηπατική νόσος) και σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα σε άτομα των οποίων το ήπαρ έχει υποστεί βλάβη και δεν λειτουργεί κανονικά (μη αντισταθμισμένη ηπατική νόσος).
Η θεραπεία με Zeffix μπορεί να μειώσει την ποσότητα του ιού της ηπατίτιδας Β στο σώμα. Αυτό θα οδηγήσει σε μείωση της ηπατικής βλάβης και βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας. Δεν ανταποκρίνονται όλοι οι άνθρωποι στη θεραπεία με Zeffix με τον ίδιο τρόπο. Ο γιατρός σας θα ελέγξει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με τακτικές εξετάσεις αίματος.
Αντενδείξεις Όταν το Zeffix δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Zeffix
- εάν είστε αλλεργικοί στη λαμιβουδίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου
- Μιλήστε με το γιατρό σας εάν νομίζετε ότι αυτό ισχύει για εσάς.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Zeffix
Μερικοί άνθρωποι που λαμβάνουν Zeffix ή άλλα παρόμοια φάρμακα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών παρενεργειών. Πρέπει να γνωρίζετε αυτούς τους πρόσθετους κινδύνους:
- εάν είχατε ποτέ άλλους τύπους ηπατικής νόσου, όπως ηπατίτιδα C
- εάν είστε σοβαρά υπέρβαροι (ειδικά αν είστε γυναίκα).
- Ενημερώστε το γιατρό σας εάν κάποιο από αυτά ισχύει για εσάς. Μπορεί να χρειαστείτε περαιτέρω ελέγχους, συμπεριλαμβανομένων εξετάσεων αίματος, ενώ παίρνετε το φάρμακο.
Μην σταματήσετε να παίρνετε το Zeffix χωρίς τη συμβουλή του γιατρού σας, καθώς υπάρχει κίνδυνος επιδείνωσης της ηπατίτιδας σας. Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Zeffix, ο γιατρός σας θα σας παρακολουθεί για τουλάχιστον τέσσερις μήνες για να ελέγξει τυχόν προβλήματα. Αυτό περιλαμβάνει τη λήψη δειγμάτων αίματος για τον έλεγχο τυχόν αυξήσεων στα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων, που μπορεί να υποδεικνύουν βλάβη στο ήπαρ. Ανατρέξτε στην ενότητα 3 για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο λήψης του Zeffix.
Προστασία άλλων ανθρώπων
Η μόλυνση από ηπατίτιδα Β μεταδίδεται μέσω σεξουαλικής επαφής με άτομα που έχουν τη λοίμωξη ή μέσω μεταφοράς μολυσμένου αίματος (για παράδειγμα, μέσω της ανταλλαγής βελόνων ένεσης). Το Zeffix δεν θα αποτρέψει τη μετάδοση της λοίμωξης από ηπατίτιδα Β σε άλλα άτομα. Για να προστατέψετε άλλα άτομα από λοίμωξη από ηπατίτιδα Β:
- χρησιμοποιήστε προφυλακτικό για στοματικό ή διεισδυτικό σεξ.
- μην διακινδυνεύσετε επαφή με αίμα - για παράδειγμα, μην ανταλλάξετε βελόνες.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Zeffix
Ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων φυτικών φαρμάκων ή άλλων φαρμάκων που αγοράστηκαν χωρίς ιατρική συνταγή.
Θυμηθείτε να ενημερώσετε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε οποιοδήποτε νέο φάρμακο ενώ παίρνετε το Zeffix.
Αυτά τα φάρμακα δεν πρέπει να λαμβάνονται με Zeffix:
- άλλα φάρμακα που περιέχουν λαμιβουδίνη, που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV (μερικές φορές ονομάζεται ιός AIDS)
- emtricitabine που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV ή της λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β
- κλαδριβίνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της λευχαιμίας των τριχωτών κυττάρων
- Ενημερώστε το γιατρό σας εάν λαμβάνετε κάποιο από αυτά τα φάρμακα.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη
Εάν είστε έγκυος, υποψιάζεστε ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος:
- συζητήστε τους κινδύνους και τα οφέλη από τη λήψη του Zeffix κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης με το γιατρό σας.Μην σταματήσετε να παίρνετε το Zeffix χωρίς τη συμβουλή του γιατρού σας.
Ωρα ταίσματος
Το Zeffix μπορεί να περάσει στο μητρικό γάλα. Εάν θηλάζετε ή σκοπεύετε να θηλάσετε:
- μιλήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε το Zeffix.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το Zeffix μπορεί να σας κάνει να νιώθετε κουρασμένοι, κάτι που θα μπορούσε να επηρεάσει την ικανότητά σας να οδηγείτε και να χειρίζεστε μηχανές.
- Μην οδηγείτε ή χειρίζεστε μηχανήματα εάν αισθάνεστε κουρασμένοι.
Το Zeffix περιέχει ζάχαρη και συντηρητικά
Εάν είστε διαβητικός, σημειώστε ότι κάθε δόση Zeffix (100 mg = 20 ml) περιέχει 4 g σακχαρόζης.
Το Zeffix περιέχει σακχαρόζη. Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε "δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε το Zeffix. Η σακχαρόζη μπορεί να είναι επιβλαβής για τα δόντια σας.
Το Zeffix περιέχει επίσης συντηρητικά (παραϋδροξυβενζοϊκά) τα οποία μπορούν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (οι οποίες μπορεί επίσης να εμφανιστούν με καθυστέρηση).
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Zeffix: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς όπως σας έχει πει ο γιατρός σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Μείνετε σε συνεχή επαφή με το γιατρό σας
Το Zeffix βοηθά στον έλεγχο της λοίμωξης από ηπατίτιδα Β. Πρέπει να το παίρνετε καθημερινά για να ελέγξετε τη μόλυνση και να αποτρέψετε την επιδείνωση της νόσου.
- Διατηρήστε επαφή με το γιατρό σας και μην σταματήσετε να παίρνετε το Zeffix χωρίς τη συμβουλή του γιατρού σας.
Ποσότητα για λήψη
Η συνήθης δόση του Zeffix είναι 20 ml (100 mg λαμιβουδίνη) μία φορά την ημέρα.
Ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει χαμηλότερη δόση εάν έχετε νεφρικά προβλήματα. Ένα πόσιμο διάλυμα Zeffix διατίθεται για άτομα που χρειάζονται χαμηλότερη από τη συνιστώμενη δόση ή που δεν μπορούν να πάρουν δισκία.
- Μιλήστε με το γιατρό σας εάν αυτό ισχύει για εσάς.
Εάν παίρνετε ήδη άλλο φάρμακο που περιέχει λαμιβουδίνη για λοίμωξη από τον ιό HIV, ο γιατρός σας θα συνεχίσει να σας θεραπεύει στην υψηλότερη δόση (συνήθως 150 mg δύο φορές την ημέρα), καθώς η δόση λαμιβουδίνης του Zeffix (100 mg) δεν αρκεί για θεραπεία Μόλυνση από τον ιό HIV. Εάν σχεδιάζετε να αλλάξετε τη θεραπεία για τον ιό HIV, μιλήστε πρώτα με το γιατρό σας σχετικά με αυτήν την αλλαγή.
Καταπιείτε το δισκίο ολόκληρο με νερό. Το Zeffix μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Zeffix
Εάν ξεχάσετε να πάρετε μια δόση, πάρτε τη μόλις το θυμηθείτε. Στη συνέχεια, συνεχίστε τη θεραπεία όπως πριν. Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.
