Ενεργά συστατικά: Dabigatran (dabigatran etexilate)
Pradaxa 75 mg σκληρά καψάκια
Τα ένθετα συσκευασίας Pradaxa είναι διαθέσιμα για μεγέθη συσκευασίας:- Pradaxa 75 mg σκληρά καψάκια
- Pradaxa 110 mg σκληρά καψάκια
- Pradaxa 150 mg σκληρά καψάκια
Γιατί χρησιμοποιείται το Pradaxa; Σε τι χρησιμεύει;
Το Pradaxa είναι φάρμακο που περιέχει τη δραστική ουσία dabigatran etexilate. Αναστέλλει τη δράση μιας ουσίας στο σώμα που εμπλέκεται στο σχηματισμό θρόμβων αίματος.
Το Pradaxa χρησιμοποιείται για την πρόληψη σχηματισμού θρόμβων αίματος στις φλέβες μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου σε ενήλικες.
Αντενδείξεις Όταν το Pradaxa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Pradaxa
- εάν είστε αλλεργικοί στο dabigatran etexilate ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6).
- εάν η νεφρική σας λειτουργία είναι σοβαρά μειωμένη
- εάν έχετε συνεχή αιμορραγία.
- εάν έχετε τραυματισμό ενός οργάνου που αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής αιμορραγίας.
- εάν έχετε αυξημένη τάση αιμορραγίας. Αυτό μπορεί να είναι συγγενές, λόγω άγνωστης αιτίας ή λόγω άλλων φαρμάκων.
- εάν έχετε σοβαρά μειωμένη ηπατική λειτουργία ή ηπατική νόσο που μπορεί με κάποιο τρόπο να προκαλέσει θάνατο.
- εάν παίρνετε κετοκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη από το στόμα, φάρμακα για τη θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων.
- εάν παίρνετε κυκλοσπορίνη φάρμακο για την πρόληψη επεισοδίων απόρριψης μετά από μεταμόσχευση οργάνου.
- εάν παίρνετε δρονεδαρόνη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για να αποτρέψει την επιστροφή του προβλήματος ενός ακανόνιστου καρδιακού παλμού.
- εάν παίρνετε φάρμακα για την πρόληψη θρόμβων αίματος (π.χ. βαρφαρίνη, ριβαροξαμπάνη, απικσαμπάνη ή ηπαρίνη), εκτός εάν μεταβαίνετε από μία αντιπηκτική θεραπεία σε άλλη ή όταν τοποθετείτε έναν αρτηριακό φλεβικό καθετήρα και παίρνετε ηπαρίνη μέσω αυτού για να τον κρατήσετε ανοιχτό.
- εάν έχετε εμφυτευτεί με τεχνητή βαλβίδα καρδιάς.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Pradaxa
Μιλήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε το Pradaxa. Μπορεί επίσης να χρειαστεί να επισκεφθείτε το γιατρό σας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pradaxa εάν εμφανίσετε συμπτώματα ή εάν πρέπει να χειρουργηθείτε. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε ή έχετε υποφέρει από οποιαδήποτε ιατρική κατάσταση ή ασθένεια, ειδικά οποιαδήποτε από αυτές που περιλαμβάνονται στην ακόλουθη λίστα:
- εάν πάσχετε από ηπατική νόσο που σχετίζεται με μη φυσιολογικές εξετάσεις αίματος, η χρήση του Pradaxa δεν συνιστάται.
- εάν έχετε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, όπως θα μπορούσε να είναι στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- εάν είχατε πρόσφατη αιμορραγία.
- εάν είχατε βιοψία (χειρουργική αφαίρεση ιστού) τον προηγούμενο μήνα.
- εάν έχετε υποστεί σοβαρούς τραυματισμούς (π.χ. κάταγμα οστού, τραυματισμό στο κεφάλι ή οποιονδήποτε τραυματισμό που απαιτούσε χειρουργική επέμβαση).
- εάν πάσχετε από φλεγμονή του οισοφάγου ή του στομάχου.
- εάν έχετε προβλήματα με παλινδρόμηση γαστρικού χυμού στον οισοφάγο.
- εάν έχετε πάρει φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας όπως ασπιρίνη (ακετυλοσαλικυλικό οξύ), κλοπιδογρέλη, τικαγρελόρη.
- εάν παίρνετε αντιφλεγμονώδη φάρμακα όπως δικλοφενάκη, ιβουπροφαίνη, πιροξικάμη.
- εάν πάσχετε από «λοίμωξη της καρδιάς (βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα).
- εάν γνωρίζετε ότι η νεφρική σας λειτουργία είναι μειωμένη ή υποφέρετε από αφυδάτωση (τα συμπτώματα περιλαμβάνουν αίσθημα δίψας και ούρηση σε μειωμένες ποσότητες σκοτεινών (συμπυκνωμένων) ούρων).
- εάν είστε άνω των 75 ετών.
- αν ζυγίζει 50 κιλά ή λιγότερο.
- εάν είχατε καρδιακή προσβολή ή έχετε διαγνωστεί με καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής προσβολής.
- εάν υποβληθείτε σε προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Το Pradaxa θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας κατά τη διάρκεια και λίγο μετά την επέμβαση.Εάν είναι δυνατόν, το Pradaxa πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από την επέμβαση. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, ο γιατρός μπορεί να αποφασίσει τη διακοπή της θεραπείας νωρίτερα.
