Ενεργά συστατικά: Ezetimibe, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg δισκία
Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Goltor; Σε τι χρησιμεύει;
Το GOLTOR περιέχει τις δραστικές ουσίες εζετεμίμπη και σιμβαστατίνη. Το GOLTOR είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης, της «κακής» χοληστερόλης (LDL χοληστερόλης) και των λιπαρών ουσιών που ονομάζονται τριγλυκερίδια στο αίμα. Επιπλέον, το GOLTOR αυξάνει τα επίπεδα της «καλής» χοληστερόλης (χοληστερόλη HDL).
Το GOLTOR λειτουργεί με δύο τρόπους για τη μείωση της χοληστερόλης. Η δραστική ουσία εζετιμίμπη μειώνει τη χοληστερόλη που απορροφάται στο πεπτικό σύστημα. Το δραστικό συστατικό σιμβαστατίνη που ανήκει στην κατηγορία των «στατινών» αναστέλλει την παραγωγή χοληστερόλης που συντίθεται από τον οργανισμό.
Η χοληστερόλη είναι μία από τις αρκετές λιπαρές ουσίες που βρίσκονται στην κυκλοφορία του αίματος. Η ολική χοληστερόλη αποτελείται κυρίως από LDL χοληστερόλη και HDL χοληστερόλη. Η LDL χοληστερόλη ονομάζεται συχνά "κακή" χοληστερόλη επειδή μπορεί να συσσωρευτεί στα τοιχώματα των αρτηριών και να σχηματίσει πλάκες. Με την πάροδο του χρόνου, αυτή η συσσώρευση πλάκας μπορεί να οδηγήσει σε στένωση των αρτηριών. Αυτή η στένωση μπορεί να επιβραδύνει ή να εμποδίσει τη ροή του αίματος σε ζωτικά όργανα όπως η καρδιά και ο εγκέφαλος. Αυτός ο αποκλεισμός της ροής του αίματος μπορεί να προκαλέσει καρδιακή προσβολή ή εγκεφαλικό επεισόδιο.
Η χοληστερόλη HDL ονομάζεται συχνά "καλή" χοληστερόλη επειδή βοηθά στην αποφυγή συσσώρευσης της κακής χοληστερόλης στις αρτηρίες και προστατεύει από καρδιακές παθήσεις.
Τα τριγλυκερίδια είναι μια άλλη μορφή λίπους στο αίμα που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων.
Το GOLTOR χρησιμοποιείται για ασθενείς που δεν μπορούν να ελέγξουν τα επίπεδα χοληστερόλης τους μόνο με δίαιτα. Ενώ παίρνετε αυτό το φάρμακο, θα πρέπει να ακολουθείτε μια δίαιτα που μειώνει τη χοληστερόλη.
Το GOLTOR χρησιμοποιείται ως πρόσθετο στη διατροφή σας για τη μείωση της χοληστερόλης εάν έχετε:
- αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα (πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία) [οικογενειακή και μη οικογενής ετεροζυγωτική] ή αυξημένα επίπεδα λίπους στο αίμα (μεικτή υπερλιπιδαιμία):
- που δεν ελέγχονται καλά μόνο από μια στατίνη.
- για τα οποία έχετε λάβει θεραπεία με στατίνη και εζετιμίμπη ως ξεχωριστά δισκία.
- μια κληρονομική ασθένεια (ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία) που αυξάνει τα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα σας. Είναι πιθανό να λαμβάνετε θεραπεία και με άλλες θεραπείες επίσης.
Το GOLTOR δεν σας βοηθά να χάσετε βάρος.
Αντενδείξεις Όταν το Goltor δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το GOLTOR εάν:
- είστε αλλεργικοί (υπερευαίσθητοι) στην "εζετιμίμπη, τη σιμβαστατίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου
- αυτή τη στιγμή έχει ηπατικά προβλήματα
- είστε έγκυος ή θηλάζετε
- παίρνετε φάρμακο με μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες δραστικές ουσίες:
- ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη ή βορικοναζόλη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων)
- ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη ή τελιθρομυκίνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων)
- Αναστολείς πρωτεάσης HIV όπως ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη και σακουιναβίρη (οι αναστολείς πρωτεάσης HIV χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία λοιμώξεων από τον ιό HIV)
- boceprevir ή telaprevir (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από τον ιό της ηπατίτιδας C)
- νεφαζοδόνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης)
- cobicistat
- γεμφιβροζίλη (χρησιμοποιείται για τη μείωση της χοληστερόλης)
- κυκλοσπορίνη (συχνά χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μεταμόσχευση οργάνων)
- danazol (μια ανθρώπινη ορμόνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ενδομητρίωσης, μια κατάσταση κατά την οποία το βλεννογόνο της μήτρας αναπτύσσεται έξω από τη μήτρα).
- παίρνετε ή, τις τελευταίες 7 ημέρες, έχετε πάρει ή σας έχει χορηγηθεί φάρμακο που ονομάζεται φουσιδικό οξύ (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων).
Μην πάρετε περισσότερα από 10 mg / 40 mg GOLTOR εάν παίρνετε λομιταπίδη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας σοβαρής και σπάνιας γενετικής κατάστασης χοληστερόλης).
Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας εάν δεν είστε σίγουροι εάν το φάρμακο που χρησιμοποιείτε είναι ένα από αυτά που αναφέρονται παραπάνω.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Goltor
Ενημερώστε το γιατρό σας:
- όλων των ιατρικών καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένων των αλλεργιών.
- εάν καταναλώνετε μεγάλες ποσότητες αλκοόλ ή εάν είχατε ποτέ ηπατική νόσο. Σε αυτήν την περίπτωση, το GOLTOR μπορεί να μην είναι κατάλληλο για εσάς.
- εάν πρόκειται να χειρουργηθείτε. Mayσως χρειαστεί να σταματήσετε να παίρνετε το GOLTOR για μικρό χρονικό διάστημα.
- εάν είστε Ασιάτης, καθώς μια διαφορετική δόση μπορεί να είναι κατάλληλη για εσάς.
Ο γιατρός σας πρέπει να κάνει μια εξέταση αίματος πριν πάρετε το GOLTOR και εάν έχετε συμπτώματα ηπατικών προβλημάτων ενώ παίρνετε το GOLTOR. Αυτή η ανάλυση γίνεται για να γνωρίζουμε εάν το ήπαρ λειτουργεί σωστά.
Ο γιατρός σας μπορεί επίσης να διατάξει εξετάσεις αίματος για τον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας μετά την έναρξη της θεραπείας GOLTOR.
Ενώ λαμβάνετε θεραπεία με αυτό το φάρμακο, ο γιατρός σας θα ελέγξει προσεκτικά ότι δεν έχετε διαβήτη ή ότι δεν κινδυνεύετε να εμφανίσετε διαβήτη. Κινδυνεύετε να εμφανίσετε διαβήτη εάν έχετε υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα και λίπος, εάν είστε υπέρβαροι και έχετε υψηλή αρτηριακή πίεση.
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε σοβαρή πνευμονική νόσο. Η χορήγηση του GOLTOR με φιμπράτες (ορισμένοι τύποι φαρμάκων που μειώνουν τη χοληστερόλη) θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς η χρήση του GOLTOR με φιμπράτες δεν έχει μελετηθεί.
Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν έχετε μυϊκούς πόνους, μυϊκή ευαισθησία και μυϊκή αδυναμία απροσδιόριστων αιτιών, καθώς τα μυϊκά προβλήματα μπορεί, σπάνια, να είναι σοβαρά και να οδηγήσουν σε τραυματισμό του μυϊκού ιστού προκαλώντας νεφρική βλάβη και πολύ σπάνια έχουν συμβεί θάνατοι. Ο κίνδυνος τραυματισμού των μυών είναι μεγαλύτερος σε υψηλότερες δόσεις GOLTOR, ιδιαίτερα με τη δόση των 10 mg / 80 mg.
Ο κίνδυνος τραυματισμού των μυών είναι επίσης μεγαλύτερος σε ορισμένους ασθενείς. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν κάποιο από τα παρακάτω ισχύει για εσάς:
- έχουν προβλήματα στα νεφρά
- έχετε προβλήματα με τον θυρεοειδή
- είναι 65 ετών και άνω
- είναι θηλυκό
- είχατε ποτέ μυϊκά προβλήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας σας με φάρμακα για τη μείωση της χοληστερόλης που ονομάζονται "στατίνες" (όπως σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη και ροσουβαστατίνη) ή φιβράτες (όπως γεμφιβροζίλη και μπεζαφιμπράτη)
- εσείς ή η άμεση οικογένειά σας έχετε κληρονομική μυϊκή νόσο.
Επίσης, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν έχετε σταθερή μυϊκή αδυναμία. Μπορεί να χρειαστούν πρόσθετες εξετάσεις και φάρμακα για τη διάγνωση και τη θεραπεία αυτής της κατάστασης.
Παιδιά και έφηβοι
Η χρήση του GOLTOR δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να τροποποιήσουν την επίδραση του Goltor
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες δραστικές ουσίες. Η λήψη του GOLTOR με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα φάρμακα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυϊκών προβλημάτων (ορισμένα έχουν ήδη αναφερθεί παραπάνω στην ενότητα "Μην πάρετε το GOLTOR εάν"):
- κυκλοσπορίνη (συχνά χρησιμοποιείται σε ασθενείς που λαμβάνουν μεταμόσχευση οργάνου)
- danazol (μια τεχνητή ορμόνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ενδομητρίωσης, μια κατάσταση κατά την οποία το βλεννογόνο της μήτρας αναπτύσσεται έξω από τη μήτρα)
- φάρμακα με δραστική ουσία όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ποσακοναζόλη ή βορικοναζόλη (χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων)
- φιβράτες με δραστικά συστατικά όπως γεμφιβροζίλη και μπεζαφιμπράτη (χρησιμοποιείται για τη μείωση της χοληστερόλης)
- ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη ή φουσιδικό οξύ (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων). Μην πάρετε φουσιδικό οξύ ενώ χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο. Βλέπε επίσης παράγραφο 4 αυτού του φυλλαδίου.
- Αναστολείς πρωτεάσης HIV όπως ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη και σακουιναβίρη (χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του AIDS)
- boceprevir ή telaprevir (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από τον ιό της ηπατίτιδας C)
- νεφαζοδόνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης)
- φάρμακα με τη δραστική ουσία cobicistat
- αμιοδαρόνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός ακανόνιστου καρδιακού παλμού)
- βεραπαμίλη, διλτιαζέμη ή αμλοδιπίνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης, του πόνου στο στήθος που σχετίζεται με καρδιακές παθήσεις ή άλλες καρδιακές παθήσεις)
- λομιταπίδη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας σοβαρής και σπάνιας γενετικής κατάστασης χοληστερόλης
- υψηλές δόσεις (1 g ή περισσότερες ημερησίως) νιασίνης ή νικοτινικού οξέος (χρησιμοποιείται επίσης για τη μείωση της χοληστερόλης)
- κολχικίνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας).
Εκτός από τα φάρμακα που αναφέρονται παραπάνω, παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνονται χωρίς ιατρική συνταγή. Ειδικότερα, ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:
- φάρμακα με δραστικό συστατικό για την πρόληψη θρόμβων αίματος, όπως βαρφαρίνη, φλουινδιόνη, φαινπροκουμόνη ή ακενοκουμαρόλη (αντιπηκτικά)
- χολεστυραμίνη (χρησιμοποιείται επίσης για τη μείωση της χοληστερόλης) καθώς επηρεάζει τον τρόπο λειτουργίας του GOLTOR
- φαινοφιμπράτη (χρησιμοποιείται επίσης για τη μείωση της χοληστερόλης)
- ριφαμπικίνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της φυματίωσης).
Θα πρέπει επίσης να ενημερώσετε οποιονδήποτε γιατρό που συνταγογραφεί νέο φάρμακο ότι παίρνετε το GOLTOR.
GOLTOR με φαγητό και ποτό
Ο χυμός γκρέιπφρουτ περιέχει μία ή περισσότερες ουσίες που μεταβάλλουν το μεταβολισμό ορισμένων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου του GOLTOR. Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται καθώς μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυϊκών προβλημάτων.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Μην χρησιμοποιείτε το GOLTOR εάν είστε έγκυος, εάν σκοπεύετε να μείνετε έγκυος ή εάν υποπτεύεστε εγκυμοσύνη. Εάν μείνετε έγκυος ενώ παίρνετε το GOLTOR, σταματήστε να το παίρνετε αμέσως και επικοινωνήστε με το γιατρό σας. Το GOLTOR δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού καθώς δεν είναι γνωστό εάν το φάρμακο περνά στο ανθρώπινο γάλα.
Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε οποιοδήποτε φάρμακο.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το GOLTOR δεν αναμένεται να επηρεάσει την ικανότητά σας να οδηγείτε ή να χειρίζεστε μηχανές. Ωστόσο, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ορισμένοι άνθρωποι εμφάνισαν ζάλη μετά τη λήψη του GOLTOR.
Το GOLTOR περιέχει λακτόζη
Τα δισκία GOLTOR περιέχουν ζάχαρη, λακτόζη. Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε «δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Δοσολογία και τρόπος χρήσης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Goltor: Δοσολογία
Ο γιατρός σας θα καθορίσει ποια ένταση δισκίου είναι κατάλληλη για εσάς, με βάση την τρέχουσα θεραπεία και το προφίλ κινδύνου.
Τα δισκία δεν είναι σπασμένα και δεν πρέπει να διαιρεθούν.
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς όπως σας έχει πει ο γιατρός ή ο φαρμακοποιός σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
- Πριν ξεκινήσετε να παίρνετε το GOLTOR, πρέπει να έχετε ακολουθήσει ήδη δίαιτα για να μειώσετε τα επίπεδα χοληστερόλης σας.
- Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GOLTOR θα πρέπει να συνεχίσετε να ακολουθείτε αυτήν τη δίαιτα για να μειώσετε τη χοληστερόλη σας.
Ενήλικες: η δόση είναι 1 δισκίο GOLTOR από το στόμα μία φορά την ημέρα.
Χρήση σε εφήβους (ηλικίας 10 έως 17 ετών): Η δόση είναι 1 δισκίο GOLTOR από του στόματος μία φορά την ημέρα (δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της μέγιστης δόσης των 10 mg / 40 mg μία φορά την ημέρα).
Η δόση 10 mg / 80 mg του GOLTOR συνιστάται μόνο σε ενήλικες ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα χοληστερόλης και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιακές παθήσεις που δεν έχουν φτάσει στο ιδανικό επίπεδο χοληστερόλης με τις χαμηλότερες δόσεις.
Πάρτε το GOLTOR το βράδυ. Μπορείτε να το πάρετε με ή χωρίς φαγητό.
Εάν ο γιατρός σας έχει συνταγογραφήσει το GOLTOR με άλλο φάρμακο μείωσης της χοληστερόλης που περιέχει τη δραστική ουσία χολεστυραμίνη ή οποιοδήποτε άλλο μέσο απομόνωσης χολικών οξέων, θα πρέπει να πάρετε το GOLTOR τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη λήψη του παράγοντα απομόνωσης χολικών οξέων.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το GOLTOR
- μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε το δισκίο που ξεχάσατε, απλώς πάρτε την κανονική σας δόση GOLTOR την επόμενη μέρα στη συνηθισμένη ώρα.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το GOLTOR
- μιλήστε με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας καθώς η χοληστερόλη σας μπορεί να αυξηθεί ξανά. Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Goltor
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση GOLTOR από την κανονική, επικοινωνήστε με τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Goltor
Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και το GOLTOR μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους (βλ. Παράγραφο 2 Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το GOLTOR).
Οι ακόλουθες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα):
- Μυϊκοί πόνοι
- αυξήσεις στις τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων αίματος για τη λειτουργία του ήπατος (τρανσαμινάσης) ή / και των μυών (CK)
Έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ασυνήθιστες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα):
- αυξήσεις στις τιμές των εξετάσεων αίματος που σχετίζονται με τη λειτουργία του ήπατος · αυξήσεις στις τιμές του ουρικού οξέος στο αίμα. αυξάνεται στο χρόνο που απαιτείται για την πήξη του αίματος. παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα. μειωμένο σωματικό βάρος
- ζάλη πονοκέφαλο; μυρμήγκιασμα
- κοιλιακό άλγος; δυσπεψία; φούσκωμα; ναυτία; Έκανε ρετάλ? κοιλιακό φούσκωμα; διάρροια; ξερό στόμα; στομαχόπονος
- εξάνθημα; φαγούρα; κνίδωση
- πόνος στις αρθρώσεις; μυϊκός πόνος, ευαισθησία. αδυναμία ή σπασμοί πονόλαιμος; πόνος στα χέρια ή τα πόδια. πόνος στην πλάτη • ασυνήθιστη κόπωση ή αδυναμία. αίσθημα κόπωσης; πόνος στο στήθος; πρήξιμο, ιδιαίτερα των χεριών και των ποδιών
- διαταραχή ύπνου; δυσκολία στον ύπνο
Επιπλέον, έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σε άτομα που λαμβάνουν GOLTOR ή φάρμακα που περιέχουν τις δραστικές ουσίες εζετιμίμπη ή σιμβαστατίνη:
- χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία). μειωμένος αριθμός αιμοσφαιρίων, που μπορεί να προκαλέσουν μώλωπες / αιμορραγία (θρομβοπενία)
- απώλεια αίσθησης ή αδυναμία στα χέρια και τα πόδια. κακή μνήμη? απώλεια μνήμης; σύγχυση
- αναπνευστικά προβλήματα που περιλαμβάνουν επίμονο βήχα ή / και δύσπνοια ή πυρετό
- δυσκοιλιότητα
- φλεγμονή του παγκρέατος συχνά με έντονο κοιλιακό άλγος
- φλεγμονή του ήπατος με τα ακόλουθα συμπτώματα: κιτρίνισμα του δέρματος και των ματιών. φαγούρα; σκουρόχρωμα ούρα ή ανοιχτόχρωμα κόπρανα. αίσθημα κόπωσης ή αδυναμίας · απώλεια όρεξης? ηπατική ανεπάρκεια; πέτρες στη χοληδόχο κύστη ή φλεγμονή της χοληδόχου κύστης (που μπορεί να προκαλέσει κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετο)
- απώλεια μαλλιών; αυξημένο κόκκινο εξάνθημα, μερικές φορές με βλάβες σε σχήμα στόχου (πολύμορφο ερύθημα)
- αντίδραση υπερευαισθησίας που περιλαμβάνει μερικά από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: υπερευαισθησία (αλλεργικές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, της γλώσσας και / ή του λαιμού που μπορεί να προκαλέσουν δυσκολία στην αναπνοή ή την κατάποση και απαιτεί άμεση θεραπεία, πόνο ή φλεγμονή στις αρθρώσεις, φλεγμονή του αίματος αγγεία, μη φυσιολογικοί μώλωπες, εξάνθημα και πρήξιμο, κνίδωση, ευαισθησία του δέρματος στον ήλιο, πυρετός, έξαψη, δύσπνοια και αίσθημα αδιαθεσίας, συμπτώματα που μοιάζουν με λύκο (που περιλαμβάνουν εξάνθημα, δερματικά προβλήματα) αρθρώσεις και επιδράσεις στα λευκά αιμοσφαίρια).
- μυϊκός πόνος? ευαισθησία? μυϊκή αδυναμία ή κράμπες. μυϊκοί τραυματισμοί? προβλήματα τένοντα, μερικές φορές περιπλέκονται από ρήξη τένοντα.
- μειωμένη όρεξη
- εξάψεις; υψηλή πίεση του αίματος
- πόνος
- στυτική δυσλειτουργία
- κατάθλιψη
- αλλαγές σε ορισμένες τιμές εξετάσεων αίματος που σχετίζονται με τη λειτουργία του ήπατος
Πρόσθετες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με ορισμένες στατίνες:
- διαταραχές ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των εφιάλτων
- σεξουαλικές δυσκολίες
- Διαβήτης. Είναι πιο πιθανό εάν έχετε υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα και λίπος, είστε υπέρβαροι και έχετε υψηλή αρτηριακή πίεση. Ο γιατρός σας θα σας παρακολουθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτό το φάρμακο.
- μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία που είναι σταθερή και μπορεί να μην υποχωρήσει μετά τη διακοπή του GOLTOR (η συχνότητα δεν είναι γνωστή).
Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν έχετε μυϊκούς πόνους, μυϊκή ευαισθησία και μυϊκή αδυναμία απροσδιόριστων αιτιών, καθώς τα μυϊκά προβλήματα μπορεί, σπάνια, να είναι σοβαρά και να οδηγήσουν σε τραυματισμό του μυϊκού ιστού προκαλώντας νεφρική βλάβη και πολύ σπάνια έχουν συμβεί θάνατοι.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς στη διεύθυνση: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο δοχείο μετά το "ΛΗΞΗ".
Μην φυλάσσετε τα δισκία GOLTOR σε θερμοκρασίες άνω των 30 ° C.
Φουσκάλες: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύσετε το φάρμακο από το φως και την υγρασία.
Μπουκάλια: Διατηρείτε τα μπουκάλια ερμητικά κλειστά για να προστατεύετε το φάρμακο από το φως και την υγρασία.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Αλλες πληροφορίες
Τι σημαίνει GOLTOR
Οι δραστικές ουσίες του GOLTOR είναι η εζετιμίμπη και η σιμβαστατίνη.
Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη και 10 mg, 20 mg, 40 mg ή 80 mg σιμβαστατίνη.
Τα άλλα συστατικά είναι: βουτυλοϋδροξυανισόλη, μονοϋδρικό κιτρικό οξύ, νατριούχος κροσκαρμελόζη, υπερμελλόζη, μονοϋδρική λακτόζη, στεατικό μαγνήσιο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, γαλλικό προπύλιο.
Περιγραφή της εμφάνισης του GOLTOR και του περιεχομένου της συσκευασίας
Το GOLTOR διατίθεται ως λευκά έως υπόλευκα δισκία σε σχήμα κάψουλας με τον κωδικό "311", "312", "313" ή "315" στη μία πλευρά. Τα δισκία δεν είναι σπασμένα και δεν πρέπει να διαιρεθούν.
Το GOLTOR διατίθεται σε συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, πολυσυσκευασίας που περιέχουν 98 (2 συσκευασίες των 49), 100 ή 300 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ΤΡΑΠΕΖΙΑ GOLTOR
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 10, 20, 40 ή 80 mg σιμβαστατίνης.
Έκδοχο (α):
Κάθε δισκίο 10 mg / 10 mg περιέχει 58,2 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Κάθε δισκίο 10 mg / 20 mg περιέχει 126,5 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Κάθε δισκίο 10 mg / 40 mg περιέχει 262,9 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Κάθε δισκίο 10 mg / 80 mg περιέχει 535,8 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο.
Λευκά έως υπόλευκα δισκία σε σχήμα κάψουλας με τον κωδικό "311", "312", "313" ή "315" στη μία πλευρά.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπερχοληστερολαιμία
Το GOLTOR ενδείκνυται ως πρόσθετο στη διατροφή σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (οικογενειακή και μη οικογενειακή ετεροζυγωτική) ή με μεικτή υπερλιπιδαιμία, όπου ενδείκνυται η χρήση ενός προϊόντος συνδυασμού:
• ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς μόνο με στατίνη.
• ασθενείς που έχουν ήδη λάβει θεραπεία με στατίνη και εζετιμίμπη.
Το GOLTOR περιέχει εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη. Η σιμβαστατίνη (20-40 mg) έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη συχνότητα καρδιαγγειακών επεισοδίων (βλέπε παράγραφο 5.1). Η ευεργετική επίδραση της εζετιμίμπης στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμη αποδειχθεί.
Ομοζυγωτική Οικογενειακή Υπερχοληστερολαιμία (Ομόζυγος ΙΦ)
Το GOLTOR ενδείκνυται ως πρόσθετο στη διατροφή σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να υποβληθούν σε πρόσθετα θεραπευτικά μέτρα (για παράδειγμα, αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας [LDL]).
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Υπερχοληστερολαιμία
Ο ασθενής θα πρέπει να ακολουθεί ένα επαρκές διαιτητικό σχήμα χαμηλών λιπαρών και θα πρέπει να συνεχίσει τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GOLTOR.
Το φάρμακο πρέπει να χορηγείται από το στόμα. Το εύρος δόσεων του GOLTOR είναι 10 mg / 10 mg / ημέρα έως 10 mg / 80 mg / ημέρα το βράδυ. Οι δόσεις ενδέχεται να μην είναι όλες διαθέσιμες σε όλα τα κράτη μέλη. Η συνήθης δόση είναι 10 mg / 20 mg / ημέρα. O 10 mg / 40 mg / ημέρα χορηγείται το βράδυ ως εφάπαξ δόση. Η δόση των 10 mg / 80 mg συνιστάται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών που δεν έχουν επιτύχει θεραπευτικούς στόχους με χαμηλότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Το χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη (LDL-C), ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου και η ανταπόκριση του ασθενούς στην τρέχουσα θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στην αρχή της θεραπείας ή όταν αλλάζει η δόση.