Μην σταματήσετε να παίρνετε το Zeffix
Δεν πρέπει να σταματήσετε να παίρνετε το Zeffix χωρίς να συμβουλευτείτε το γιατρό σας. Υπάρχει κίνδυνος η ηπατίτιδας να επιδεινωθεί (βλ. Παράγραφο 2). Όταν σταματήσετε να παίρνετε το Zeffix, ο γιατρός σας θα σας παρακολουθεί για τουλάχιστον τέσσερις μήνες για να ελέγξει τυχόν προβλήματα. Αυτό περιλαμβάνει τη λήψη δειγμάτων αίματος για τον έλεγχο τυχόν αυξήσεων στα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων, που μπορεί να υποδεικνύουν βλάβη στο ήπαρ.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Zeffix
Η λήψη υπερβολικής ποσότητας Zeffix από ατύχημα είναι απίθανο να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα. Εάν κατά λάθος πάρετε υπερβολική ποσότητα, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας ή επικοινωνήστε με το πλησιέστερο τμήμα επειγόντων περιστατικών του νοσοκομείου για περαιτέρω συμβουλές.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Zeffix
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συνήθως σε κλινικές δοκιμές του Zeffix ήταν κόπωση, λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, πονόλαιμος, πονοκέφαλος, στομαχικές διαταραχές και πόνος, ναυτία, έμετος και διάρροια, αύξηση των ηπατικών ενζύμων και ενζύμων. Προϊόντα στους μύες (βλ. Παρακάτω).
Αλλεργική αντίδραση
Αυτά είναι σπάνια (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1000 άτομα). Οι πινακίδες περιλαμβάνουν:
- πρήξιμο των βλεφάρων, του προσώπου ή των χειλιών
- δυσκολία στην κατάποση ή την αναπνοή.
- Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν εμφανίσετε αυτά τα συμπτώματα. Σταματήστε να παίρνετε το Zeffix.
Παρενέργειες που πιστεύεται ότι προκαλούνται από το Zeffix
Μια πολύ συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια (αυτές μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα) που μπορεί να εμφανιστεί στις εξετάσεις αίματος είναι:
- αύξηση του επιπέδου ορισμένων ηπατικών ενζύμων (τρανσαμινάσες) που μπορεί να είναι σημάδι φλεγμονής ή βλάβης στο ήπαρ.
Μια συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια (αυτές μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα) είναι:
- κράμπες και μυϊκοί πόνοι
- εξάνθημα ή κνίδωση οπουδήποτε στο σώμα
Μια κοινή παρενέργεια που μπορεί να εμφανιστεί στις εξετάσεις αίματος είναι:
- αύξηση του επιπέδου ενός ενζύμου που παράγεται στους μυς (φωσφοκινάση κρεατίνης), η οποία μπορεί να είναι ένδειξη βλάβης των ιστών.
Μια πολύ σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια (αυτές μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10.000 άτομα) είναι:
- γαλακτική οξέωση (περίσσεια γαλακτικού οξέος στο αίμα).
Άλλες παρενέργειες
Άλλες παρενέργειες έχουν εμφανιστεί σε πολύ μικρό αριθμό ατόμων, αλλά η ακριβής συχνότητά τους δεν είναι γνωστή:
- διάσπαση του μυϊκού ιστού
- επιδείνωση της ηπατικής νόσου μετά τη διακοπή του Zeffix ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας εάν ο ιός της ηπατίτιδας Β γίνει ανθεκτικός στο Zeffix. Αυτό μπορεί να είναι θανατηφόρο σε μερικούς ανθρώπους.
Μια παρενέργεια που μπορεί να εμφανιστεί στις εξετάσεις αίματος είναι:
- μείωση του αριθμού των κυττάρων που εμπλέκονται στην πήξη του αίματος (θρομβοπενία).
Εάν εμφανίσετε παρενέργειες
- Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται σε αυτό το φύλλο οδηγιών.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί και στην κυψέλη.
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Αλλες πληροφορίες
Τι περιέχει το Zeffix
Το δραστικό συστατικό είναι η λαμιβουδίνη. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg λαμιβουδίνης.
Τα άλλα συστατικά είναι: μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, γλυκολικό άμυλο νατρίου, στεατικό μαγνήσιο, υπερμελλόζη, διοξείδιο του τιτανίου, μακρογόλη 400, πολυσορβικό 80, συνθετικά κίτρινα και κόκκινα οξείδια σιδήρου.
Εμφάνιση του Zeffix και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Zeffix διατίθενται σε κουτιά σφραγίδων ασφαλείας που περιέχουν φυσαλίδες αλουμινίου 28 ή 84 δισκίων.
Τα δισκία είναι χρώματος καραμέλας, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, σε σχήμα κάψουλας, αμφίκυρτα, με χαραγμένο το "GX CG5" στη μία πλευρά.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ZEFFIX 5 MG / ML πόσιμο διάλυμα
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml του πόσιμου διαλύματος περιέχει 5 mg λαμιβουδίνης
Έκδοχα με γνωστά αποτελέσματα:
Σακχαρόζη 20% (4 g / 20 ml)
Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (Ε218) 1,5 mg / ml
Παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (Ε216) 0,18 mg / ml
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παράγραφο 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πόσιμο διάλυμα.
Διαυγές, άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Zeffix ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β σε ενήλικες ασθενείς με:
• αντισταθμισμένη ηπατική νόσος με στοιχεία ενεργού αντιγραφής του ιού, επίμονα αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης αλανίνης στον ορό (ALT) και ιστολογικά στοιχεία ενεργής ηπατικής φλεγμονής και / ή ίνωσης. Η έναρξη θεραπείας με λαμιβουδίνη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο όταν η χρήση ενός εναλλακτικού αντιιικού παράγοντα με υψηλότερο γενετικό φραγμό στην αντίσταση δεν είναι διαθέσιμη ή κατάλληλη (βλ. Παράγραφο 5.1).
• αντισταθμισμένη ηπατική νόσος σε συνδυασμό με δεύτερο παράγοντα χωρίς διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη (βλ. Παράγραφο 4.2).
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η θεραπεία με Zeffix πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό έμπειρο στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β.
Ενήλικες: Η συνιστώμενη δόση του Zeffix είναι 100 mg μία φορά την ημέρα.
Σε ασθενείς με μη αντισταθμισμένη ηπατική νόσο, η λαμιβουδίνη θα πρέπει πάντα να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ένα δεύτερο αντιιικό παράγοντα χωρίς διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη για να μειωθεί ο κίνδυνος αντοχής και να επιτευχθεί ταχεία ιική καταστολή.
Διάρκεια θεραπείας: Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας είναι άγνωστη.
• σε ασθενείς με θετική HBeAg χρόνια ηπατίτιδα Β (CHB) χωρίς κίρρωση, η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται για τουλάχιστον 6-12 μήνες μετά την επιβεβαίωση της ορομετατροπής HBeAg (εξαφάνιση του HBeAg και του HBV DNA με ανίχνευση του HBeAb), για να περιοριστεί ο κίνδυνος ιολογική υποτροπή ή έως ότου εμφανιστεί ορομετατροπή HBsAg ή απώλεια αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.4). Τα επίπεδα του ALT και του HBV DNA του ορού πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά μετά τη διακοπή της θεραπείας για τον εντοπισμό τυχόν όψιμης ιολογικής υποτροπής.
• σε ασθενείς με HBeAg αρνητικό CHB (προ-πυρήνων μεταλλάξεων) χωρίς κίρρωση, η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον μέχρι την ορομετατροπή των HBs ή εάν υπάρχουν ενδείξεις απώλειας αποτελεσματικότητας. Με παρατεταμένη θεραπεία, συνιστάται τακτική παρακολούθηση για να επιβεβαιωθεί ότι η συνέχιση της επιλεγμένης θεραπείας παραμένει κατάλληλη για τον ασθενή.
• η διακοπή της θεραπείας δεν συνιστάται σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή κίρρωση και σε εκείνους που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατος (βλ. Παράγραφο 5.1).
Με τη διακοπή του Zeffix, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά για υποτροπιάζουσα ηπατίτιδα (βλ. Παράγραφο 4.4).
