Όπως είναι γνωστό, τα ερυθρά αιμοσφαίρια (Ερυθρά αιμοσφαίρια) μεταφέρουν οξυγόνο στους ιστούς και σε αθλήματα αντοχής, όπως ποδηλασία, σκι αντοχής κ.λπ., οι απαιτήσεις σε οξυγόνο είναι πολύ υψηλές.
Για κάποιο χρονικό διάστημα, συνεπώς, έχουν ερευνηθεί στρατηγικές για την αύξηση της παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων, προκειμένου να βελτιωθούν οι αθλητικές επιδόσεις.
Η πιο πρόσφατη στρατηγική βασίζεται στον ρόλο της ερυθροποιητίνης (EPO) στην διέγερση του μυελού των οστών να παράγει ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC).
Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη EPO (rHuEPO) και οι σχετικές ουσίες (π.χ. darbepoietin) χρησιμοποιούνται ως ντόπινγκ.
Η EPO έχει σχετικά μικρή διάρκεια ζωής στο σώμα, ενώ η διεγερτική της δράση μπορεί να διαρκέσει έως και δύο εβδομάδες
δ "οξυγόνο1985 Ο Lin και ο Jacobs κλωνοποίησαν το γονίδιο της ερυθροποιητίνης και ανέπτυξαν μια επιμολυσμένη κυτταρική σειρά (κύτταρα CHO) ικανή να παράγει ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη
Ερυθροποίηση και υποξία
Η ερυθροποίηση (παραγωγή νέων ερυθρών αιμοσφαιρίων) ελέγχεται από ένα εξαιρετικά ευαίσθητο σύστημα ανατροφοδότησης, στο οποίο ένας αισθητήρας σε επίπεδο νεφρών αντιλαμβάνεται τις αλλαγές στην παροχή οξυγόνου.
Ο μηχανισμός βασίζεται στην παρουσία ενός ετεροδιμερούς παράγοντα μεταγραφής (παράγοντας που προκαλείται από υποξία, HIF-1) (HIF-1α και HIF-1β) ο οποίος αυξάνει την έκφραση του γονιδίου της ερυθροποιητίνης.
Το HIF-1α είναι ασταθές παρουσία οξυγόνου και αποικοδομείται ταχέως από την προλυλο-υδροξυλάση με τη συμβολή της πρωτεΐνης von Hippel-Lindau.
Κατά τη διάρκεια της υποξίας η προπυλο-υδροξυλάση είναι ανενεργή συνεπώς η HIF-1α συσσωρεύεται ενεργοποιώντας την έκφραση ερυθροποιητίνης η οποία διεγείρει την ταχεία επέκταση των ερυθροειδών προγόνων.
(αλλά τα πρώτα 27 χωρίζονται κατά την έκκριση).
Παράγεται κυρίως από τα περισωληνωτά διάμεσα κύτταρα του νεφρού, υπό τον έλεγχο ενός γονιδίου που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7.
Μετά την έκκριση, η ερυθροποιητίνη, στον αιμοποιητικό ιστό (μυελός των οστών), συνδέεται με έναν υποδοχέα (EPO-R) που βρίσκεται στην επιφάνεια των ερυθροειδών προγόνων και εσωτερικεύεται.
Παρουσία αναιμίας ή υποξαιμίας, η σύνθεση του EPO αυξάνεται γρήγορα πάνω από 100 φορές και συνεπώς αυξάνει την επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό και την ωρίμανση των προγονικών κυττάρων του μυελού των οστών επίσης μέσω της αναστολής της απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος).
Τα φυσιολογικά επίπεδα EPO στο αίμα είναι περίπου 2-25 mU / ml, αλλά μπορούν να αυξηθούν 100-1000 φορές ως απάντηση στην υποξία.
Ο μηχανισμός αισθητήρα οξυγόνου οδηγεί στη διακοπή της παραγωγής EPO όταν ο αριθμός των ερυθρών αιμοσφαιρίων και / ή η παροχή οξυγόνου στους ιστούς επιστρέφει σε ισορροπία
Ο μηχανισμός ανατροφοδότησης εξασφαλίζει επαρκή παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων για την πρόληψη της αναιμίας και της υποξίας των ιστών, αλλά όχι πολύ υψηλή για να οδηγήσει σε πολυκυτταραιμία με υπερβολικό ιξώδες αίματος και επακόλουθους καρδιαγγειακούς κινδύνους.
Η υπερπαραγωγή EPO που οδηγεί σε πολυκυτταραιμία (δευτερεύουσα που διακρίνεται από την πολυκυτταραιμία ή πρωτοπαθής: μυελοπολλαπλασιαστική διαταραχή όπου πολλαπλασιάζονται ανεξάρτητοι κλώνοι προγονικών κυττάρων με αύξηση τόσο των ερυθροκυττάρων όσο και των κοκκιοκυττάρων και των αιμοπεταλίων) μπορεί να προκύψει από καρδιακές ή αναπνευστικές παθήσεις, από υψόμετρο , από παρεμπόδιση της ροής του αίματος στον τόπο παραγωγής της ΕΡΟ, από όγκους που παράγουν ΕΡΟ.