Η δόση του GOLTOR θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση την αναγνωρισμένη αποτελεσματικότητα των διαφορετικών δυνατοτήτων του GOLTOR (βλέπε παράγραφο 5.1, Πίνακας 1) και την ανταπόκριση στη συνεχιζόμενη θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης. Οι προσαρμογές της δόσης, εάν απαιτείται, πρέπει να γίνονται κατά διαστήματα. Όχι λιγότερο από 4 εβδομάδες Το GOLTOR μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς γεύματα Το δισκίο δεν πρέπει να διαιρεθεί.
Ομοζυγωτική οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι το GOLTOR 10 mg / 40 mg / ημέρα το βράδυ. Η δόση των 10 mg / 80 mg συνιστάται μόνο όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων (βλέπε παραπάνω · παραγράφους 4.3 και 4.4). Το GOLTOR μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς ως πρόσθετο σε άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων (π.χ., αφαίρεση LDL) ή εάν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.
Ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η χορήγηση του GOLTOR πρέπει να πραγματοποιηθεί είτε hours 2 ώρες πριν είτε ≥ 4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός παράγοντα απομόνωσης χολικού οξέος.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη ταυτόχρονα με GOLTOR, η δόση του GOLTOR δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg / ημέρα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Σε ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια (≥ 1 g / ημέρα) ταυτόχρονα με το GOLTOR, η δόση του GOLTOR δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg / ημέρα (βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5).
Χρήση σε ηλικιωμένους
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Παράγραφο 5.2).
Χρήση σε παιδιά και εφήβους
Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη ειδικού.
Έφηβοι ≥ 10 ετών (εφηβική κατάσταση: αγόρια στο στάδιο Tanner II και άνω και κορίτσια που βρίσκονται μετά την εμμηναρχή για τουλάχιστον ένα έτος): Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και εφήβους ασθενείς (10 έως 17 ετών) είναι περιορισμένη. Η συνήθης συνιστώμενη έναρξη δόση 10 mg / 10 mg άπαξ ημερησίως το βράδυ Το συνιστώμενο εύρος δοσολογίας είναι 10 mg / 10 mg έως το πολύ 10 mg / 40 mg / ημέρα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιά
Χρήση σε περίπτωση ηπατικής βλάβης
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5 έως 6). Η θεραπεία με GOLTOR δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. (Βαθμολογία Child-Pugh> 9 ), (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Χρήση σε περίπτωση βλάβης των νεφρών
Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης ≥60 ml / min / 1,73 m2). Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης 2, η συνιστώμενη δόση του GOLTOR είναι 10/20 mg άπαξ ημερησίως το βράδυ (βλέπε παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2). Υψηλότερες δόσεις πρέπει να χορηγούνται με προσοχή.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην εζετιμίμπη, τη σιμβαστατίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Κύηση και γαλουχία (βλ. Παράγραφο 4.6).
Ενεργή ηπατική νόσος ή αυξημένες, επίμονες και απροσδιόριστες τιμές των τρανσαμινασών του ορού.
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς της πρωτεάσης HIV (π.χ. νελφιναβίρη), τεπρεοβεβίρη, βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης ή δαναζόλης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Μυοπάθεια / ραβδομυόλυση
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία με εζετιμίμπη. Οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν ραβδομυόλυση έκαναν ταυτόχρονη θεραπεία με εζετιμίμπη και στατίνη. Ωστόσο, η ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη και μονοθεραπεία. Πολύ σπάνια με την προσθήκη εζετιμίμπη σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης.
Το GOLTOR περιέχει σιμβαστατίνη. Η σιμβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, προκαλεί περιστασιακά μυοπάθεια, που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία που σχετίζεται με αύξηση των επιπέδων της κρεατινικής κινάσης (CK) πάνω από το 10 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται ως ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια δευτερογενής λόγω μυοσφαιρινουρίας και πολύ σπάνια θανατηφόρα αποτελέσματα Ο κίνδυνος μυοπάθειας αυξάνεται από τα υψηλά επίπεδα ανασταλτικής δραστηριότητας της αναγωγάσης HMG-CoA στο πλάσμα.
Όπως και με άλλους αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, ο κίνδυνος μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης σχετίζεται με τη δόση της σιμβαστατίνης. Σε βάση δεδομένων κλινικών δοκιμών στην οποία 41.413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη, 24.747 (περίπου 60%) από τους οποίους συμμετείχαν σε μελέτες με διάμεσο παρακολούθηση τουλάχιστον 4 ετών, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03%, 0,08% και 0,61% στα 20, 40 και 80 mg / ημέρα, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν στενά και αποκλείστηκαν ορισμένα φάρμακα που αλληλεπιδρούσαν.
Σε μια κλινική μελέτη στην οποία ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg / ημέρα (μέση παρακολούθηση 6,7 ετών), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% σε σύγκριση με μια επίπτωση 0,02% που παρατηρήθηκε σε ασθενείς περίπου τα μισά από αυτά τα περιστατικά μυοπάθειας εμφανίστηκαν κατά το πρώτο έτος της θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά τη διάρκεια κάθε επόμενου έτους θεραπείας ήταν περίπου 0,1% (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι υψηλότερος σε ασθενείς που λαμβάνουν GOLTOR 10/80 mg από ό, τι με άλλες θεραπείες που βασίζονται σε στατίνες με παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της LDL-C. Επομένως, η δόση 10/80 mg του GOLTOR πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών που δεν έχουν επιτύχει θεραπευτικούς στόχους με χαμηλότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να ξεπεράσουν τους πιθανούς κινδύνους. Σε ασθενείς που λαμβάνουν GOLTOR 10/80 mg για τους οποίους απαιτείται παράγοντας αλληλεπίδρασης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται χαμηλότερη δόση GOLTOR ή εναλλακτικό σχήμα στατίνης με χαμηλότερο δυναμικό αλληλεπιδράσεων φαρμάκων (βλέπε παρακάτω. Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από αλληλεπιδράσεις φαρμάκων και τις παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).
Σε μια κλινική μελέτη στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν GOLTOR 10/20 mg ημερησίως (n = 4.650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4.620) (μέση παρακολούθηση 4,9 ετών), l "επίπτωση μυοπάθειας ήταν 0,2% για το GOLTOR και 0,1% για το εικονικό φάρμακο. (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε μια κλινική μελέτη στην οποία ασθενείς με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg / ημέρα (διάμεση παρακολούθηση 3,9 ετών), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,05% για τους ασθενείς. Μη Κινέζοι (n = 7,367) έναντι 0,24% για Κινέζους ασθενείς (n = 5,468). Παρόλο που ο μόνος ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σε αυτή την κλινική μελέτη ήταν Κινέζος, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του GOLTOR σε ασιατικούς ασθενείς και πρέπει να χρησιμοποιείται κατ 'ανάγκη η χαμηλότερη δόση.
Μειωμένη λειτουργικότητα των πρωτεϊνών μεταφοράς
Η μειωμένη λειτουργία των ηπατικών πρωτεϊνών μεταφοράς OATP μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στο οξύ σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Διαταραχή της λειτουργίας μπορεί να συμβεί τόσο ως αποτέλεσμα της αναστολής από αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (π.χ. κυκλοσπορίνη) όσο και σε ασθενείς φορείς του γονότυπου SLCO1B1 γ. 521T> C.
Οι ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο γονίδιο SLCO1B1 (c.521T> C) που κωδικοποιεί μια λιγότερο ενεργή πρωτεΐνη OATP1B1 έχουν αυξημένη συστηματική έκθεση στο οξύ σιμβαστατίνης και μεγαλύτερο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μυοπάθειας που σχετίζεται με υψηλή δόση σιμβαστατίνης (80 mg) είναι περίπου 1% γενικά, χωρίς γενετικό έλεγχο. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης SEARCH, οι ομόζυγοι φορείς C (επίσης ονομάζονται CC) που υποβάλλονται σε θεραπεία με 80 mg έχουν 15% κίνδυνος μυοπάθειας εντός ενός έτους, ενώ ο κίνδυνος στους ετερόζυγους φορείς του ετερόζυγου αλληλόμορφου C (CT) είναι 1,5%. Ο σχετικός κίνδυνος είναι 0,3% σε ασθενείς που έχουν τον πιο κοινό γονότυπο (ΤΤ) (βλ. Παράγραφο 5.2). Όπου είναι διαθέσιμο, ο γονότυπος για την παρουσία του αλληλόμορφου C θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ως μέρος της εκτίμησης οφέλους-κινδύνου πριν συνταγογραφηθεί σιμβαστατίνη 80 mg σε μεμονωμένους ασθενείς και οι υψηλές δόσεις, σε εκείνους με γονότυπο CC, θα πρέπει να αποφεύγονται. Ωστόσο, η απουσία αυτό το γονίδιο στη γονοτυπία δεν αποκλείει την πιθανότητα ανάπτυξης μυοπάθειας.
Μέτρηση των επιπέδων κινάσης κρεατίνης
Τα επίπεδα CK δεν πρέπει να μετρώνται μετά από έντονη άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, καθώς αυτό μπορεί να δυσχεράνει την ερμηνεία των δεδομένων. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο), θα πρέπει να μετρηθούν εκ νέου εντός 5-7 ημερών για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.
Πριν από τη θεραπεία
Όλοι οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με GOLTOR ή αυξάνουν τη δόση του GOLTOR θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να ενημερώνονται για κάθε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία και αδυναμία αμέσως.
Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για ραβδομυόλυση. Προκειμένου να καθοριστεί μια βασική τιμή αναφοράς, το επίπεδο CK πρέπει να μετρηθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:
• ηλικιωμένοι (ηλικία ≥ 65 ετών)
• γυναικείο φύλο
• βλάβη στα νεφρά
• ανεξέλεγκτος υποθυρεοειδισμός
• προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
• ιστορικό προηγούμενων επεισοδίων μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη
• κατάχρηση αλκόολ.
Στις παραπάνω περιπτώσεις, ο κίνδυνος που συνεπάγεται η θεραπεία πρέπει να σταθμίζεται με το πιθανό όφελος και συνιστάται στενότερη παρακολούθηση του ασθενούς στην περίπτωση της θεραπείας. Εάν ο ασθενής είχε προηγούμενη εμπειρία μυϊκών διαταραχών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φιβράτη ή στατίνη, η θεραπεία με οποιοδήποτε προϊόν που περιέχει στατίνη (όπως το GOLTOR) θα πρέπει να ξεκινά μόνο με προσοχή. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο), η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινήσει.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Εάν ο ασθενής αναφέρει μυϊκό πόνο, αδυναμία ή κράμπες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GOLTOR, θα πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα CK. Σε περίπτωση σημαντικά αυξημένων επιπέδων CK (άνω του 5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου), ελλείψει έντονης άσκησης, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί. Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξεταστεί σε περίπτωση σοβαρών μυϊκών συμπτωμάτων που προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν οι τιμές του CK παραμένουν κάτω από το 5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας για οποιονδήποτε άλλο λόγο.
Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, μπορεί να εξεταστεί η επανεισαγωγή του GOLTOR ή άλλου προϊόντος που περιέχει άλλη στατίνη, στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.
Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας σε ασθενείς με τιτλοδότηση σιμβαστατίνης 80 mg (βλ. Παράγραφο 5.1). Συνιστάται η περιοδική μέτρηση των επιπέδων CK, καθώς μπορεί να είναι χρήσιμα για τον εντοπισμό υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει βεβαιότητα ότι μια τέτοια παρακολούθηση θα αποτρέψει τη μυοπάθεια.
Η θεραπεία με GOLTOR πρέπει να διακόπτεται προσωρινά λίγες ημέρες πριν από τη σημαντική εκλεκτική χειρουργική επέμβαση και εάν αναπτυχθεί κάποια σημαντική ιατρική ή χειρουργική κατάσταση.
Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (βλ. Επίσης παράγραφο 4.5)
Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται σημαντικά με την ταυτόχρονη χρήση του GOLTOR με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, πρωτεάση HIV), ), όπως και με την κυκλοσπορίνη, τη δαναζόλη και τη γεμφιβροζίλη. Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3).
Λόγω της παρουσίας σιμβαστατίνης στο GOLTOR, ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται επίσης με ταυτόχρονη χρήση άλλων φιβρατών, νιασίνης σε δόσεις μείωσης των λιπιδίων (≥ 1 g / ημέρα) ή με ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμη με ορισμένες δόσεις GOLTOR (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί όταν το GOLTOR συγχορηγείται με φουσιδικό οξύ (βλ. Παράγραφο 4.5).