Κλινική αντίσταση: σε ασθενείς με CHB, τόσο HBeAg θετικούς όσο και HBeAg αρνητικούς, η ανάπτυξη του μεταλλάγματος YMDD (τυροσίνη-μεθειονίνη-ασπαρτική-ασπαρτική) του HBV μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική ανταπόκριση στη λαμιβουδίνη, όπως αποδεικνύεται από αύξηση του HBV DNA και της ALT σε σύγκριση σε προηγούμενα επίπεδα θεραπείας. Για να μειωθεί ο κίνδυνος αντίστασης σε ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με λαμιβουδίνη, πρέπει να ληφθεί υπόψη η τροποποίηση της θεραπείας εάν το HBV DNA παραμένει ανιχνεύσιμο στις 24 εβδομάδες ή περισσότερο της θεραπείας. Σε ασθενείς με μετάλλαξη του HBV του YMDD αυτό θα πρέπει να ληφθεί υπόψη. Η προσθήκη εναλλακτικού παράγοντα χωρίς διασταύρωση -αντοχή στη λαμιβουδίνη (βλ. παράγραφο 5.1).
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Zeffix σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις ενότητες 4.4 και 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για δοσολογία.
Νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης στον ορό (AUC) αυξάνονται λόγω της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης. Η δοσολογία θα πρέπει συνεπώς να μειωθεί σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 50 ml / λεπτό. Εάν απαιτούνται δόσεις κάτω των 100 mg, πρέπει να χρησιμοποιείται πόσιμο διάλυμα Zeffix (βλ. Πίνακα 1 παρακάτω).
Πίνακας 1: Δοσολογία του Zeffix σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική κάθαρση.
Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διαλείπουσα αιμοκάθαρση (για διάρκεια μικρότερη ή ίση με 4 ώρες αιμοκάθαρσης 2-3 φορές την εβδομάδα) δείχνουν ότι μετά τη μείωση της αρχικής δόσης λαμιβουδίνης για την αντιστάθμιση της κάθαρσης κρεατινίνης, κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης δεν υπάρχει άλλη απαιτούνται αλλαγές στη δοσολογία.
Ηπατική ανεπάρκεια
Τα δεδομένα που λαμβάνονται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με προχωρημένη ηπατική νόσο που περιμένουν μεταμόσχευση, δείχνουν ότι η φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση αυτά τα δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, εκτός εάν συνοδεύεται από νεφρική ανεπάρκεια.
Τρόπος χορήγησης
Το Zeffix μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η λαμιβουδίνη έχει χορηγηθεί σε παιδιά (2 ετών και άνω) και εφήβους με αντισταθμισμένη χρόνια ηπατίτιδα Β. Ωστόσο, λόγω περιορισμών δεδομένων, η χορήγηση λαμιβουδίνης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών δεν συνιστάται επί του παρόντος (βλ. Παράγραφο 5.1).
Η αποτελεσματικότητα της λαμιβουδίνης σε ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη από ηπατίτιδα Delta ή ηπατίτιδα C δεν έχει τεκμηριωθεί και συνιστάται προσοχή.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της λαμιβουδίνης σε ασθενείς με αρνητικό HBeAg (προ-πυρήνα μεταλλαγμένο) και σε εκείνους που λαμβάνουν ταυτόχρονα ανοσοκατασταλτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας του καρκίνου. Η λαμιβουδίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε τέτοιους ασθενείς.
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zeffix. Τα επίπεδα του ALT και του HBV DNA στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται σε διαστήματα 3 μηνών και σε θετικούς ασθενείς με HBeAg, το HBeAg πρέπει να αξιολογείται κάθε 6 μήνες.
Εξάπλωση της ηπατίτιδας
Εξάπλωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας: Οι αυθόρμητες παροξύνσεις της χρόνιας ηπατίτιδας Β είναι σχετικά συχνές και χαρακτηρίζονται από παροδικές αυξήσεις της ALT του ορού. Μετά την έναρξη της αντι -ιικής θεραπείας, η ALT στον ορό μπορεί να αυξηθεί σε ορισμένους ασθενείς ενώ τα επίπεδα του HBV DNA στον ορό μειώνονται. Σε ασθενείς με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο αυτές οι αυξήσεις της ALT στον ορό γενικά δεν συνοδεύτηκαν από αυξημένες συγκεντρώσεις χολερυθρίνης στον ορό ή σημάδια ηπατικής αποζημίωσης.
Με παρατεταμένη θεραπεία, έχουν εντοπιστεί ιογενείς υποπληθυσμοί HBV με μειωμένη ευαισθησία στη λαμιβουδίνη (μετάλλαξη HBV YMDD). Σε μερικούς ασθενείς η ανάπτυξη του μεταλλάγματος HBV YMDD μπορεί να οδηγήσει σε έξαρση της ηπατίτιδας που αποδεικνύεται κυρίως από αυξημένες τιμές ALT στον ορό και επιστροφή του HBV DNA (βλέπε παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς με παρουσία μεταλλάγματος HBV YMDD, θα πρέπει να εξεταστεί η προσθήκη ενός δεύτερου παράγοντα χωρίς διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη (βλ. Παράγραφο 5.1).
Επιδείνωση μετά τη διακοπή της θεραπείας: παρατηρήθηκε οξεία επιδείνωση της ηπατίτιδας σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία για την ηπατίτιδα Β και γενικά αποδείχθηκε από την αύξηση της ALT στον ορό και την επανεμφάνιση του HBV-DNA. Σε ελεγχόμενες μελέτες φάσης ΙΙΙ χωρίς ενεργή θεραπεία παρακολούθησης, η συχνότητα των αυξήσεων της ALT μετά τη θεραπεία (περισσότερες από τρεις φορές την αρχική τιμή) ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν λαμιβουδίνη (21%) από ό, τι σε αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (8%). Ωστόσο , το ποσοστό των ασθενών που είχαν αυξήσεις μετά τη θεραπεία που σχετίζονται με αυξήσεις στη χολερυθρίνη ήταν χαμηλότερο και παρόμοιο και στις δύο ομάδες θεραπείας. Δείτε τον Πίνακα 3 στην ενότητα 5.1 για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη συχνότητα των αυξήσεων της ALT μετά τη θεραπεία. Για ασθενείς που έλαβαν λαμιβουδίνη, η πλειοψηφία των αυξήσεων μετά τη θεραπεία της ALT σημειώθηκε μεταξύ 8 και 12 εβδομάδων μετά τη θεραπεία. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν αυτοπεριοριζόμενα, ωστόσο συνέβησαν. παρατηρήθηκαν ορισμένοι θάνατοι. Εάν το Zeffix διακόπτεται, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά τόσο κλινικά όσο και μέσω αξιολόγησης δοκιμών Το t ηπατική λειτουργία του ορού (επίπεδα ALT και χολερυθρίνης) για τουλάχιστον τέσσερις μήνες, και στη συνέχεια όπως απαιτείται από την κλινική πρακτική.
Επιδείνωση σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση: Οι λήπτες μεταμοσχεύσεων και οι ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ενεργού αντιγραφής του ιού. Λόγω της διαταραχής της ηπατικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς, η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας λόγω διακοπής της λαμιβουδίνης ή απώλειας της αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή, ακόμη και θανατηφόρα αντιστάθμιση. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικές, ιολογικές και ορολογικές παραμέτρους. Που σχετίζονται με την ηπατίτιδα Β, για νεφρική και ηπατική λειτουργία και αντιιική απόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας (τουλάχιστον κάθε μήνα), και, εάν η θεραπεία διακοπεί για οποιονδήποτε λόγο, για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Οι εργαστηριακές παράμετροι που πρέπει να παρακολουθούνται πρέπει να περιλαμβάνουν (τουλάχιστον) ALT στον ορό, χολερυθρίνη, λευκωματίνη, BUN, κρεατινίνη και ιολογική κατάσταση: αντιγόνα / αντισώματα HBV και, όπου είναι δυνατόν, συγκεντρώσεις DNA του ορού "HBV. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν σημάδια ηπατικής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνότερα όπως κρίνεται σκόπιμο.
Για ασθενείς που έχουν ενδείξεις υποτροπιάζουσας ηπατίτιδας μετά τη θεραπεία, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για το όφελος της επανέναρξης της λαμιβουδίνης.