Στη δευτερογενή πολυκυτταραιμία, τα επίπεδα ΕΡΟ είναι γενικά υψηλά, αλλά μπορούν επίσης να είναι φυσιολογικά λόγω της αύξησης του κύκλου εργασιών του.
Είναι γνωστό ότι οι γενετικές διαφορές που υπάρχουν μεταξύ των αθλητών μπορούν να αποτελέσουν στοιχείο στη βάση των διαφορετικών ικανοτήτων απόδοσης.
Μεταξύ των πιθανών γενετικών διαφορών, ορισμένες μπορεί να αφορούν την ερυθροποίηση γενικά και συγκεκριμένα την ερυθροποιητίνη.
Ένα παράδειγμα είναι η ιστορία του Φινλανδού σκιέρ E-Mäntyranta, διπλού χρυσού μεταλλίου στους Ολυμπιακούς Αγώνες του 1964 στο nsνσμπρουκ.
Γεννήθηκε με μια μετάλλαξη γονιδίου Epo (εκφρασμένη σε επίπεδο υποδοχέα) που αύξησε την ικανότητα μεταφοράς οξυγόνου με τα ερυθρά αιμοσφαίρια κατά 25-50%.
Αυτή η παραφυσιολογική κατάσταση θα μπορούσε να αναπαραχθεί μέσω χειραγώγησης γονιδίων.
Ο αριθμός των υποδοχέων EPO ποικίλλει στα διαφορετικά κύτταρα της σειράς των ερυθροκυττάρων.
Οι υποδοχείς EPO έχουν επίσης ταυτοποιηθεί σε μυοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, το ΚΝΣ, τις ωοθήκες και τους όρχεις.
Επομένως, η EPO πιστεύεται ότι παίζει φυσιολογικό ρόλο στην ανάπτυξη της καρδιάς και του εγκεφάλου.
Το EPO προστατεύει τους καρδιακούς και νευρικούς ιστούς από φλεγμονή και ισχαιμική βλάβη: τόσο μέσω άμεσης διέγερσης νευρικών όσο και καρδιακών κυττάρων και έμμεσα κινητοποιώντας ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα, προωθώντας έτσι τη νεοαγγείωση.
) σε σχέση με τη φυσιολογική EPO, οι οποίες ωστόσο αντικατοπτρίζονται στη χημική και φυσική συμπεριφορά του μορίου, για παράδειγμα υπάρχουν διαφορές στο ηλεκτρικό φορτίο.Για εργογονικούς σκοπούς, το rHuEPO χρησιμοποιείται με ενέσιμες χορηγήσεις κάθε 2-3 ημέρες, για 3-4 εβδομάδες, που σχετίζονται με σκευάσματα σιδήρου.Στην πραγματικότητα, σε συνθήκες διέγερσης της ερυθροποιητίνης, καθίσταται απαραίτητη η σύνθεση αιμοσφαιρίνης σε αθλητές σε πολύ υψηλότερο ρυθμό από το συνηθισμένο και αυτό απαιτεί επαρκή παροχή σιδήρου για τη διατήρηση της ερυθροποιητικής αποτελεσματικότητας. Ημιζωή i.v. 8,5 ώρες.
Μόλις επιτευχθεί η φάση συντήρησης, η λήψη μπορεί να πραγματοποιηθεί σε χαμηλότερες δόσεις, οι οποίες είναι πιο δύσκολο να εντοπιστούν σε ελέγχους ντόπινγκ.
Darbepoietin
Πιο σταθερό από το EPO, με μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής (25,3 ώρες) και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα · είναι πιο εύκολα αναγνωρίσιμο λόγω των δομικών χαρακτηριστικών του που διαφέρουν από το ενδογενές ανθρώπινο προϊόν και λόγω της χαμηλότερης κάθαρσης
Θεραπευτικές χρήσεις της ερυθροποιητίνης (εποετίνη, Eprex®, Globuren®, Neorecormon®, darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- Αναιμία σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια
- Αναιμία ζιδοβουδίνης (αντι-HIV)
- «Ανθεκτική» αναιμία
- Αναιμία μετά από αντικαρκινική χημειοθεραπεία
- Παθολογικές ελλείψεις της ΕΠΟ
- Μυελωμα
- Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα.
Γρήγορα και συνεχώς αναπτυσσόμενη έρευνα για την ερυθροποιητίνη:
Προϊόντα που μιμούνται τη δραστηριότητα του EPO
Μικρά πεπτίδια ή μη πεπτιδικές ενώσεις που μπορούν να συνδεθούν, ενεργοποιώντας τα, στους υποδοχείς ΕΡΟ (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Πρόσφατα, για παράδειγμα, σε πειράματα in vitro, η αιμόλυμφη μεταξοσκώληκα έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την απόπτωση των κυττάρων που παράγουν ΕΡΟ αυξάνοντας την παραγωγή ΕΡΟ κατά 5 φορές (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(αιματοκρίτης εκφρασμένος ως ποσοστό), επίπεδα αιμοσφαιρίνης, αριθμός δικτυοερυθροκυττάρωνΣτην ποδηλασία, οι μετρήσεις αιματοκρίτη άνω του 50% οδηγούν σε αναστολή. Τιμές άνω του 50% είναι υπόνοιες από τη ΔΟΕ
Η Διεθνής Ομοσπονδία Σκι επέβαλε όριο αιμοσφαιρίνης στα 18,5 g / dL στους άνδρες και 16,5 g / dL στις γυναίκες, εάν βρεθεί πριν από έναν αγώνα, ο αθλητής δεν μπορεί να συμμετάσχει για να διατηρήσει την υγεία του.