Κατά συνέπεια, όσον αφορά τους αναστολείς του CYP3A4, ταυτόχρονη χρήση του GOLTOR με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς της πρωτεάσης HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, κλ. Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με GOLTOR θα πρέπει να διακοπεί (και θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση άλλης στατίνης) κατά τη διάρκεια Επιπλέον, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνδυάζεται το GOLTOR με μερικοί άλλοι λιγότερο ισχυροί αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέιπφρουτ και GOLTOR.
Η σιμβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με φουσιδικό οξύ. Έχουν αναφερθεί ραβδομυόλυση (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν αυτόν τον συνδυασμό (βλ. Παράγραφο 4.5). Σε ασθενείς όπου η χρήση συστημικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται για όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα εάν εμφανιστούν συμπτώματα. Μυϊκή αδυναμία, πόνος ή ευαισθησία.
Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χρήση φουσιδικού οξέος, για παράδειγμα για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για συγχορήγηση GOLTOR και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να αξιολογείται μόνο κατά περίπτωση υπό αυστηρή ιατρική παρακολούθηση.
Η ταυτόχρονη χρήση του GOLTOR σε δόσεις άνω των 10 mg / 20 mg την ημέρα και της νιασίνης σε δόσεις μείωσης των λιπιδίων (≥ 1 g / ημέρα) θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.5 ).
Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης έχουν συσχετιστεί με ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και δόσεων νιασίνης (νικοτινικό οξύ) που τροποποιούν τα λιπίδια (≥ 1 g / ημέρα), αμφότερες από τις οποίες μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους.
Σε μια κλινική μελέτη (διάμεση παρακολούθηση 3,9 ετών) που περιελάμβανε ασθενείς υψηλού κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου και με καλά ελεγχόμενα επίπεδα LDL-C σε σιμβαστατίνη 40 mg / ημέρα με ή χωρίς εζετιμίμπη 10 mg, δεν υπήρχε πρόσθετο όφελος καρδιαγγειακά αποτελέσματα με την προσθήκη δόσεων νιασίνης (νικοτινικό οξύ) που τροποποιούν τα λιπίδια (≥ 1 g / ημέρα). Επομένως, οι γιατροί εξετάζουν συνδυαστική θεραπεία με σιμβαστατίνη και δόσεις νιασίνης τροποποίησης λιπιδίων (νικοτινικό οξύ) (≥ 1 g / ημέρα) ή Τα προϊόντα που περιέχουν νιασίνη πρέπει να ζυγίζουν προσεκτικά τα πιθανά οφέλη και κινδύνους και να παρακολουθούν στενά τους ασθενείς για τυχόν σημεία ή συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας ή αδυναμίας, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και όταν αυξάνονται οι δόσεις του ενός ή του άλλου φαρμάκου Ε
Επιπλέον, σε αυτή τη μελέτη, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,24% για Κινέζους ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 10/40 mg σε σύγκριση με 1,24% για Κινέζους ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη. 40 mg ή εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 10 / 40 mg συγχορηγούμενο με νικοτινικό οξύ / λαροπιπράντη 2.000 mg / 40 mg τροποποιημένης απελευθέρωσης. Αν και ο μόνος ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σε αυτή την κλινική μελέτη ήταν ο Κινέζος, καθώς η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας είναι υψηλότερη σε Κινέζους ασθενείς από ό, τι σε μη Κινέζους ασθενείς, η ταυτόχρονη χορήγηση GOLTOR με δόσεις νιασίνης (νικοτινικό οξύ) μπορεί να τροποποιήσει το λιπιδαιμικό προφίλ ( G 1 g / ημέρα) δεν συνιστάται σε ασιατικούς ασθενείς.
Το Acipimox σχετίζεται δομικά με τη νιασίνη. Αν και το acipimox δεν έχει μελετηθεί, ο κίνδυνος τοξικών επιδράσεων που σχετίζονται με τους μυς μπορεί να είναι παρόμοιος με αυτόν της νιασίνης.
Η ταυτόχρονη χρήση του GOLTOR σε δόσεις άνω των 10 mg / 20 mg ημερησίως και αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).
Οι ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 σε θεραπευτικές δόσεις όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με GOLTOR, ιδιαίτερα με υψηλότερες δόσεις GOLTOR, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Εάν το GOLTOR συγχορηγείται με έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 2-5 φορές), μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Για μερικούς μέτριους αναστολείς του CYP3A4 π.χ. διλτιαζέμη, συνιστάται μέγιστη δόση 10/20 mg GOLTOR (βλ. Παράγραφο 4.2).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του GOLTOR που χορηγείται με φιμπράτες δεν έχει μελετηθεί. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονη χρήση σιμβαστατίνης και φιμπράτων (ειδικά γεμφιβροζίλης). Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση GOLTOR και γεμφιβροζίλης αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3) και δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση με άλλες φιμπράτες (βλ. παράγραφο 4.5).
Ένζυμα ήπατος
Σε ελεγχόμενες μελέτες δοσολογίας συνδυασμού στις οποίες οι ασθενείς έλαβαν εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (≥3 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού [ULN]) (βλ. Παράγραφο 4.8).
Σε ελεγχόμενη κλινική δοκιμή στην οποία τυχαιοποιήθηκαν πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο για να λάβουν GOLTOR 10/20 mg ημερησίως (n = 4.650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4.620) (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 ετών), η συχνότητα εμφάνισης οι διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (> 3 φορές ULN) ήταν 0,7% για το GOLTOR και 0,6% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).
Συνιστάται η διενέργεια δοκιμών ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με GOLTOR και στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά. Οι ασθενείς που έχουν τιτλοδοτηθεί στη δόση των 10 mg / 80 mg πρέπει να υποβληθούν σε επιπλέον έλεγχο πριν από την τιτλοδότηση, 3 μήνες μετά την τιτλοδότηση στη δόση των 10 mg / 80 mg και περιοδικά στη συνέχεια (π.χ. κάθε έξι μήνες) για το πρώτο έτος της θεραπείας. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε ασθενείς που αναπτύσσουν αύξηση των τρανσαμινασών του ορού και σε αυτούς τους ασθενείς οι αιματολογικές εξετάσεις πρέπει να επαναλαμβάνονται αμέσως και να εκτελούνται συχνότερα στη συνέχεια. Εάν τα επίπεδα τρανσαμινασών εμφανίζουν ενδείξεις προόδου, ιδιαίτερα αν αυξηθούν στο 3πλάσιο του ULN και είναι επίμονα, η φαρμακευτική αγωγή πρέπει να διακοπεί. Σημειώστε ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από μυς, επομένως μια αύξηση της ALT και της CK μπορεί να υποδηλώνει μυοπάθεια (βλ. Παραπάνω Μυοπάθεια / ραβδομυόλυση).
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία για θανατηφόρα και μη θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Εάν εμφανιστεί σοβαρή ηπατική βλάβη με κλινικά συμπτώματα και / ή υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GOLTOR, διακόψτε αμέσως τη θεραπεία. Εάν δεν βρεθεί εναλλακτική αιτιολογία, μην ξαναρχίσετε τη θεραπεία με το GOLTOR.
Το GOLTOR πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.
Ηπατική ανεπάρκεια
Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, το GOLTOR δεν συνιστάται (βλ. Παράγραφο 5.2).
Σακχαρώδης διαβήτης
Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες, ως ταξικό αποτέλεσμα, αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη, μπορεί να προκαλέσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας, έτσι ώστε η αντιδιαβητική θεραπεία να είναι κατάλληλη.
Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, υπερισχύει από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με τη χρήση στατινών και επομένως δεν πρέπει να αποτελεί λόγο διακοπής της θεραπείας με στατίνες.
Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol / L, ΔΜΣ> 30Kg / m2, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές οδηγίες.
Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με σιμβαστατίνη σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία αξιολογήθηκαν σε ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε έφηβα αγόρια (στάδιο Tanner II ή υψηλότερα) και σε κορίτσια. τουλάχιστον ένα χρόνο.
Σε αυτήν την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, γενικά δεν υπήρξε καμία επίδραση στη σεξουαλική ανάπτυξη ή ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του εμμηνορροϊκού κύκλου στα κορίτσια. Ωστόσο, οι επιδράσεις της εζετιμίμπης σε περίοδο θεραπείας> 33 εβδομάδων στη σεξουαλική ανάπτυξη και ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.8).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με δόσεις σιμβαστατίνης μεγαλύτερες από 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.
Το Ezetimibe δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών ή σε κορίτσια πριν την εμμηνόρροια (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.8).
Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς κάτω των 17 ετών για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας των ενηλίκων δεν έχει μελετηθεί.
Δέσμες
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης που χορηγείται με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί (βλέπε παραπάνω και παραγράφους 4.3 και 4.5).
Αντιπηκτικά
Εάν το GOLTOR προστίθεται στη βαρφαρίνη, άλλο αντιπηκτικό κουμαρίνης ή φλουινδιόνη, η Διεθνής Κανονικοποιημένη Αναλογία θα πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς (βλ. Παράγραφο 4.5).
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ένας ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με GOLTOR πρέπει να διακοπεί.
Έκδοχα
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια και μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους
Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αυξάνεται κατά τη ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με φιβράτες. Επιπλέον, μια «φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση της σιμβαστατίνης με τη γεμφιβροζίλη προκαλεί αύξηση των επιπέδων της σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Παρακάτω, Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και τα τμήματα 4.3 και 4.4). Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης έχουν συσχετιστεί με ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και δόσεων νιασίνης που τροποποιούν τα λιπίδια (≥ 1 g / ημέρα) (βλ. Παράγραφο 4.4).
Οι ινικές ενώσεις μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση χοληστερόλης στη χολή, οδηγώντας σε χολολιθίαση.Σε προκλινική μελέτη σε σκύλους, η εζετιμίμπη αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης (βλ. Παράγραφο 5.3). Αν και η συνάφεια αυτών των προκλινικών δεδομένων για τον άνθρωπο είναι άγνωστη, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση του GOLTOR με φιμπράτες (βλ. Παράγραφο 4.4).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Οι προτάσεις συνταγογράφησης για τους παράγοντες που αλληλεπιδρούν συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα (περισσότερες λεπτομέρειες περιλαμβάνονται στο κείμενο. Βλ. Επίσης ενότητες 4.2, 4.3 και 4.4).
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο GOLTOR
GOLTOR
Νικοτινικό οξύ: Σε μια μελέτη 15 υγιών ενηλίκων, η ταυτόχρονη χρήση του GOLTOR (10 mg / 20 mg ημερησίως για 7 ημέρες) παρήγαγε μια μικρή αύξηση στις μέσες τιμές AUC της νιασίνης (22 %) και του νικοτινουρικού οξέος (19 %), ως δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης NIASPAN (1.000 mg για 2 ημέρες και 2.000 mg για 5 ημέρες που λαμβάνονται μετά από πρωινό με χαμηλά λιπαρά). Στην ίδια μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση του NIASPAN είχε ως αποτέλεσμα μια μικρή αύξηση στις μέσες τιμές AUC της εζετιμίμπης (9%), της ολικής εζετιμίμπης (26%), της σιμβαστατίνης (20%) και του σιμβαστατινικού οξέος (35%). (Βλ. ενότητες 4.2 και 4.4).
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με υψηλότερες δόσεις σιμβαστατίνης.
Εζετιμίμπη
Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων μείωσε το ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτή η μείωση του ρυθμού απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Χολεστυραμίνη: η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της ολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + εζετιμίμπη-γλυκουρονίδη) κατά περίπου 55%. Η περαιτέρω μείωση της χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) λόγω της προσθήκης GOLTOR στη χολεστυραμίνη μπορεί να μειωθεί με αυτήν την αλληλεπίδραση (βλ. Παράγραφο 4.2).
Κυκλοσπορίνη: Σε μια μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης> 50 ml / min σε σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης, η χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης εζετιμίμπης των 10 mg οδήγησε σε αύξηση 3,4 φορές (εύρος 2,3-7,9 φορές) του μέση AUC για ολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με υγιή πληθυσμό ελέγχου από άλλη μελέτη που έλαβε θεραπεία μόνο με εζετιμίμπη (n = 17). Σε διαφορετική μελέτη, ένας μεταμοσχευμένος ασθενής με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που έλαβε θεραπεία με κυκλοσπορίνη και πολλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, έδειξε 12 φορές υψηλότερη "συνολική έκθεση σε" εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους σχετικούς ελέγχους που έλαβαν θεραπεία μόνο με εζετιμίμπη. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων, από δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με 100 mg εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης την ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα μέση αύξηση 15% στην AUC κυκλοσπορίνης (κυμαίνεται από ένα 10% μείωση και 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνο. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με την επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης εζετιμίμπης στην έκθεση κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Η ταυτόχρονη χορήγηση GOLTOR και κυκλοσπορίνης αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3).