Συν-λοίμωξη από τον ιό HIV
Σε συν-μολυσμένους ασθενείς που λαμβάνουν ή πρόκειται να λάβουν θεραπεία με λαμιβουδίνη ή συνδυασμό λαμιβουδίνης / ζιδοβουδίνης, η δόση της λαμιβουδίνης που έχει συνταγογραφηθεί για λοίμωξη από τον ιό HIV (συνήθως 150 mg δύο φορές την ημέρα) πρέπει να διατηρείται. Ημέρα σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα). Σε συν-μολυσμένους ασθενείς με HIV που δεν χρειάζονται αντιρετροϊκή θεραπεία, υπάρχει κίνδυνος μετάλλαξης του HIV όταν η λαμιβουδίνη χρησιμοποιείται μόνη της για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β.
Μετάδοση ηπατίτιδας Β
Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη μετάδοση του ιού της ηπατίτιδας Β από τη μητέρα-το έμβρυο σε έγκυες γυναίκες που έλαβαν λαμιβουδίνη. Θα πρέπει να ακολουθούνται οι κανονικές διαδικασίες που συνιστώνται για ανοσοποίηση κατά του ιού της ηπατίτιδας Β σε παιδιά.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η θεραπεία με λαμιβουδίνη δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού της ηπατίτιδας Β. Συνεπώς, θα πρέπει να ληφθούν οι κατάλληλες προφυλάξεις.
Δυσανεξία στα έκδοχα
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σακράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Ο διαβητικός ασθενής πρέπει να έχει κατά νου ότι κάθε δόση πόσιμου διαλύματος (100 mg = 20 ml) περιέχει 4 g σακχαρόζης.
Το πόσιμο διάλυμα περιέχει προπύλιο και παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο. Αυτές οι ουσίες μπορούν να προκαλέσουν αλλεργική αντίδραση σε ορισμένα άτομα. Αυτή η αντίδραση μπορεί να καθυστερήσει.
Γαλακτική οξέωση και σοβαρή ηπατομεγαλία με στεάτωση
Περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης (απουσία υποξαιμίας), μερικές φορές θανατηφόρες, που συνήθως σχετίζονται με σοβαρή ηπατομεγαλία και ηπατική στεάτωση, έχουν αναφερθεί με τη χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων. Δεδομένου ότι το Zeffix είναι ανάλογο νουκλεοσιδίου, αυτός ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα νουκλεοσιδικά ανάλογα πρέπει να διακόπτονται εάν υπάρχει ταχεία αύξηση των επιπέδων αμινοτρανσφεράσης, προοδευτική ηπατομεγαλία ή μεταβολική / γαλακτική οξέωση άγνωστης αιτιολογίας. Τα μη σοβαρά συμπτώματα που επηρεάζουν το πεπτικό σύστημα όπως ναυτία, έμετος και κοιλιακό άλγος μπορεί να είναι ενδεικτικά ανάπτυξης γαλακτικής οξέωσης Το Σοβαρές περιπτώσεις, μερικές φορές με θανατηφόρο αποτέλεσμα, έχουν συσχετιστεί με παγκρεατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια / λιπώδη ηπατική νόσο, νεφρική ανεπάρκεια και αυξημένα επίπεδα γαλακτικού ορού. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση αναλόγων νουκλεοσιδίων σε ασθενείς (ιδιαίτερα παχύσαρκες γυναίκες) με ηπατομεγαλία, ηπατίτιδα ή άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ηπατική νόσο και λιπώδη ηπατική νόσο (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων φαρμάκων και αλκοόλ). Ασθενείς που έχουν ταυτόχρονα μολυνθεί με ηπατίτιδα C και υποβάλλονται σε θεραπεία με άλφα ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη μπορεί να θέτουν ιδιαίτερο κίνδυνο. Τέτοιοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία
Έχει αποδειχθεί ότι τόσο τα νουκλεοσιδικά όσο και τα νουκλεοτιδικά ανάλογα είναι in vivo ότι in vitro προκαλούν ποικίλο βαθμό μιτοχονδριακής βλάβης. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε νεογνά που εκτέθηκαν σε νουκλεοσιδικά ανάλογα ενδομήτρια και / ή μετά τη γέννηση. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία), μεταβολικές διαταραχές (υπερλακταναιμία και υπερλιπασαιμία). Έχουν αναφερθεί νευρολογικές διαταραχές με καθυστέρηση έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, ανωμαλίες στη συμπεριφορά). Οι νευρολογικές διαταραχές μπορεί να είναι παροδικές ή μόνιμες. Κάθε παιδί εκτεθειμένο ενδομήτρια σε νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα, θα πρέπει να υποβάλλονται σε κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση και θα πρέπει να παρακολουθούνται διεξοδικά για πιθανή μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε περίπτωση εμφάνισης σχετικών σημείων και συμπτωμάτων.
Το Zeffix δεν πρέπει να λαμβάνεται με άλλα φάρμακα που περιέχουν λαμιβουδίνη ή φάρμακα που περιέχουν emtricitabine.
Ο συνδυασμός λαμιβουδίνης με κλαδριβίνη δεν συνιστάται (βλ. Παράγραφο 4.5).
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Η πιθανότητα μεταβολικών αλληλεπιδράσεων είναι χαμηλή λόγω του περιορισμένου μεταβολισμού, της χαμηλής δέσμευσης των πρωτεϊνών του πλάσματος και της σχεδόν πλήρους νεφρικής αποβολής της ουσίας στην αμετάβλητη μορφή της.
Η λαμιβουδίνη αποβάλλεται κυρίως με ενεργή κατιονική έκκριση. Θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων με άλλα ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, ιδιαίτερα εάν η κύρια οδός αποβολής τους είναι η ενεργός νεφρική έκκριση μέσω του συστήματος μεταφοράς οργανικών κατιόντων, π.χ. τριμεθοπρίμη. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. ρανιτιδίνη, σιμετιδίνη) αποβάλλονται μόνο εν μέρει με αυτόν τον μηχανισμό και δεν έχει αποδειχθεί ότι αλληλεπιδρούν με τη λαμιβουδίνη.
Ουσίες που αποβάλλονται κυρίως μέσω του ενεργού οργανικού συστήματος ανιόντων ή μέσω σπειραματικής διήθησης δεν προκαλούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τη λαμιβουδίνη. Η χορήγηση τριμεθοπρίμης / σουλφαμεθοξαζόλης 160 mg / 800 mg οδηγεί σε αύξηση περίπου 40% των επιπέδων της λαμιβουδίνης στο πλάσμα. Η λαμιβουδίνη δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της τριμεθοπρίμης ή της σουλφαμεθοξαζόλης. Ωστόσο, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης της λαμιβουδίνης εκτός εάν ο ασθενής έχει νεφρική ανεπάρκεια.
Μικρή αύξηση της Cmax (28%) της ζιδοβουδίνης παρατηρήθηκε όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη. Ωστόσο, η συνολική έκθεση (AUC) δεν μεταβάλλεται σημαντικά.Η ζιδοβουδίνη δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης (βλ. παράγραφο 5.2).
Η λαμιβουδίνη δεν εμφανίζει καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με την άλφα-ιντερφερόνη όταν τα δύο φάρμακα χορηγούνται μαζί.κυκλοσπορίνη Α) δεν βρέθηκαν κλινικά σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ωστόσο, δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης.
Κλαδριβίνη: in vitro η λαμιβουδίνη αναστέλλει την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση της κλαδριβίνης οδηγώντας σε πιθανό κίνδυνο απώλειας της αποτελεσματικότητας της κλαδριβίνης όταν συνδυάζεται στο κλινικό περιβάλλον.
Ορισμένα στοιχεία υποστηρίζουν επίσης μια πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ λαμιβουδίνης και κλαδριβίνης. Επομένως, δεν συνιστάται η συγχορήγηση λαμιβουδίνης με κλαδριβίνη (βλ. Παράγραφο 4.4).
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Μεγάλος αριθμός δεδομένων για έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 1000 περιπτώσεις έκθεσης) δεν υποδεικνύουν τοξικότητα που σχετίζεται με δυσπλασίες. Το Zeffix μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά την εγκυμοσύνη εάν είναι κλινικά απαραίτητο.