Πρέπει να τονιστεί ότι οι τιμές αιματοκρίτη και αιμοσφαιρίνης μπορεί να διαφέρουν από αθλητή σε αθλητή και ως απάντηση στην ίδια άσκηση. Το ιδανικό είναι να έχετε το αιματολογικό προφίλ κάθε αθλητή με την πάροδο του χρόνου:
οι έρευνες για τον εντοπισμό της χρήσης της ΕΠΟ έχουν επεκταθεί σε διάφορα αθλήματα και προφανώς στους Ολυμπιακούς Αγώνες
Ο Μάρκο Παντάνι αποκλείστηκε από τον γύρο της Ιταλίας για τιμή αιματοκρίτη 52%
Το 2003 ο Κενυάτης δρομέας της μεσαίας απόστασης Bernard Lagat (δεύτερος καλύτερος χρόνος στα 1500 μ.) Βρέθηκε θετικός (έρευνα του rHuEPO στα ούρα) για πρόσληψη EPO πριν από το Παγκόσμιο Πρωτάθλημα Στίβου στο Παρίσι (στο οποίο δεν μπορούσε να συμμετάσχει). οι αναλύσεις, ωστόσο, τον καθάρισαν. Αυτή η περίπτωση κατέδειξε την ανάγκη αναζήτησης πιο αξιόπιστων δοκιμών.
Πρόσφατα αναπτύχθηκε μια νέα άμεση ισοηλεκτρική μέθοδος (με καλά αποτελέσματα) για τη διάκριση εξωγενών από ενδογενών ΕΡΟ στα δείγματα ούρων, που αναπτύχθηκε στο γαλλικό εργαστήριο Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003, 49: 901). Ταν δυνατός ο εντοπισμός εξωγενούς EPO ακόμη και μετά από 3 ημέρες από την πρόσληψη
(Επίπτωση 1-30%). Ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, το "EPO έχει" αγγειοσυσπαστική δράση και η χρόνια έκθεση προκαλεί αντίσταση στην αγγειοδιασταλτική δράση του νιτρικού οξειδίου. Τέλος, το EPO προάγει την ανάπτυξη των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων με αγγειακή αναδιαμόρφωση και υπερτροφία που μπορεί να συμβάλει στην διατήρηση της υπέρτασης [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
Οστικός πόνος (μη σοβαρός, παροδικός, υψηλή συχνότητα = 40%).
Σπασμοί (λόγω ταχείας αύξησης του ιξώδους του αίματος και απώλειας υποξικής αγγειοδιαστολής με επακόλουθη αύξηση της αγγειακής αντίστασης).
Πονοκέφαλο.
Θρομβοεμβολικά φαινόμενα (PE, MI, εγκεφαλικό επεισόδιο), όλα που σχετίζονται με την υπερβλεψία του αίματος.
Αναιμία μετά τη θεραπεία λόγω μειωμένης ενδογενούς παραγωγής ΕΡΟ.
Καθαρή απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων (σχηματισμός αντισωμάτων αντι-ΕΡΟ;).
Μυελοπολλαπλασιαστικές διαταραχές (μελέτες σε ζώα, μακροχρόνιες θεραπείες;).
Βλάβη από ερυθροποιητίνη ως ντόπινγκ
Τα δεδομένα για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της ερυθροποιητίνης που αναφέρονται παραπάνω προέρχονται σχεδόν αποκλειστικά από θεραπευτικές θεραπείες σε ασθενείς με υποκείμενα νοσήματα
Δεν υπάρχουν μελέτες για τη βλάβη της ερυθροποιητίνης που χρησιμοποιείται ως ντόπινγκ σε υγιείς αθλητές
Μια μελέτη αθλητών στους οποίους χορηγήθηκε EPO για 6 εβδομάδες διαπίστωσε μια σημαντική αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης ως απάντηση στην υπο-μέγιστη άσκηση.
Ο αριθμός των θανάτων μεταξύ Βελγίων και Ολλανδών ποδηλατών μεταξύ 1987 και 1990 σχετίζεται με τη χρήση EPO (Γκάμπρελ και Λομπάρντο. Φάρμακα και ντόπινγκ: ντόπινγκ αίματος και ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη. Στο: Mellion, M.B. (επιμ.): Μυστικά αθλητικής ιατρικής. Φιλαδέλφεια: Hanley & Belfus, 1994, σελ. 130-3)
Δεν είναι λάθος να πιστεύουμε ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται στους ασθενείς μπορεί να εμφανιστούν και σε υγιείς αθλητές, αν και με μικρότερη επίπτωση.