Δέσμες: Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε τις συνολικές συγκεντρώσεις της εζετιμίμπης κατά περίπου 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Αν και αυτές οι αυξήσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, η ταυτόχρονη χορήγηση του GOLTOR με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται και δεν συνιστάται με άλλες φιβράτες (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.4).
Σιμβαστατίνη
Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα κυτοχρώματος P450 3A4. Οι ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δραστηριότητας της αναγωγάσης HMG-CoA στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Τέτοιοι αναστολείς περιλαμβάνουν ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς της πρωτεάσης HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη και νεφαζοδόνη. Χρόνοι έκθεσης σιμβαστατίνης οξέος Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11 φορές αύξηση στην έκθεση του οξέος σιμβαστατίνης.
Ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς της πρωτεάσης HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται καθώς και με γεμφιβροζίλη 4. και cyclos 4. Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) είναι αναπόφευκτη, η θεραπεία με GOLTOR πρέπει να διακόπτεται (και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η χρήση άλλης στατίνης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά το συνδυασμό του GOLTOR με μερικούς άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φλουκοναζόλη: Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης που σχετίζονται με ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και φλουκοναζόλης. (βλέπε παράγραφο 4.4).
Κυκλοσπορίνη: ο κίνδυνος μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης με GOLTOR. Επομένως, η χρήση με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Παρόλο που ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την AUC των αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA. του σιμβαστατινικού οξέος πιθανώς οφείλεται, εν μέρει, στην CYP3A4 ή / και OATP1B1.
Danazol: ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση δαναζόλης με GOLTOR. Συνεπώς, η χρήση με δαναζόλη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Γεμφιβροζίλη: Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του μεταβολίτη οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9 φορές, πιθανώς λόγω αναστολής της γλυκουρονιδίωσης και / ή του OATP1B1 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Η ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης αντενδείκνυται.
Φουσιδικό οξύ
Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Η συγχορήγηση αυτού του συνδυασμού μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και των δύο παραγόντων. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε φαρμακοδυναμική είτε φαρμακοκινητική ή και τα δύο) είναι ακόμα άγνωστος. Έχουν αναφερθεί ραβδομυόλυση (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν αυτόν τον συνδυασμό. Εάν απαιτείται θεραπεία με φουσιδικό οξύ, η θεραπεία με GOLTOR θα πρέπει να διακοπεί για όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλ. Παράγραφο 4.4).
Αμιωδαρόνη: ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιοδαρόνης με σιμβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μια κλινική μελέτη, η μυοπάθεια αναφέρθηκε στο 6% των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg και αμιοδαρόνη. Επομένως, η δόση του GOLTOR δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμιοδαρόνη.
Αναστολείς διαύλων ασβεστίου
• Βεραπαμίλ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλ. Παράγραφο 4.4).
Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με βεραπαμίλη είχε ως αποτέλεσμα 2,3 φορές αύξηση της έκθεσης σε οξύ σιμβαστατίνης που πιθανώς οφείλεται, εν μέρει, στην αναστολή του CYP3A4. Συνεπώς, η δόση του GOLTOR δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με βεραπαμίλη.
• Diltiazem: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 mg (βλ. Παράγραφο 4.4). Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης και σιμβαστατίνης προκάλεσε αύξηση 2,7 φορές στην έκθεση σε οξύ σιμβαστατίνης, πιθανώς λόγω αναστολής του CYP3A4. Συνεπώς, η δόση του GOLTOR δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με διλτιαζέμη.
• Αμλοδιπίνη
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμλοδιπίνη και σιμβαστατίνη έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Σε φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση αμλοδιπίνης προκάλεσε αύξηση 1,6 φορές στην έκθεση του οξέος σιμβαστατίνης. Η δόση του GOLTOR δεν πρέπει επομένως να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αμλοδιπίνη.
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
Οι ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με GOLTOR, ιδιαίτερα με υψηλότερες δόσεις GOLTOR, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλ. Παράγραφο 4.4).
Αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1
Το οξύ σιμβαστατίνης είναι ένα υπόστρωμα της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις του σιμβαστατινικού οξέος στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Χυμός γκρέιπφρουτ: ο χυμός γκρέιπφρουτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Η ταυτόχρονη λήψη σιμβαστατίνης και μεγάλες ποσότητες (περισσότερο από ένα λίτρο την ημέρα) χυμού γκρέιπφρουτ οδήγησε σε 7 φορές αύξηση της έκθεσης του οξέος σιμβαστατίνης. Η πρόσληψη 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ το πρωί και σιμβαστατίνη το βράδυ οδήγησαν επίσης σε αύξηση 1,9 φορές. Η πρόσληψη χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GOLTOR πρέπει επομένως να αποφεύγεται.
Κολχικίνη: Έχουν αναφερθεί μυοπάθεια και ραβδομυόλυση με ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση τέτοιων ασθενών που λαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό.
Ριφαμπικίνη: Δεδομένου ότι η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία της φυματίωσης) μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια της αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα (AUC) για το οξύ σιμβαστατίνης μειώθηκε κατά 93% με ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπικίνης.
Νικοτινικό οξύΈχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης με συμβαστατίνη συγχορηγούμενη με δόσεις νιασίνης τροποποίησης λιπιδίων (≥ 1 g / ημέρα) (βλ. Παράγραφο 4.4).
Επιδράσεις του GOLTOR στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Εζετιμίμπη
Σε προκλινικές μελέτες, η εζετιμίμπη έχει αποδειχθεί ότι δεν προκαλεί ένζυμα κυτοχρώματος P450 που εμπλέκονται στο μεταβολισμό φαρμάκων. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ εζετιμίμπης και φαρμάκων που υπόκεινται σε μεταβολισμό από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 και 3A4, ή N- ακετυλοτρανσφεράση.
Αντιπηκτικά: Σε μια μελέτη σε δώδεκα υγιείς ενήλικες άνδρες, η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης. Υπήρξαν, ωστόσο, αναφορές μετά την κυκλοφορία για αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Λόγου σε ασθενείς που είχαν προσθέσει εζετιμίμπη σε βαρφαρίνη ή φλουινδιόνη. Εάν το GOLTOR προστεθεί στη βαρφαρίνη ή άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουινδιόνη, το INR θα πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς ( βλέπε παράγραφο 4.4).
Σιμβαστατίνη
Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο κυτόχρωμα P450 3A4. Επομένως, δεν αναμένεται δράση της σιμβαστατίνης στις συγκεντρώσεις ουσιών στο πλάσμα που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.
Από του στόματος αντιπηκτικά: Σε δύο κλινικές μελέτες, μία σε φυσιολογικούς εθελοντές και η άλλη σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη 20-40 mg / ημέρα ενίσχυσε μέτρια την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών. ο χρόνος προθρομβίνης που αναφέρθηκε ως Διεθνής Κανονικοποιημένος Λόγος (INR) αυξήθηκε από την αρχική τιμή του 1,7 σε 1,8 και από την αρχική τιμή του 2,6 σε 3,4 στους εθελοντές και τους ασθενείς μελέτης, αντίστοιχα. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά κουμαρίνης, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να προσδιορίζεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με GOLTOR και αρκετά συχνά κατά τα πρώτα στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν θα υπάρξει σημαντική αλλαγή του χρόνου προθρομβίνης. Μόλις τεκμηριωθεί ένας σταθερός χρόνος προθρομβίνης, οι χρόνοι προθρομβίνης μπορούν να παρακολουθούνται στα διαστήματα που συνιστώνται συνήθως για ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά κουμαρίνης. Εάν αλλάξει η δόση του GOLTOR ή διακοπεί η χορήγηση, πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν έχει συσχετιστεί με αιμορραγία ή αλλαγές στον χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτική θεραπεία.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία και η τακτική διακοπή των φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πρέπει να έχει αμελητέες επιπτώσεις στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.
GOLTOR
Το GOLTOR αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση του GOLTOR κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα σε συνδυασμένη θεραπεία έδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. Παράγραφο 5.3).
Σιμβαστατίνη
Η ασφάλεια της σιμβαστατίνης σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με σιμβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες μετά από ενδομήτρια έκθεση σε αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA. Ωστόσο, σε μια προοπτική ανάλυση περίπου 200 κυήσεων που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου σε σιμβαστατίνη ή άλλον στενά συνδεδεμένο αναστολέα της αναγωγάσης HMG-CoA, η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρήθηκε στον γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός κυήσεων ήταν στατιστικά επαρκής για να αποκλείσει την αύξηση των συγγενών ανωμαλιών κατά 2,5 φορές ή μεγαλύτερη από την αρχική επίπτωση.
Αν και δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών στους απογόνους ασθενών που λαμβάνουν σιμβαστατίνη ή άλλους στενά συνδεδεμένους αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA διαφέρει από αυτή που παρατηρείται στον γενικό πληθυσμό, η θεραπεία μητέρων με σιμβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα εμβρυϊκού μεβαλονικού, Για το λόγο αυτό, το GOLTOR δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, που επιθυμούν να μείνουν έγκυες ή υποπτεύονται ότι είναι έγκυες. ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλέπε παράγραφο 4.3).
Εζετιμίμπη
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Ωρα ταίσματος
Το GOLTOR αντενδείκνυται κατά τη γαλουχία.Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν τα ενεργά συστατικά του GOLTOR απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα (βλ. Παράγραφο 4.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η ασφάλεια του GOLTOR (ή συγχορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης ισοδύναμης με το GOLTOR) έχει αξιολογηθεί σε περίπου 12.000 ασθενείς σε κλινικές μελέτες.
Οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομούνται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), κοινές ≥ 1/100,
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GOLTOR (Ν = 2.404) και με μεγαλύτερη επίπτωση από το εικονικό φάρμακο (Ν = 1.340).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GOLTOR (Ν = 9.595) και με υψηλότερη συχνότητα από τις στατίνες όταν χορηγήθηκε (Ν = 8.883).
Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών)
Σε μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε εφήβους ασθενείς (10 έως 17 ετών) με ετερόζυγη οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία (n = 248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT και / ή της AST (≥ 3 X ULN, διαδοχικές) σε 3% (4 ασθενείς) ασθενείς στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης έναντι 2% (2 ασθενείς) ασθενών στην ομάδα μονοθεραπείας σιμβαστατίνης. τα ποσοστά αύξησης των τιμών CPK (≥ 10 X ULN) ήταν 2% (2 ασθενείς) και 0%, αντίστοιχα. Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας.
Αυτή η μελέτη δεν ήταν κατάλληλη για τη σύγκριση σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων.
Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο
Στη Μελέτη Προστασίας της Καρδιάς και των Νεφρών (SHARP) (βλ. Παράγραφο 5.1), στην οποία συμμετείχαν πάνω από 9.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GOLTOR 10/20 mg ημερησίως (n = 4.650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4.620), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα κατά τη διάρκεια διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 ετών. Σε αυτή τη μελέτη, καταγράφηκαν μόνο σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα και διακοπές λόγω οποιουδήποτε ανεπιθύμητου συμβάντος. Τα ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμα (10,4% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GOLTOR, 9,8% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν GOLTOR και 0,1% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (> 3x ULN) σημειώθηκαν στο 0,7% των ασθενών. Σε αυτή τη μελέτη, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στη συχνότητα προκαθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου (9,4% για το GOLTOR, 9,5% για το εικονικό φάρμακο), ηπατίτιδας, χολοκυστεκτομής ή επιπλοκών χολόλιθων ή παγκρεατίτιδας.
Διαγνωστικές έρευνες
Σε συνδυασμένες μελέτες δοσολογίας, η συχνότητα κλινικά σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού (ALT και / ή AST ≥ 3 X ULN, διαδοχικές τιμές) ήταν 1,7% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GOLTOR. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές. Δεν σχετίζονται με χολόσταση και επανήλθαν έως την έναρξη μετά τη διακοπή της θεραπείας ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Κλινικά σχετικές αυξήσεις της CK (≥ 10 X ULN) παρατηρήθηκαν στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με GOLTOR.
Εμπειρία μετά το μάρκετινγκ
Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία με το GOLTOR ή σε κλινικές δοκιμές ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία με ένα από τα μεμονωμένα συστατικά.