Για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λαμιβουδίνη και στη συνέχεια μένουν έγκυες, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα υποτροπής της ηπατίτιδας μετά τη διακοπή της λαμιβουδίνης.
Ωρα ταίσματος
Με βάση περισσότερα από 130 ζευγάρια μητέρων / παιδιών που υποβάλλονται σε θεραπεία για τον ιό HIV, οι συγκεντρώσεις λαμιβουδίνης στον ορό σε βρέφη που θηλάζουν από μητέρες που λαμβάνουν θεραπεία για τον ιό HIV είναι πολύ χαμηλές (περίπου 0,06-4% των συγκεντρώσεων στον μητρικό ορό) και προοδευτικά μειώνονται σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα καθώς θηλάζουν βρέφη φτάνουν την ηλικία των 24 εβδομάδων. Η συνολική ποσότητα λαμιβουδίνης που λαμβάνεται από βρέφος που θηλάζει είναι πολύ χαμηλή και συνεπώς αυτό είναι πιθανό να οδηγήσει σε εκθέσεις που ασκούν υπο-βέλτιστη αντιιική δράση. Η ηπατίτιδα Β της μητέρας δεν οδηγεί σε αντένδειξη για το θηλασμό εάν το βρέφος διαχειρίζεται επαρκώς για την πρόληψη της ηπατίτιδας Β κατά τη γέννηση και δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η χαμηλή συγκέντρωση λαμιβουδίνης στο μητρικό γάλα οδηγεί σε ανεπιθύμητες ενέργειες σε βρέφη που θηλάζουν. Ως εκ τούτου, ο θηλασμός μπορεί να λαμβάνεται υπόψη σε θηλάζουσες μητέρες που λαμβάνουν λαμιβουδίνη για HBV λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα. Εάν υπάρχει μετάδοση HBV από τη μητέρα, παρά την επαρκή προφύλαξη, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή του θηλασμού για να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης μεταλλαγμάτων ανθεκτικών στη λαμιβουδίνη στο νεογνό.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία
Έχει αποδειχθεί ότι τόσο τα νουκλεοσιδικά όσο και τα νουκλεοτιδικά ανάλογα είναι in vivo ότι in vitro προκαλούν ποικίλο βαθμό μιτοχονδριακής βλάβης. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε νεογνά που εκτέθηκαν σε νουκλεοσιδικά ανάλογα ενδομήτρια και / ή μετά τη γέννηση (βλ. παράγραφο 4.4).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και εργαστηριακών ανωμαλιών (με εξαίρεση τις αυξήσεις της ALT και της CPK, βλέπε παρακάτω) ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και εκείνων που έλαβαν λαμιβουδίνη. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αδιαθεσία και κόπωση, λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, πόνος στο λαιμό και αμυγδαλές, πονοκέφαλος, κοιλιακός πόνος ή κράμπες, ναυτία, έμετος και διάρροια.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας εκχωρούνται μόνο σε εκείνες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς αιτιωδώς σχετιζόμενες με τη λαμιβουδίνη. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), κοινές (≥ 1/100 α
Οι κατηγορίες συχνότητας που αναφέρονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται κυρίως στην εμπειρία από κλινικές δοκιμές που αφορούσαν συνολικά 1171 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β που έλαβαν θεραπεία με λαμιβουδίνη 100 mg.
* Η συχνότητα που παρατηρήθηκε στις κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ στην ομάδα της λαμιβουδίνης δεν ήταν μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας και περιφερικών νευροπαθειών (ή παραισθησίας) σε ασθενείς μολυσμένους με HIV. Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην επίπτωση αυτών των συμβάντων μεταξύ ασθενών που έλαβαν λαμιβουδίνη και εικονικό φάρμακο.
Περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης, μερικές φορές θανατηφόρων, που συνήθως σχετίζονται με σοβαρή ηπατομεγαλία και ηπατική στεάτωση, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια συνδυαστικής θεραπείας με ανάλογα νουκλεοσιδίων σε ασθενείς με HIV.
Σπάνιες περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν λαμιβουδίνη για ηπατίτιδα Β.
04,9 Υπερδοσολογία
Η χορήγηση λαμιβουδίνης σε ιδιαίτερα υψηλές δόσεις σε μελέτες οξείας τοξικότητας σε ζώα δεν οδήγησε σε τοξικότητα οργάνου. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις συνέπειες της οξείας από του στόματος υπερδοσολογίας σε ανθρώπους. Δεν υπήρξαν θάνατοι και οι ασθενείς αναρρώθηκαν. Δεν εντοπίστηκαν συγκεκριμένα σημεία ή συμπτώματα μετά από υπερδοσολογία.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να του παρέχεται η κατάλληλη τυπική υποστηρικτική θεραπεία. Η συνεχής αιμοκάθαρση, αν και δεν έχει μελετηθεί, μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της υπερδοσολογίας καθώς η λαμιβουδίνη είναι διαπιδύσιμη.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντιιικά για συστηματική χρήση, νουκλεοζίτες και νουκλεοτίδια αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης.
Κωδικός ATC: J05AF05.
Η λαμιβουδίνη είναι ένας αντιιικός παράγοντας που δρα κατά του ιού της ηπατίτιδας Β σε όλες τις κυτταρικές σειρές που δοκιμάστηκαν και σε πειραματικά μολυσμένα ζώα.
Και στα υγιή και στα μολυσμένα κύτταρα, η λαμιβουδίνη μεταβολίζεται στο παράγωγο της τριφωσφορικής (ΤΡ), η οποία είναι η δραστική μορφή του μητρικού προϊόντος. Ο ενδοκυττάριος χρόνος ημίσειας ζωής του τριφωσφορικού στα ηπατοκύτταρα είναι 17-19 ώρες in vitroΤο Η λαμιβουδίνη-ΤΡ δρα ως υπόστρωμα για την ιική πολυμεράση HBV.
Ο σχηματισμός περαιτέρω ιικού DNA αποκλείεται με την ενσωμάτωση της λαμιβουδίνης-ΤΡ στην αλυσίδα και τον επακόλουθο τερματισμό της.
Το Lamivudine-TP δεν παρεμβαίνει στον φυσιολογικό κυτταρικό μεταβολισμό των δεοξυνουκλεοτιδίων. Είναι επίσης ένας αδύναμος αναστολέας των πολυμερασών DNA θηλαστικών άλφα και βήτα. Επιπλέον, η λαμιβουδίνη-ΤΡ έχει μικρή επίδραση στο περιεχόμενο DNA των κυττάρων θηλαστικών.
Σε δοκιμασίες σχετικά με τις πιθανές επιδράσεις των ουσιών στη μιτοχονδριακή δομή και το περιεχόμενο και τη λειτουργία του DNA, η λαμιβουδίνη δεν βρέθηκε να έχει αξιοσημείωτες τοξικές επιδράσεις. Έχει πολύ χαμηλή δυνατότητα μείωσης του περιεχομένου μιτοχονδριακού DNA, δεν ενσωματώνεται μόνιμα στο μιτοχονδριακό DNA και δεν δρα ως αναστολέας της γάμμα πολυμεράσης μιτοχονδριακού DNA.
Κλινική εμπειρία
Εμπειρία σε ασθενείς με HBeAg θετικό CHB και αντισταθμισμένη ηπατική νόσο: Σε ελεγχόμενες μελέτες, ένα έτος θεραπείας με λαμιβουδίνη κατέστειλε σημαντικά την αντιγραφή του HBV DNA [34-57% των ασθενών ήταν κάτω από τα όρια ανίχνευσης δοκιμής (δοκιμή υβριδισμού διαλύματος Abbott Genostics, LLOD pg / ml)], κανονικοποιημένα επίπεδα ALT (σε 40-72 % των ασθενών), προκάλεσε ορομετατροπή HBeAg (απώλεια HBeAg και ανίχνευση HBeAb με απώλεια DNA HBV [με συμβατικές δοκιμές], σε 16-18% των ασθενών), βελτιωμένη ιστολογική εικόνα (38-52% των ασθενών είχαν ≥ 2 μείωση σημείου σύμφωνα με τον δείκτη ιστολογικής δραστηριότητας Knodell [HAI]) και μείωση της εξέλιξης σε ίνωση (στο 3 -17% των ασθενών) και εξέλιξη σε κίρρωση.
Η παρατεταμένη θεραπεία με λαμιβουδίνη για επιπλέον δύο χρόνια σε ασθενείς που δεν κατάφεραν να επιτύχουν ορομετατροπή HBeAg στις αρχικές ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας 1 έτους έδειξαν περαιτέρω βελτίωση στη γεφυρωτική ίνωση. Σε ασθενείς με μετάλλαξη HBV YMDD, 41/82 (50%) ασθενείς είχαν βελτίωση των παραμέτρων φλεγμονής του ήπατος, 40/56 (71%) ασθενείς χωρίς μετάλλαξη HBV YMDD είχαν βελτίωση. Βελτίωση στη γεφυρωτική ίνωση σημειώθηκε σε 19/30 (63%) ασθενείς χωρίς μετάλλαξη YMDD και σε 22/44 (50%) ασθενείς με μετάλλαξη. Πέντε τοις εκατό (3/56) των ασθενών χωρίς μετάλλαξη YMDD και το 13% (11/82) των ασθενών με μετάλλαξη YMDD παρουσίασαν επιδείνωση των παραμέτρων φλεγμονής του ήπατος σε σύγκριση με την κατάσταση πριν από τη θεραπεία. Η πρόοδος σε κίρρωση εμφανίστηκε σε 4/68 (6%) ασθενείς με μετάλλαξη YMDD, ενώ κανένας ασθενής χωρίς το μεταλλαγμένο δεν είχε εξέλιξη σε κίρρωση.
Σε μια εκτεταμένη μελέτη θεραπείας σε ασιατικούς ασθενείς (NUCB3018) το ποσοστό ορομετατροπής HBeAg και το ποσοστό ομαλοποίησης της ALT στο τέλος της περιόδου θεραπείας 5 ετών ήταν 48% (28/58) και 47% (15 /32). Η ορομετατροπή HBeAg αυξήθηκε σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ALT: 77% (20/26) των ασθενών με ALT> 2 ULN πριν από τη θεραπεία είχαν ορομετατροπή. Στο τέλος των 5 ετών, όλοι οι ασθενείς είχαν επίπεδα DNA HBV που ήταν είτε μη ανιχνεύσιμα είτε κάτω από τα επίπεδα πριν από τη θεραπεία.
Πρόσθετα αποτελέσματα από τη μελέτη που διανεμήθηκε με βάση την παρουσία του μεταλλάκτη YMDD συνοψίζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Αποτελεσματικότητα 5 ετών - Αποτελέσματα βάσει παρουσίας / απουσίας μεταλλαγμένου YMDD (ασιατική μελέτη) NUCB3018
1. Ασθενείς που χαρακτηρίστηκαν ως μεταλλάκτες YMDD ήταν εκείνοι με μετάλλαξη HBV YMDD ≥ 5% σε τουλάχιστον ένα ετήσιο έλεγχο κατά την περίοδο των 5 ετών. Οι ασθενείς που ταξινομήθηκαν ως μη-YMDD μεταλλάκτες ήταν εκείνοι με ποσοστό άγριου ιού HBV> 95% στο σύνολο ετήσιες δοκιμές κατά τη διάρκεια της περιόδου σπουδών 5 ετών.
2. ανώτερα όρια του κανόνα
3. Δοκιμή υβριδοποίησης λύσης Abbott Genostics (LLOD
4. Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq / ml)
Τα δεδομένα σύγκρισης με βάση την παρουσία του μεταλλάκτη YMDD ήταν επίσης διαθέσιμα για ιστολογική ανάλυση, αλλά μόνο για έως και τρία χρόνια. Σε ασθενείς με μετάλλαξη HBV YMDD, 18/39 (46%) είχαν βελτιώσεις στη νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα και 9/39 (23 Σε ασθενείς χωρίς μεταλλαγμένο, 20/27 (74%) είχαν βελτιώσεις στη νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα και 2/27 (7%) επιδεινώθηκαν.
Μετά από ορομετατροπή HBeAg, η ορολογική ανταπόκριση και η κλινική ύφεση διαρκούν γενικά μετά τη διακοπή της λαμιβουδίνης. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστεί υποτροπή μετά από ορομετατροπή. Σε μια μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης, σε ασθενείς που είχαν προηγούμενη ορομετατροπή και διέκοψαν τη λαμιβουδίνη, εμφανίστηκε όψιμη ιολογική υποτροπή σε 39% των ατόμων. Επομένως, μετά από ορομετατροπή HBeAg, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά για να εκτιμηθεί ότι διατηρούνται ορολογικές και κλινικές αποκρίσεις. Διατηρείται παρατεταμένη ορολογική ανταπόκριση. Θα πρέπει να εξεταστεί η επανεισαγωγή είτε με λαμιβουδίνη είτε με εναλλακτικό αντιικό φάρμακο για την αποκατάσταση του κλινικού ελέγχου του HBV Το
Σε ασθενείς που παρακολουθήθηκαν έως και 16 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας σε ένα έτος, οι αυξήσεις της ALT μετά τη θεραπεία παρατηρήθηκαν συχνότερα σε εκείνους που έλαβαν λαμιβουδίνη παρά σε εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μια σύγκριση των αυξήσεων της ALT μετά τη θεραπεία μεταξύ της εβδομάδας 52 και της εβδομάδας 68 σε ασθενείς που διέκοψαν τη λαμιβουδίνη την εβδομάδα 52 και ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας στις ίδιες μελέτες φαίνεται στον Πίνακα 3. Το ποσοστό των ασθενών που είχαν Η θεραπεία της ALT με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης ήταν χαμηλή και παρόμοια σε ασθενείς που εκτέθηκαν τόσο σε λαμιβουδίνη όσο και σε εικονικό φάρμακο.
Πίνακας 3: Αύξηση ALT μετά τη θεραπεία σε 2 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες
* Κάθε ασθενής μπορεί να εκπροσωπηθεί σε μία ή περισσότερες κατηγορίες
† Συγκρίσιμο με τοξικότητα Βαθμού 3 σύμφωνα με τροποποιημένα κριτήρια του ΠΟΥ
ULN = ανώτερο όριο φυσιολογικού
Εμπειρία σε ασθενείς με CHB HBeAg αρνητική: Τα προκαταρκτικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αποτελεσματικότητα της λαμιβουδίνης σε ασθενείς με αρνητικό CHB με HBeAg είναι παρόμοια με εκείνη των ασθενών με CHB με θετικό HBeAg με 71% των ασθενών να έχουν καταστολή του HBV DNA κάτω από το όριο ανίχνευσης δοκιμής, 67% κανονικοποίηση της ALT και 38% με βελτίωση του HAI μετά από ένα χρόνο της θεραπείας. Όταν αποσύρθηκε η λαμιβουδίνη, οι περισσότεροι ασθενείς (70%) έδειξαν επανάληψη της αντιγραφής του ιού. Τα δεδομένα προέρχονται από μια παρατεταμένη μελέτη θεραπείας (NUCAB3017) σε αρνητικούς ασθενείς με HBeAg που έλαβαν θεραπεία με λαμιβουδίνη.Μετά από δύο χρόνια θεραπείας σε αυτή τη μελέτη, η ομαλοποίηση της ALT και το HBV DNA μη ανιχνεύσιμα εμφανίστηκαν σε 30/69 (43%) και 32/68 (47%) ασθενείς αντίστοιχα, ενώ η βελτίωση της νεκροφλεγμονώδους βαθμολογίας τονίστηκε στα 18/49 (37% ) ασθενείς. Σε ασθενείς χωρίς μετάλλαξη HBV YMDD, 14/22 (64%) ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση στον δείκτη νεκροφλεγμονώδους και 1/22 (5%) ασθενείς είχαν επιδεινωθεί σε σύγκριση με την κατάσταση πριν από τη θεραπεία. Σε ασθενείς με μεταλλαγμένο, 4/26 (15%) ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση του δείκτη νεκροφλεγμονώδους και 8/26 (31%) ασθενείς επιδεινώθηκαν σε σύγκριση με την κατάσταση πριν από τη θεραπεία. Κανένας από τους δύο ασθενείς δεν προχώρησε σε κίρρωση.