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος: θρομβοπενία. αναιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος: περιφερική νευροπάθεια. εξασθένηση της μνήμης
Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: βήχας. δύσπνοια; διάμεση πνευμονική νόσος (βλ. παράγραφο 4.4)
Γαστρεντερικές διαταραχές: δυσκοιλιότητα. παγκρεατίτιδα? γαστρίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: αλωπεκία. πολύμορφο ερύθημα. αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος, κνίδωσης, αναφυλαξίας, αγγειοοιδήματος
Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού: μυϊκές κράμπες. μυοπάθεια * (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας). ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4). τενοντοπάθεια, μερικές φορές περιπλέκεται από ρήξη
* Σε μια κλινική μελέτη, η μυοπάθεια εμφανίστηκε συνήθως σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg / ημέρα σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν 20 mg / ημέρα (1,0% έναντι 0,02%, αντίστοιχα) (βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5).
Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής: μειωμένη όρεξη
Αγγειακές διαταραχές: εξάψεις. υπέρταση
Γενικές Διαταραχές και Συνθήκες Χώρου Χορήγησης: Πόνος
Ηπατοχολικές διαταραχές: ηπατίτιδα / ίκτερος. θανατηφόρα και μη θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. χολολιθίαση χολοκυστίτιδα
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: στυτική δυσλειτουργία
Psychυχιατρικές διαταραχές: κατάθλιψη, αϋπνία
Σπάνια έχει αναφερθεί φαινομενικό σύνδρομο υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων από τα ακόλουθα: αγγειοοίδημα, σύνδρομο τύπου λύκου, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένος ρυθμός καθίζησης ερυθροκυττάρων, αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνίδωση, φωτοευαισθησία, πυρετός, συριγμός και αδιαθεσία.
Έρευνες: αυξημένη αλκαλική φωσφατάση. μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας.
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της HbA1c και των επιπέδων γλυκόζης ορού νηστείας με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης.
Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία για γνωστική εξασθένηση (π.χ. απώλεια μνήμης, λήθη, αμνησία, εξασθένηση μνήμης, σύγχυση) που σχετίζονται με τη χρήση στατίνης, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Οι αναφορές ήταν γενικά μη σοβαρές. Και αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες, με διαφορετικούς χρόνους εμφάνισης συμπτωμάτων (1 ημέρα έως έτη) και ανάλυση συμπτωμάτων (διάμεσος 3 εβδομάδες).
Τα ακόλουθα πρόσθετα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:
• Διαταραχές ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των εφιάλτων
• Σεξουαλική δυσλειτουργία
• Σακχαρώδης διαβήτης: η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 5,6 mmol / L, ΔΜΣ> 30 kg / m2, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ιστορικό υπέρτασης).
04,9 Υπερδοσολογία
GOLTOR
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (1.000 mg / kg) και σιμβαστατίνης (1.000 mg / kg) ήταν καλά ανεκτή σε μελέτες οξείας στοματικής τοξικότητας σε ποντίκια και αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημεία τοξικότητας σε αυτά τα ζώα. Η από του στόματος εκτίμηση LD50 και για τα δύο είδη ήταν εζετιμίμπη ≥ 1.000 mg / kg / σιμβαστατίνη ≥ 1.000 mg / kg.
Εζετιμίμπη
Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης, 50 mg / ημέρα σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες ή 40 mg / ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία έως και 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας έχουν αναφερθεί. τα περισσότερα από αυτά δεν σχετίζονται με παρενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ δόσεις 5.000 mg / kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και 3.000 mg / kg σε σκύλους.
Σιμβαστατίνη
Λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας έχουν αναφερθεί. η μέγιστη δόση που ελήφθη ήταν 3,6 g. Όλοι οι ασθενείς ανάρρωσαν χωρίς συνέπειες.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους φαρμακολογικούς παράγοντες που τροποποιούν το λιπιδικό προφίλ.
Κωδικός ATC: C10BA02.
Το GOLTOR (εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη) είναι ένα προϊόν μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλει επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των σχετικών φυτικών στερολών και αναστέλλει την ενδογενή σύνθεση χοληστερόλης.
Μηχανισμός δράσης:
GOLTOR
Η χοληστερόλη πλάσματος προέρχεται από εντερική απορρόφηση και ενδογενή σύνθεση.Το GOLTOR περιέχει εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, δύο ενώσεις που μειώνουν τα λιπίδια με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Το GOLTOR μειώνει τα αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης (ολικής-C), LDL-C, απολιποπρωτεΐνης Β (Apo B), τριγλυκεριδίων (TG), λιποπρωτεϊνών μη υψηλής πυκνότητας (C-non-HDL) χοληστερόλης και αυξάνει τη χοληστερόλη της υψηλής λιποπρωτεΐνης πυκνότητας (HDL-C) μέσω της διπλής αναστολής της απορρόφησης και της σύνθεσης της χοληστερόλης.
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη είναι από του στόματος ενεργή και έχει έναν μηχανισμό δράσης που διαφέρει από αυτόν των άλλων κατηγοριών ουσιών που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, δεσμευτές χολικών οξέων [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη χοληστερόλης και φυτοστερολών.
Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στο επίπεδο της βούρτσας του λεπτού εντέρου και εμποδίζει την απορρόφηση της χοληστερόλης, προκαλώντας μείωση της διέλευσης της εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ και αυτοί οι δύο ξεχωριστοί μηχανισμοί παράγουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 54% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Πραγματοποιήθηκε μια σειρά προκλινικών μελετών για τον προσδιορισμό της επιλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της χοληστερόλης [14C] χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση τριγλυκεριδίων, λιπαρών οξέων, χολικών οξέων, προγεστερόνης, αιθινυλοιστραδιόλης, ή λιποδιαλυτές βιταμίνες Α και D.
Σιμβαστατίνη
Μετά την από του στόματος κατάποση, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μια ανενεργή λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή β-υδροξυοξέος που έχει ισχυρή ανασταλτική δράση στην αναγωγάση HMG-CoA (3-υδροξυ-3μεθυλγλουταρυλ CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει τη μετατροπή του HMG-CoA σε μεβαλονικό, ένα πρώιμο και περιοριστικό βήμα στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.
Η σιμβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και τις αυξημένες συγκεντρώσεις LDL-C. Η LDL σχηματίζεται από λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από τον υποδοχέα LDL υψηλής συγγένειας. C-VLDL) και επαγωγή του υποδοχέα LDL, οδηγώντας σε μείωση της παραγωγής και αύξηση του καταβολισμού LDL-C. Η απολιποπρωτεΐνη Β μειώνεται επίσης σημαντικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Η σιμβαστατίνη αυξάνει επίσης μέτρια την HDL-C και μειώνει την TG στο πλάσμα. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών, οι αναλογίες μεταξύ της ολικής χοληστερόλης / HDL-C και της LDL-C / C-HDL μειώνονται.
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, το GOLTOR μείωσε σημαντικά το total-C, LDL-C, Apo B, TG και non-HDL-C και αύξησε την HDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.
Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία
Σε μια μελέτη διπλής τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 8 εβδομάδων, 240 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη έκαναν μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη και οι οποίοι είχαν αποτύχει να επιτύχουν τον στόχο LDL-C σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη (NCEP) (από 2, 6 έως 4.1 mmol / l [100 έως 160 mg / dl ανάλογα με τα βασικά χαρακτηριστικά) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εζετιμίμπη 10 mg ή εικονικό φάρμακο επιπλέον της προϋπάρχουσας θεραπείας με σιμβαστατίνη. δεν είχαν επιτύχει τον αρχικό στόχο LDL-C (~ 80%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη που έλαβαν σιμβαστατίνη πέτυχαν τον στόχο LDL-C στο τελικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, 76% και 21,5%, αντίστοιχα.
Οι αντίστοιχες μειώσεις της LDL-C για εζετιμίμπη ή εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκαν ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη ήταν σημαντικά διαφορετικές (27% και 3%, αντίστοιχα).
Επιπλέον, η εζετιμίμπη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με θεραπεία με σιμβαστατίνη, μείωσε σημαντικά τα ολικά C, Apo B, TG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη.
Σε μια διπλή-τυφλή πολυκεντρική μελέτη 24 εβδομάδων, 214 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έλαβαν θεραπεία με θειαζολιδινοδιόνες (ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη) για τουλάχιστον 3 μήνες και σιμβαστατίνη 20 mg για τουλάχιστον 6 εβδομάδες με μέσο LDL-C 2,4 mmol / l (93 mg / dl), τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε σιμβαστατίνη 40 mg είτε ταυτόχρονη χορήγηση δραστικών ουσιών ισοδύναμων με το GOLTOR 10 mg / 20 mg. Το GOLTOR 10 mg / 20 mg ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικό από το διπλασιασμό της δόσης σιμβαστατίνης στα 40 mg για περαιτέρω μείωση της LDL-C (-21% και 0%, αντίστοιχα), του συνολικού C (-14% και -1%, αντίστοιχα), ApoB (-14% και -2%, αντίστοιχα), και C-μη-HDL (-20% και -2%, αντίστοιχα) σε σχέση με τις μειώσεις που παρατηρήθηκαν με σιμβαστατίνη 20 mg. Τα αποτελέσματα για HDL-C και TG μεταξύ των δύο Οι ομάδες θεραπείας δεν διαφέρουν σημαντικά και τα αποτελέσματα δεν επηρεάζονται από τον τύπο θεραπείας με θειαζολιδινοδιόνες.
Η αποτελεσματικότητα των διαφορετικών περιεχομένων του GOLTOR (10 mg / 10 mg έως 10 mg / 80 mg / ημέρα) αποδείχθηκε σε μια 12-εβδομάδων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη που περιελάμβανε όλες τις δόσεις. όλες τις σχετικές δοσολογίες σιμβαστατίνης.
Κατά τη σύγκριση ασθενών που έλαβαν όλες τις δόσεις GOLTOR με ασθενείς που έλαβαν όλες τις δόσεις σιμβαστατίνης, το GOLTOR μείωσε σημαντικά το total-C, LDL-C και TG (βλέπε πίνακα 1) και επίσης το Apo B (-42% και -29%, αντίστοιχα) , μη-HDL-C (-49% και -34%, αντίστοιχα) και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (-33% και -9%, αντίστοιχα). Τα αποτελέσματα του GOLTOR στην HDL-C ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν με τη σιμβαστατίνη. Μια "περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι το GOLTOR αύξησε σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Τραπέζι 1
Αντίδραση στο GOLTOR σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία
(μέση μεταβολή% από την αρχική απουσία θεραπείαςβ)
α Για τα τριγλυκερίδια, μέση% απόκλιση από την αρχική τιμή
b Basal - όχι σε φαρμακευτική αγωγή που μειώνει τα λιπίδια
γ Συνδυασμένες δόσεις GOLTOR (10 / 10-10 / 80) μείωσαν σημαντικά το total-C, LDL-C και TG, σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη, και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Σε μια παρόμοια μελέτη, τα αποτελέσματα για όλες τις παραμέτρους λιπιδίων ήταν γενικά συνεπή. Σε συνδυασμένη ανάλυση αυτών των δύο μελετών, η απόκριση λιπιδίων στο GOLTOR ήταν παρόμοια σε ασθενείς με επίπεδα TG μεγαλύτερα ή μικρότερα από 200 mg / dL.
Σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή (ENHANCE), 720 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg (n = 357) ή σιμβαστατίνη 80 mg (n = 363) για 2 χρόνια. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να διερευνήσει την επίδραση της συνδυασμένης θεραπείας εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη στο πάχος του χιτώνα και των μέσων της καρωτιδικής αρτηρίας σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο. Η επίδραση αυτού του δείκτη δεν έχει ακόμη αποδειχθεί. για καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.
Το κύριο καταληκτικό σημείο, η μέση αλλαγή IMT και των έξι τμημάτων καρωτίδας, δεν ήταν σημαντικά διαφορετική (p = 0,29) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας με βάση τις μετρήσεις υπερήχων B-mode. Με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ή σιμβαστατίνη 80 mg μόνο, το πάχος του ενδονικού και του έσω χιτώνα αυξήθηκε κατά 0,0111 mm και 0,0058 mm, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια της διετούς διάρκειας της μελέτης (κατά την έναρξη, η μέση μέτρηση IMT καρωτίδας ήταν 0,68 mm και 0,69 mm, αντίστοιχα).
Το Ezetimibe 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg μείωσε την LDL-C, το total-C, το Apo B και το TG σημαντικά περισσότερο από τα 80 mg σιμβαστατίνης. Για τις δύο ομάδες θεραπείας η ποσοστιαία αύξηση της C -HDL ήταν παρόμοια. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ήταν σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας.