Συχνότητα έκτακτης ανάγκης μεταλλάγματος HBV YMDD και αντίκτυπος στην ανταπόκριση στη θεραπεία: Η μονοθεραπεία με λαμιβουδίνη οδηγεί στην επιλογή του μεταλλάγματος HBV YMDD σε περίπου 24% των ασθενών μετά από ένα έτος θεραπείας, η οποία αυξάνεται στο 69% μετά από 5 χρόνια θεραπείας. Η ανάπτυξη του μεταλλάγματος HBV YMDD σχετίζεται με μειωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία σε ορισμένους ασθενείς όπως αποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα HBV DNA και την αύξηση της ALT σε σύγκριση με τα προηγούμενα επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, την εξέλιξη των σημείων και των συμπτωμάτων της ηπατίτιδας και / ή την επιδείνωση των δεικτών νεφροφλεγμονής του ήπατος. Η βέλτιστη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με μετάλλαξη HMV YMDD δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί ( βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε διπλή τυφλή μελέτη, σε ασθενείς με μεταλλαγμένο CHB HBV YMDD και ηπατική νόσο αντισταθμισμένη (NUC20904), με μειωμένη ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση στη λαμιβουδίνη (n = 95), προσθήκη adefovir dipivoxil 10 mg μία φορά ημερησίως αγωγή λαμιβουδίνης 100 mg για 52 εβδομάδες οδήγησε σε διάμεση μείωση του HBV DNA κατά 4,6 log10 αντίγραφα / ml σε σύγκριση με μέση αύξηση 0,3 log10 αντιγράφων / ml σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με λαμιβουδίνη. Η ομαλοποίηση των επιπέδων ALT σημειώθηκε στο 31% (14/45) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού σε σύγκριση με το 6% (3/47) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία μόνο με λαμιβουδίνη. Διατηρήθηκε η καταστολή του ιού (συνέχεια της μελέτης NUC20917) με συνδυασμένη θεραπεία κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους θεραπείας την εβδομάδα 104 με τους ασθενείς να συνεχίζουν να βελτιώνονται στην ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση.
Σε μια αναδρομική μελέτη για τον προσδιορισμό των παραγόντων που σχετίζονται με την αύξηση του HBV DNA, 159 ασθενείς με θετικό HBeAg από την Ασία έλαβαν θεραπεία με λαμιβουδίνη και παρακολουθήθηκαν για μέσο όρο τουλάχιστον 30 μηνών. Αυτοί οι ασθενείς με επίπεδα HBV DNA μεγαλύτερα από 200 αντίγραφα / mL σε 6 μήνες (24 εβδομάδες) θεραπείας με λαμιβουδίνη είχαν 60% πιθανότητες να αναπτύξουν το μετάλλαγμα YMDD σε σύγκριση με το 8% εκείνων με χαμηλότερα επίπεδα HBV DNA. Στα 200 αντίγραφα / mL σε 24 εβδομάδες θεραπείας με λαμιβουδίνη Ο κίνδυνος ανάπτυξης του μεταλλάκτη YMDD ήταν 63% σε σύγκριση με 13% με όριο 1000 αντίγραφα / mL (NUCB3009 και NUCB3018).
Εμπειρία σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο: ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες δεν πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο επειδή θεωρήθηκαν ακατάλληλες. Σε ανεξέλεγκτες μελέτες, στις οποίες χορηγήθηκε λαμιβουδίνη πριν και κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης, αποδείχθηκε «αποτελεσματική καταστολή» του HBV DNA και ομαλοποίηση της ALT. Όταν η θεραπεία με λαμιβουδίνη συνεχίστηκε μετά τη μεταμόσχευση, υπήρξε μείωση του ποσοστού επανεμφάνισης μεταμόσχευσης από τον HBV, αύξηση Απώλεια HBsAg και ποσοστό επιβίωσης ενός έτους 76-100%.
Όπως ήταν αναμενόμενο, λόγω της ταυτόχρονης ανοσοκαταστολής, το ποσοστό εμφάνισης μεταλλαγμένων HBV YMDD μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας ήταν υψηλότερο (36% - 64%) στον πληθυσμό μεταμόσχευσης ήπατος από ό, τι στους ανοσοεπαρκείς ασθενείς με CHB (14% - 32%).
Σαράντα ασθενείς (HBeAg αρνητικοί ή HBeAg θετικοί) είτε με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο είτε με επανεμφάνιση HBV μετά από μεταμόσχευση ήπατος και μεταλλάκτη YMDD εγγράφηκαν σε ένα ανοιχτό σκέλος μελέτης NUC20904. Προσθήκη 10 mg adefovir dipivoxil μία φορά την ημέρα στο τρέχον σχήμα λαμιβουδίνης 100 mg για 52 εβδομάδες, έδειξε διάμεση μείωση του DNA HBV κατά 4,6 log10 αντίγραφα / ml. Υπήρξε επίσης βελτίωση στη λειτουργία του ήπατος μετά από ένα χρόνο θεραπείας. Διατηρήθηκε η καταστολή του ιού (παρακολούθηση της μελέτης NUC20917) με συνδυαστική θεραπεία κατά τη διάρκεια της δεύτερο έτος θεραπείας την εβδομάδα 104 και οι περισσότεροι ασθενείς είχαν βελτίωση στους δείκτες της ηπατικής λειτουργίας και συνέχισαν να επωφελούνται από την κλινική.
Εμπειρία σε ασθενείς με CHB με προχωρημένη ίνωση ή κίρρωση: σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 651 ασθενείς με κλινικά αντισταθμισμένη χρόνια ηπατίτιδα Β και ιστολογικά επιβεβαιωμένη ίνωση ή κίρρωση, η θεραπεία με λαμιβουδίνη (μέση διάρκεια 32 μήνες) μείωσε σημαντικά το επίπεδο της συνολικής εξέλιξης της νόσου (34/436, 7,8% για τη λαμιβουδίνη έναντι 38/) 215, 17,7% για εικονικό φάρμακο, p = 0,001), που αποδεικνύεται από σημαντική μείωση του ποσοστού ασθενών που είχαν αυξημένες τιμές Child-Pugh (15/436, 3, 4% έναντι 19/215, 8,8%, p = 0,023) ή που εμφάνισαν ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (17/436, 3,9% έναντι 16/215, 7,4%, p = 0,047). Ο συνολικός ρυθμός εξέλιξης της νόσου στην ομάδα της λαμιβουδίνης ήταν υψηλότερος σε άτομα με την παρουσία του μεταλλαγμένου HBV YMDD (23/209, 11%) σε σύγκριση με εκείνα χωρίς την παρουσία του μεταλλάγματος HBV YMDD (11/221, 5%). Ωστόσο, η εξέλιξη της νόσου σε μεταλλαγμένα άτομα YMDD στην ομάδα της λαμιβουδίνης ήταν χαμηλότερη από την εξέλιξη της νόσου στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (23/209, 11% έναντι 38/214, 18% αντίστοιχα). Η επιβεβαιωμένη ορομετατροπή HBeAg εμφανίστηκε στο 47% (118/252) των ατόμων που έλαβαν λαμιβουδίνη και το 93% (320/345) των ατόμων που έλαβαν λαμιβουδίνη έγιναν αρνητικά στο HBV DNA (VERSANT [έκδοση 1], δοκιμή bDNA, LLOD
Εμπειρία σε παιδιά και εφήβους: Η λαμιβουδίνη χορηγήθηκε σε παιδιά και εφήβους με αντισταθμισμένη CHB σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 286 ασθενών ηλικίας 2-17 ετών. Ο πληθυσμός αυτός αποτελείται κυρίως από παιδιά με ελάχιστη ηπατίτιδα Β. Μια δόση 3 mg / kg άπαξ ημερησίως (έως 100 mg ημερησίως) έχει χρησιμοποιηθεί σε παιδιά ηλικίας 2 έως 11 ετών και δόση 100 mg μία φορά ημερησίως σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω. Αυτός ο προσδιορισμός πρέπει να επικυρωθεί περαιτέρω. Η διαφορά στους δείκτες ορομετατροπής HBeAg (εξαφάνιση HBeAg και HBV DNA με ανίχνευση HBeAb) μεταξύ των ομάδων εικονικού φαρμάκου και λαμιβουδίνης δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε αυτόν τον πληθυσμό (οι δείκτες μετά από ένα έτος ήταν 13% (12 /95) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου έναντι 22% (42/191) για την ομάδα της λαμιβουδίνης, p = 0,057). Η επίπτωση του μεταλλάγματος HBV YMDD ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες με εύρος από 19%, την εβδομάδα 52, έως 45% σε ασθενείς που έλαβαν συνεχή θεραπεία για 24 μήνες.