Το GOLTOR περιέχει σιμβαστατίνη. Σε δύο μεγάλες κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, Σκανδιναβική μελέτη επιβίωσης Simvastatin (20-40 mg n = 4.444 ασθενείς) ε Μελέτη προστασίας της καρδιάς (40 mg; Ν = 20.536 ασθενείς), η επίδραση της θεραπείας με σιμβαστατίνη αξιολογήθηκε σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων λόγω συνεχιζόμενης στεφανιαίας νόσου, διαβήτη, περιφερικών αγγειακών παθήσεων, ιστορικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλης εγκεφαλοαγγειακής νόσου. Θεραπεία με σιμβαστατίνη έχει έχει αποδειχθεί ότι μειώνει: τον κίνδυνο συνολικής θνησιμότητας μέσω της μείωσης των θανάτων από καρδιαγγειακή νόσο, τον κίνδυνο μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου και την ανάγκη για χειρουργική επέμβαση με στεφανιαίες και μη στεφανιαίες διαδικασίες επαναγγείωσης.
Η μελέτη της αποτελεσματικότητας πρόσθετων μειώσεων στη χοληστερόλη και την ομοκυστεΐνη (SEARCH) αξιολόγησε την επίδραση της θεραπείας με σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg (διάμεση παρακολούθηση 6,7 ετών) σε σημαντικά αγγειακά συμβάντα ασθένεια, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, διαδικασία επαναγγείωσης του στεφανιαίου, μη θανατηφόρο ή θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο ή διαδικασία περιφερικής επαναγγείωσης) σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην επίπτωση των MVEs μεταξύ 2 ομάδων. simvastatin 20 mg (n = 1,553 · 25,7%) έναντι σιμβαστατίνης 80 mg (n = 1,477 · 24,5%) · RR 0,94, 95%CI: 0,88 έως 1, 01. Η απόλυτη διαφορά στο επίπεδο LDL-C μεταξύ των δύο ομάδων Η πορεία της μελέτης ήταν 0,35 ± 0,01 mmol / L. Τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας εκτός από την «συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας που ήταν περίπου 1,0% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με 0,02% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg. Περίπου οι μισές από αυτές τις περιπτώσεις μυοπάθειας συνέβησαν κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά τη διάρκεια κάθε επόμενου έτους θεραπείας ήταν περίπου 0,1%.
Το GOLTOR έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά καρδιαγγειακά επεισόδια σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Ωστόσο, η αύξηση του οφέλους του GOLTOR στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα σε σύγκριση με εκείνη που αποδείχθηκε για τη σιμβαστατίνη δεν έχει τεκμηριωθεί οριστικά.
Κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών)
Σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 142 αγόρια (στάδιο Tanner II και άνω) και 106 κορίτσια μετά την εμμηνόρροια, ηλικίας 10 έως 17 ετών (μέση ηλικία 14,2 ετών) με ετερόζυγη οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία (εάν ετεροζυγωτική) με αρχική LDL-C τιμές μεταξύ 4,1 και 10,4 mmol / L τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη 10 mg συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ή σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) μόνο για 6 εβδομάδες, εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη 40 mg συν -χορηγήθηκε ή σιμβαστατίνη 40 mg μόνο για τις επόμενες 27 εβδομάδες, και στη συνέχεια συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη (10 mg, 20 mg ή 40 mg) ανοικτή ετικέτα για 20 εβδομάδες.
Την εβδομάδα 6, η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (όλες οι δόσεις) μείωσε σημαντικά το συνολικό C (38% έναντι 26%), το LDL-C (49% έναντι 34%), το Apo B (39% έναντι 27%) και μη HDL-C (47% έναντι 33%) έναντι της σιμβαστατίνης μόνο (όλες οι δόσεις). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας για TG και HDL-C (-17% έναντι -12% και +7% έναντι +6%, αντίστοιχα ). Την εβδομάδα 33, τα αποτελέσματα ήταν συνεπή με εκείνα της εβδομάδας 6 και σημαντικά περισσότεροι ασθενείς με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη 40 mg (62%) πέτυχαν "ιδανικό θεραπευτικό στόχο σύμφωνα με το NCEP AAP (
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με δόσεις σιμβαστατίνης μεγαλύτερες από 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών. Η αποτελεσματικότητα δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς κάτω των 17 ετών. Μακροχρόνια θεραπεία με εζετιμίμπη στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή.
Ομοζυγωτική Οικογενειακή Υπερχοληστερολαιμία (Ομόζυγος ΙΦ)
Διεξήχθη τυχαία τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων σε ασθενείς με κλινική και / ή γονοτυπική διάγνωση ομοζυγωτικής ΕΠ. Αναλύθηκαν δεδομένα από μια υποομάδα ασθενών (n = 14) που έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg στην αρχή. Η αύξηση της δοσολογίας σιμβαστατίνης από 40 σε 80 mg (n = 5) οδήγησε σε μείωση 13% της LDL-C από την αρχή σε σύγκριση με 40 mg σιμβαστατίνης. Συγχορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης ισοδύναμης με το GOLTOR (10 mg / 40 mg και 10 mg / 80 mg σε συνδυασμό, n = 9) οδήγησε σε μείωση 23% της LDL-C από την αρχή σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη 40 mg. Σε ασθενείς που συγχορηγήθηκαν με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη ισοδύναμη με το GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), δημιουργήθηκε μείωση της LDL-C κατά 29% από την αρχική τιμή σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη 40 mg.
Πρόληψη σημαντικών αγγειακών συμβάντων σε χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ)
Η Μελέτη Προστασίας Καρδιάς και Νεφρών (SHARP) ήταν μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλή τυφλή μελέτη σε 9.438 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, εκ των οποίων το ένα τρίτο ήταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη. Συνολικά 4.650 ασθενείς διορίστηκαν στο GOLTOR 10/20 και 4.620 στο εικονικό φάρμακο και ακολούθησαν για μέσο όρο 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 62 ετών και 63% ήταν άνδρες, 72% Καυκάσιοι, 23% διαβητικοί και, για όσους δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν 26,5 mL / min. / 1,73 m2. Υπήρχε κανένα κριτήριο ένταξης της μελέτης με βάση τα λιπίδια. Η μέση αρχική τιμή LDL-C ήταν 108 mg / dL. Μετά από ένα χρόνο, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν έπαιρναν πλέον φάρμακο της μελέτης, το LDL-C μειώθηκε κατά 26% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο με σιμβαστατίνη 20 mg μόνο και κατά 38 % κατά GOLTOR 10/20 mg.
Η πρωταρχική σύγκριση που καθορίστηκε στο πρωτόκολλο SHARP ήταν μια "ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία" μεγάλων αγγειακών συμβάντων "(MVE; ορίζεται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακός θάνατος, εγκεφαλικό επεισόδιο ή οποιαδήποτε διαδικασία επαναγγείωσης) μόνο σε εκείνους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε ομάδες GOLTOR (n = 4.193) ή εικονικό φάρμακο (n = 4.191). Οι δευτερογενείς αναλύσεις περιελάμβαναν το ίδιο σύνθετο υλικό που αναλύθηκε για ολόκληρη την τυχαιοποιημένη κοόρτη (βασική μελέτη μελέτης ή 1 έτος) έως GOLTOR (n = 4.650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4.620) όπως καθώς και τα συστατικά αυτού του σύνθετου.
Η κύρια ανάλυση του τελικού σημείου έδειξε ότι το GOLTOR μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο σημαντικών αγγειακών συμβάντων (749 ασθενείς με ομάδα εικονικού φαρμάκου έναντι 639 στην ομάδα GOLTOR) με σχετική μείωση κινδύνου 16% (p = 0,001).
Ωστόσο, ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επέτρεψε ξεχωριστή συμβολή της μονοσυστατικής εζετιμίμπης στην αποτελεσματικότητα για να μειώσει σημαντικά τον κίνδυνο σημαντικών αγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με ΧΝΝ.
Τα μεμονωμένα συστατικά των MVEs σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς φαίνονται στον Πίνακα 2. Το GOLTOR μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και τυχόν επαναγγείωσης, χωρίς σημαντικές αριθμητικές διαφορές υπέρ του GOLTOR για μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακό θάνατο.
Πίνακας 2
Σημαντικά αγγειακά συμβάντα ανά ομάδα θεραπείας σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς στο SHARPa
μια ανάλυση με πρόθεση για θεραπεία σε όλους τους ασθενείς SHARP τυχαιοποιημένους σε GOLTOR ή εικονικό φάρμακο κατά την έναρξη ή σε 1 έτος
β MAE; ορίζεται ως το σύνθετο μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίου θανάτου, μη αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή οποιασδήποτε επαναγγείωσης
Η απόλυτη μείωση της LDL χοληστερόλης που επιτεύχθηκε με το GOLTOR ήταν χαμηλότερη μεταξύ των ασθενών με χαμηλότερη αρχική LDL-C (
Στένωση αορτής
Η σιμβαστατίνη και η εζετιμίμπη για τη θεραπεία της στένωσης της αορτής (SEAS) ήταν μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με μέση διάρκεια 4,4 έτη σε 1.873 ασθενείς με ασυμπτωματική στένωση αορτής (AS), τεκμηριωμένη με ρυθμό αιχμής Doppler μεταξύ 2,5 και 4,0 m / s. Εγγράφηκαν μόνο ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία με στατίνη δεν κρίθηκε απαραίτητη προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος αθηρωματικής καρδιαγγειακής νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1: 1 για να λάβουν εικονικό φάρμακο ή εζετιμίμπη 10 mg και σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως σε συγχορήγηση.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το σύνθετο των κύριων καρδιαγγειακών συμβάντων (MCE) που αποτελούνταν από καρδιαγγειακό θάνατο, χειρουργική αντικατάσταση αορτικής βαλβίδας (AVR), συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) που προέκυψε από την εξέλιξη του AS, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μόσχευμα bypass στεφανιαίας αρτηρίας (CABG )), διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI), νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη και μη αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν σύνθετα υποσύνολα των κατηγοριών συμβάντων του κύριου καταληκτικού σημείου.
Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 10/40 mg δεν μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο MCE. Το κύριο αποτέλεσμα εμφανίστηκε σε 333 ασθενείς (35,3%) στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης και σε 355 ασθενείς (38,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης, 0,96, διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 0,83 έως 1,12; p = 0,59) Η αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας πραγματοποιήθηκε σε 267 ασθενείς (28,3%) στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης και σε 278 ασθενείς (29,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου, 1,00, 95%CI, 0,84 έως 1,18, p = 0,97) Λιγότεροι ασθενείς είχαν ισχαιμικά καρδιαγγειακά επεισόδια στην ομάδα της εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης (n = 148) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 187) (λόγος κινδύνου, 0,78, 95% CI, 0,63 έως 0,97, p = 0,02), κυρίως λόγω στον μικρότερο αριθμό ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση στεφανιαίας αρτηρίας.
Ο καρκίνος εμφανίστηκε συχνότερα στην ομάδα της εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης (105 έναντι 70, p = 0,01). Η κλινική συνάφεια αυτής της παρατήρησης είναι αβέβαιη καθώς στη μεγαλύτερη μελέτη SHARP ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιοδήποτε τύπο περιστατικού καρκίνου (438 στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης έναντι 439 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) δεν ήταν διαφορετικός και συνεπώς το αποτέλεσμα του SEAS μελέτη δεν μπορούσε να επιβεβαιωθεί από το SHARP.
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης.
Απορρόφηση :
GOLTOR
Το GOLTOR είναι βιοϊσοδύναμο με ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης.
Εζετιμίμπη
Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και εκτενώς συζευγμένη με το φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (εζετιμίμπη-γλυκουρονίδη). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) παρατηρούνται εντός 1-2 ωρών για την εζετιμίμπη-γλυκουρονίδη και 4-12 ώρες για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιοριστεί καθώς η ένωση είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικό μέσο κατάλληλο για ένεση.
Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε καμία επίδραση στη στοματική βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενη ως δισκία των 10 mg.
Σιμβαστατίνη
Η διαθεσιμότητα του ενεργού β -υδροξυ οξέος στη συστηματική κυκλοφορία μετά από από του στόματος δόση σιμβαστατίνης βρέθηκε ότι είναι μικρότερη από το 5% της δόσης, σύμφωνα με την εκτεταμένη ηπατική εξαγωγή πρώτης διέλευσης. Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης που υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα είναι; -υδροξυ οξύ και τέσσερις άλλοι δραστικοί μεταβολίτες.