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση: Η λαμιβουδίνη απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα και η βιοδιαθεσιμότητα της λαμιβουδίνης από του στόματος σε ενήλικες είναι κανονικά μεταξύ 80 και 85%. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, ο μέσος χρόνος για την κορυφή (Tmax) της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (Cmax) είναι περίπου 1 ώρα. Σε θεραπευτικές δόσεις, δηλαδή 100 mg / ημέρα, η Cmax είναι της τάξης των 1,1-1,5 mcg / ml και οι ελάχιστες τιμές είναι 0,015-0,020 mcg / ml.
Η συγχορήγηση λαμιβουδίνης με τροφή οδηγεί σε καθυστέρηση της Tmax και μείωση της Cmax (μειωμένη έως και 47%). Ωστόσο, δεδομένου ότι το ποσοστό (που υπολογίζεται από την AUC) της απορροφημένης λαμιβουδίνης δεν επηρεάζεται, η λαμιβουδίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή: Μελέτες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δείχνουν ότι ο μέσος όγκος κατανομής είναι 1,3 l / kg. Η λαμιβουδίνη παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική στο εύρος θεραπευτικών δόσεων και εμφανίζει χαμηλό ποσοστό σύνδεσης πλάσματος με λευκωματίνη.
Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η λαμιβουδίνη εισέρχεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα και φτάνει στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η μέση αναλογία μεταξύ της συγκέντρωσης της λαμιβουδίνης στο ΕΝΥ και του ορού, 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα, είναι περίπου 0,12.
Βιομετασχηματισμός: Η λαμιβουδίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη, κυρίως μέσω των νεφρών. Λόγω του περιορισμένου ηπατικού μεταβολισμού (5-10%) και της μειωμένης σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η πιθανότητα μεταβολικών αλληλεπιδράσεων άλλων ουσιών με τη λαμιβουδίνη είναι χαμηλή.
Αποβολή: Η μέση συστηματική κάθαρση της λαμιβουδίνης είναι περίπου 0,3 l / h / kg. Ο μέσος χρόνος αποβολής που παρατηρείται είναι μεταξύ 5 και 7 ωρών. Η λαμιβουδίνη απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητη στα ούρα με σπειραματική διήθηση και ενεργή έκκριση (σύστημα μεταφοράς οργανικών κατιόντων). Η νεφρική κάθαρση αντιπροσωπεύει το 70% της αποβολής της λαμιβουδίνης.
Κατηγορίες ειδικών ασθενών: Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δείχνουν ότι η αποβολή της λαμιβουδίνης επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία.
Η φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης δεν επηρεάζεται από ηπατική δυσλειτουργία. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος δείχνουν ότι η ηπατική αντιστάθμιση δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης, εκτός εάν συνοδεύεται από νεφρική δυσλειτουργία.
Με βάση το φαρμακοκινητικό προφίλ της λαμιβουδίνης, είναι νοητό ότι σε ηλικιωμένους ασθενείς η φυσιολογική γήρανση με ταυτόχρονη μείωση της νεφρικής λειτουργίας δεν έχει σημαντική κλινική επίδραση στην έκθεση σε λαμιβουδίνη, εάν εξαιρέσουμε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 50 ml / min (βλ. Παράγραφο 4.2).
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Σε μελέτες τοξικότητας σε ζώα, η χορήγηση λαμιβουδίνης σε υψηλές δόσεις δεν συσχετίστηκε με σχετική τοξικότητα στα όργανα. Σε υψηλότερες δόσεις, παρατηρήθηκαν μικρές επιδράσεις στους δείκτες της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, καθώς και περιστασιακές μειώσεις του βάρους του ήπατος.
Η μείωση του αριθμού των ερυθροκυττάρων και των ουδετερόφιλων προσδιορίστηκε ως το πιθανώς πιο κλινικά σχετικό αποτέλεσμα. Αυτά τα συμβάντα σπάνια αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές.
Η λαμιβουδίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε βακτηριακές δοκιμές, αλλά, όπως και πολλά άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα, παρουσίασε δραστηριότητα σε κυτταρογενετική δοκιμή in vitro και στη δοκιμή λεμφώματος ποντικού. Η λαμιβουδίνη δεν είναι γονοτοξική in vivo σε δόσεις που προκαλούν συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 60-70 φορές υψηλότερες από τα επίπεδα πλάσματος που αναμένονταν στο κλινικό περιβάλλον. Ως μεταλλαξιογόνος δραστηριότητα in vitro της λαμιβουδίνης δεν επιβεβαιώθηκε με δοκιμές in vivo, Επομένως, η λαμιβουδίνη δεν αναμένεται να αποτελέσει γονιδιοτοξικό κίνδυνο για τους ασθενείς υπό θεραπεία.
Μελέτες αναπαραγωγής ζώων δεν έδειξαν τερατογένεση ή επίδραση στη γονιμότητα ανδρών ή γυναικών. Όταν χορηγείται σε έγκυα κουνέλια, σε επίπεδα έκθεσης συγκρίσιμα με αυτά που επιτυγχάνονται στους ανθρώπους, η λαμιβουδίνη προκαλεί πρώιμη θνησιμότητα του εμβρύου. Αυτό δεν συμβαίνει στον αρουραίο ακόμη και σε πολύ υψηλές συστηματικές εκθέσεις Το
Τα αποτελέσματα μακροχρόνιων μελετών καρκινογένεσης με λαμιβουδίνη σε αρουραίους και ποντίκια δεν έδειξαν καμία πιθανότητα καρκινογένεσης.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Σακχαρόζη (20% β / β)
Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (Ε218)
Παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (Ε216)
Κιτρικό οξύ (άνυδρο)
Προπυλενογλυκόλη
Κιτρικό νάτριο
Τεχνητή γεύση φράουλας
Τεχνητή γεύση μπανάνας
Εξαγνισμένο νερό
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
2 χρόνια.
Μετά το πρώτο άνοιγμα: 1 μήνας
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Φυλάσσεται σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 ° C
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Συσκευασία που περιέχει 240 ml πόσιμο διάλυμα λαμιβουδίνης σε αδιαφανή φιάλη λευκού πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με κλείσιμο πολυπροπυλενίου ανθεκτικό στα παιδιά. Η συσκευασία περιέχει επίσης έναν προσαρμογέα σύριγγας πολυαιθυλενίου και μία από του στόματος δοσομετρική σύριγγα των 10 ml που αποτελείται από ένα κυλινδρικό σώμα πολυπροπυλενίου (με διαβαθμίσεις των ml) και ένα έμβολο πολυαιθυλενίου.
Η από του στόματος δοσιμετρική σύριγγα παρέχεται για τη σωστή δόση της καθορισμένης ποσότητας πόσιμου διαλύματος. Οι οδηγίες χρήσης επισυνάπτονται στη συσκευασία.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Το αχρησιμοποίητο φάρμακο πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Μπρέντφορντ
Middlesex
TW8 9GS
Ηνωμένο Βασίλειο
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ/1/99/114/003
034506030
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 29 Ιουλίου 1999
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Αυγούστου 2009
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Ιανουάριος 2014