Τα προφίλ πλάσματος τόσο των ολικών όσο και των δραστικών αναστολέων δεν άλλαξαν με τη χορήγηση σιμβαστατίνης αμέσως πριν από ένα τυπικό γεύμα σε σύγκριση με τη νηστεία.
Κατανομή :
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη και η εζετιμίμπη-γλυκουρονίδη συνδέονται κατά 99,7% και 88-92% με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος, αντίστοιχα.
Σιμβαστατίνη
Τόσο η σιμβαστατίνη όσο και το α -υδροξυ οξύ συνδέονται με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (95%).
Η φαρμακοκινητική μιας και πολλαπλών δόσεων της σιμβαστατίνης δεν έδειξε συσσώρευση φαρμάκου μετά από πολλαπλές δόσεις. Σε όλες τις παραπάνω φαρμακοκινητικές μελέτες, η μέγιστη συγκέντρωση αναστολέων εμφανίστηκε 1,3 έως 2,4 ώρες μετά τη δόση.
Βιομετασχηματισμός :
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και το ήπαρ μέσω σύζευξης γλυκουρονιδίου (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) παρατηρήθηκε σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και η εζετιμίμπη γλυκουρονίδη είναι οι κύριες ενώσεις που προέρχονται από το φάρμακο που βρίσκονται στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 10-20% και το 80-90% του συνολικού φαρμάκου που υπάρχει στο πλάσμα, αντίστοιχα. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και η εζετιμίμπη-γλυκουρονίδη αποβάλλονται αργά. Από το πλάσμα με στοιχεία Η ημιζωή της εζετιμίμπης και της εζετιμίμπης-γλυκουρονίδης είναι περίπου 22 ώρες.
Σιμβαστατίνη
Η σιμβαστατίνη είναι μια ανενεργή λακτόνη η οποία υδρολύεται γρήγορα in vivo στο αντίστοιχο α -υδροξυοξύ, ένας ισχυρός αναστολέας της αναγωγάσης HMG -CoA Η υδρόλυση συμβαίνει κυρίως στο ήπαρ. ο ρυθμός υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ αργός.
Στους ανθρώπους, η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υποβάλλεται σε άμεση εξαγωγή πρώτου περάσματος στο ήπαρ. Η εξαγωγή στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή αίματος. Το ήπαρ είναι το κύριο σημείο δράσης του, με επακόλουθη απέκκριση ισοδύναμων ουσιών στη χολή. Η διαθεσιμότητα του δραστικού φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία είναι συνεπώς χαμηλή.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του μεταβολίτη β -υδροξυοξέος, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής του ήταν 1,9 ώρες.
Εξάλειψη :
Εζετιμίμπη
Μετά από από του στόματος χορήγηση 14C εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η ολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου το 78% και το 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα, σε περίοδο συλλογής δείγματος 10 ημερών.Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.
Σιμβαστατίνη
Το οξύ σιμβαστατίνης μεταφέρεται ενεργά στα ηπατοκύτταρα μέσω του φορέα OATP1B1.
Μετά τη χορήγηση από του στόματος δόσης σιμβαστατίνης σε ανθρώπους, το 13% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και το 60% στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Η ποσότητα που βρίσκεται στα κόπρανα αντιπροσωπεύει τις ισοδύναμες ουσίες που απεκκρίνονται στη χολή καθώς και το μη απορροφημένο φάρμακο Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του μεταβολίτη β -υδροξυοξέος, μόνο κατά μέσο όρο 0,3% της ενδοφλέβιας δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα ως αναστολείς.
Ειδικοί πληθυσμοί:
Παιδιατρικοί ασθενείς
Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης είναι παρόμοια σε παιδιά και εφήβους (10 έως 18 ετών) και ενήλικες. Με βάση τη συνολική εζετιμίμπη δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων.Φαρμακοκινητικά δεδομένα στην παιδική ηλικία σιτοστερολαιμία (βλ. Παράγραφο 4.2).
Γηριατρικοί ασθενείς
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης είναι περίπου διπλάσιες σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) από ό, τι στους νέους (18-45 ετών). Η μείωση και το προφίλ ασφάλειας της LDL-C είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ατόμων που λαμβάνουν εζετιμίμπη (βλ. Παράγραφο 4.2 ).
Ηπατική ανεπάρκεια
Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 10 mg εζετιμίμπης, η μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων 14 ημερών (10 mg / ημέρα) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child Pugh 7 έως 9), η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου 4 φορές την ημέρα 1 και την ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child Pugh> 9), η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2. Και 4.4).
Νεφρική ανεπάρκεια
Εζετιμίμπη
Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n = 8; μέσο CrCl ≤ 30 mL / min), η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου 1,5 φορές σε σύγκριση με υγιή άτομα. (N = 9), (βλ. παράγραφο 4.2).
Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (μετά τη μεταμόσχευση νεφρού και έλαβε θεραπεία με πολλαπλή φαρμακευτική θεραπεία συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές "έκθεση" σε ολική εζετιμίμπη.
Σιμβαστατίνη
Σε μια μελέτη με ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
Φύλο
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης είναι ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ανδρών και γυναικών που έλαβαν εζετιμίμπη.
Πολυμορφισμός SLCO1B1
Οι φορείς του αλληλόμορφου c.521T> C του γονιδίου SLCO1B1 έχουν μειωμένη δραστηριότητα OATP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) στον κύριο ενεργό μεταβολίτη, το σιμβαστατινικό οξύ, είναι 120% σε ετερόζυγους φορείς του αλληλόμορφου C (CT) και 221% σε ομόζυγοι φορείς (CC) σε σύγκριση με εκείνους των ασθενών που έχουν τον πιο κοινό γονότυπο (TT) .Το αλληλόμορφο C. έχει συχνότητα 18% στον ευρωπαϊκό πληθυσμό. Υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης σε οξύ σιμβαστατίνης σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. Παράγραφο 4.4).
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
GOLTOR
Σε μελέτες ταυτόχρονης χορήγησης με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά αυτές που συνήθως σχετίζονται με τις στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν πιο έντονες από αυτές που παρατηρήθηκαν μόνο με θεραπεία με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές ή / και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις σε ταυτόχρονη χορήγηση. Τέτοιου είδους αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίστηκαν σε κλινικές δοκιμές. Επεισόδια μυοπάθειας εμφανίστηκαν σε αρουραίους μόνο μετά από έκθεση σε δόσεις αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση σε ανθρώπους (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για σιμβαστατίνη και 1.800 φορές το επίπεδο AUC για τον ενεργό μεταβολίτη). Δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης είχε οποιαδήποτε επίδραση στο μυοτοξικό δυναμικό της σιμβαστατίνης.
Σε σκύλους συγχορηγούμενο με εζετιμίμπη και στατίνες, σε χαμηλή έκθεση (υπερπλασία χοληφόρων πόρων, συσσώρευση χρωστικών, διήθηση μονοπυρηνικών κυττάρων και μικρά ηπατοκύτταρα). Αυτές οι αλλαγές δεν εξελίχθηκαν με έκθεση σε παρατεταμένες δόσεις έως και 14 μήνες. Μια συνολική ανάκτηση των αποτελεσμάτων των ηπατικών εξετάσεων παρατηρήθηκε μετά τη διακοπή της έκθεσης. Αυτά τα δεδομένα είναι σύμφωνα με αυτά που περιγράφονται με αναστολείς HMG-CoA ή αποδίδονται στα πολύ χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης που επιτεύχθηκαν στα υπό μελέτη σκυλιά.
Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Περιορισμένος αριθμός σκελετικών παραμορφώσεων (σύντηξη των ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων) έχει παρατηρηθεί σε έγκυες θηλυκές κουνέλες.
Σε μια σειρά δοκιμίων in vivo Και in vitro Η εζετιμίμπη, χορηγούμενη μόνη της ή συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη, δεν έδειξε γονοτοξική δυνατότητα.
Εζετιμίμπη
Μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε ζώα με εζετιμίμπη δεν εντόπισαν όργανα -στόχους για τοξικές επιδράσεις.Σε σκύλους που έλαβαν θεραπεία για 4 εβδομάδες με εζετιμίμπη (≥ 0,03 mg / kg / ημέρα) η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χολή αυξήθηκε κατά έναν παράγοντα 2,5 έως 3,5. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης ή άλλων ηπατοκολικών επιδράσεων σε μελέτη ενός έτους σε σκύλους που έλαβε δόσεις έως 300 mg / kg / ημέρα. Η κλινική αξία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους είναι άγνωστη. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης.
Τα μακροχρόνια τεστ καρκινογένεσης στην εζετιμίμπη ήταν αρνητικά.
Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα σε κανένα φύλο σε αρουραίους, δεν εντοπίστηκε τερατογένεση σε αρουραίους ή κουνέλια, ούτε άλλαξε η προ-μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη πέρασε τον φραγμό του πλακούντα σε θηλυκούς αρουραίους. Και έγκυες κουνέλες που έλαβαν πολλαπλές δόσεις 1.000 mg / kg / ημέρα
Σιμβαστατίνη
Με βάση συμβατικές μελέτες σε ζώα σχετικά με τη φαρμακοδυναμική, την τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, τη γονοτοξικότητα και την καρκινογένεση, δεν υπάρχουν κίνδυνοι για τον ασθενή εκτός από εκείνους που αναμένονται με βάση τον φαρμακολογικό μηχανισμό. Σε μέγιστες ανεκτές δόσεις τόσο σε αρουραίους όσο και σε κουνέλια, η σιμβαστατίνη δεν είχε ως αποτέλεσμα δυσπλασίες του εμβρύου και δεν είχε επιδράσεις στη γονιμότητα, την αναπαραγωγική λειτουργία ή τη νεογνική ανάπτυξη.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Βουτυλυδροξυανισόλη
Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ
Νάτριο κροσκαρμελόζη
Υπρομελλόζη
Μονοϋδρική λακτόζη
Στεατικό μαγνήσιο
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Γαλλικό προπύλιο
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
2 χρόνια.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C.
Φουσκάλα: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύσετε το φάρμακο από το φως και την υγρασία.
Μπουκάλια: Διατηρείτε τη φιάλη ερμητικά κλειστή για να προστατεύετε το φάρμακο από το φως και την υγρασία.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg και 10 mg / 40 mg
Λευκή φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με κλείσιμο από πολυπροπυλένιο ανθεκτικό στα παιδιά και αφυγραντικό τζελ πυριτίου, σφραγισμένο με ειδική γλωττίδα, που περιέχει 100 δισκία.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
Κυψέλη PVC / Αλουμινίου πολυαμιδίου συγκολλημένη σε φύλλο αλουμινίου χρησιμοποιώντας ρητίνη βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, πολυσυσκευασίες που περιέχουν 98 (2 κουτιά των 49), 100 ή 300 δισκία.
Κυψέλη εφάπαξ δόσης από PVC / πολυαμίδιο αλουμινίου συγκολλημένο σε φύλλο αλουμινίου με χρήση ρητίνης βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασίες των 30, 50, 100 ή 300 δισκίων.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Αδιαφανής κυψέλη πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου / PVC σφραγισμένη σε φύλλο αλουμινίου με χρήση ρητίνης βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασία των 90 δισκίων.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg και 10 mg / 80 mg
Αδιαφανής κυψέλη πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου / PVC σφραγισμένη σε φύλλο αλουμινίου με χρήση ρητίνης βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ή 300 δισκίων.
Κυψέλη πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου / PVC μιας δόσης σφραγισμένο σε φύλλο αλουμινίου χρησιμοποιώντας βινυλική ρητίνη. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασίες των 30, 50, 100 ή 300 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Χωρίς ειδικές οδηγίες.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΠΡΟΣΘΗΚΗ PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47
00144 Ρώμη
Πωλείται αντιπρόσωπος:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Μέσω της Ποντίνας χλμ. 30.400
00040 Pomezia (RM)
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
100 δισκία σε φιάλη των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 10 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678124
50 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 10 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678136
100 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 10 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678148
300 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 10 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678163
100 δισκία σε φιάλη των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 20 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678276
50 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 20 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678288
100 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 20 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678290
300 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 20 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678302
100 δισκία σε φιάλη των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 40 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678427
50 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 40 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678439
100 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 40 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678441
300 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 40 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678454
7 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 80 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678567
50 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 80 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678579
100 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 80 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678581
300 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 80 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036678593
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: Αύγουστος 2005
Τελευταία ημερομηνία ανανέωσης: Φεβρουάριος 2010
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Μάρτιος 2015
.jpg)