- εάν υποβληθείτε σε μη προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Εάν είναι δυνατόν, η χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να αναβληθεί για 12 ώρες μετά την τελευταία δόση Pradaxa. Εάν η επέμβαση δεν μπορεί να αναβληθεί, μπορεί να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας.Ο γιατρός σας θα εκτιμήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας και τον επείγοντα χαρακτήρα της επέμβασης.
- εάν έχετε έναν σωλήνα (καθετήρα) τοποθετημένο στην πλάτη σας: ένας σωλήνας μπορεί να εισαχθεί στην πλάτη σας, π.χ. για χορήγηση αναισθητικών ή αναλγητικών φαρμάκων, κατά τη διάρκεια ή μετά τη χειρουργική επέμβαση. Εάν σας χορηγηθεί Pradaxa μετά την αφαίρεση καθετήρα, ο γιατρός σας θα σας ελέγχει τακτικά.
- εάν πέσετε ή τραυματιστείτε κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά εάν χτυπήσετε στο κεφάλι, καλέστε αμέσως το γιατρό σας. Ο γιατρός σας μπορεί να θεωρήσει απαραίτητο να σας δει γιατί μπορεί να διατρέχετε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας.
Παιδιά και έφηβοι
Το Pradaxa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Pradaxa
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα. Π.χ:
- Φάρμακα που μειώνουν την πήξη του αίματος (π.
- Αντιφλεγμονώδη και αναλγητικά φάρμακα (π.χ. ασπιρίνη)
- St. John's wort, ένα φυτικό φάρμακο για τη θεραπεία της κατάθλιψης
- Αντικαταθλιπτικά φάρμακα που ονομάζονται εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης ή εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης
- Ριφαμπικίνη ή κλαριθρομυκίνη, δύο αντιβιοτικά
- Φάρμακα για τη θεραπεία αλλοιωμένων καρδιακών παλμών (π.χ. αμιοδαρόνη, δρονεδαρόνη, κινιδίνη, βεραπαμίλη). Εάν παίρνετε φάρμακα που περιέχουν αμιωδαρόνη, κινιδίνη ή βεραπαμίλη, θα πρέπει να πάρετε μειωμένη δόση Pradaxa των 150 mg που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως ως 2 κάψουλες των 75 mg, καθώς ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί. Το Pradaxa και αυτά τα φάρμακα πρέπει να λαμβάνονται μαζί. Εάν παίρνετε φάρμακα που περιέχουν βεραπαμίλη και η νεφρική σας λειτουργία έχει μειωθεί κατά περισσότερο από το ήμισυ, θα πρέπει να πάρετε μειωμένη δόση Pradaxa ίση με 75 mg, καθώς ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί.
- Φάρμακα για τη θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη) εκτός εάν εφαρμόζονται μόνο στο δέρμα
- Φάρμακα για την πρόληψη άμεσων επεισοδίων μετά από μεταμόσχευση οργάνων (π.χ. τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη)
- Ιικά φάρμακα για το AIDS (π.χ. ριτοναβίρη)
- Φάρμακα για τη θεραπεία της επιληψίας (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη)
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Οι επιδράσεις του Pradaxa στην εγκυμοσύνη και το έμβρυο δεν είναι γνωστές. Δεν πρέπει να παίρνετε το Pradaxa εάν είστε έγκυος, εκτός εάν ο γιατρός σας σας πει ότι είναι ασφαλές να το κάνετε. Εάν είστε γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να αποφύγετε να μείνετε έγκυος ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Pradaxa.
Δεν πρέπει να θηλάζετε ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Pradaxa.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το Pradaxa δεν έχει γνωστές επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
Το Pradaxa περιέχει κίτρινο ηλιοβασίλεμα (E110)
Αυτό το φάρμακο περιέχει μια βαφή που ονομάζεται sunset yellow (E110) η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Pradaxa: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αμφιβολίες, συμβουλευτείτε το γιατρό σας.
Η συνιστώμενη δόση είναι 220mg άπαξ ημερησίως (λαμβάνεται ως 2 κάψουλες των 110mg).
Εάν η νεφρική σας λειτουργία μειωθεί κατά περισσότερο από το ήμισυ ή εάν είστε 75 ετών και άνω, η συνιστώμενη δόση είναι 150mg μία φορά την ημέρα (λαμβάνεται ως 2 κάψουλες των 75mg).
Εάν παίρνετε φάρμακα που περιέχουν αμιωδαρόνη, κινιδίνη ή βεραπαμίλη, η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg μία φορά την ημέρα (λαμβάνεται ως 2 κάψουλες των 75 mg).
Εάν παίρνετε φάρμακα που περιέχουν βεραπαμίλη και η νεφρική σας λειτουργία έχει μειωθεί κατά περισσότερο από το ήμισυ, θα πρέπει να πάρετε μειωμένη δόση Pradaxa 75 mg, καθώς ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί.
Μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος
Πρέπει να ξεκινήσετε τη θεραπεία με Pradaxa εντός 1-4 ωρών από την ολοκλήρωση της χειρουργικής επέμβασης, λαμβάνοντας ένα μόνο καψάκιο. Στη συνέχεια δύο κάψουλες, μία φορά την ημέρα, για συνολικά 10 ημέρες.
Μετά από επέμβαση αντικατάστασης ισχίου
Πρέπει να ξεκινήσετε τη θεραπεία με Pradaxa εντός 1-4 ωρών από την ολοκλήρωση της χειρουργικής επέμβασης, λαμβάνοντας ένα μόνο καψάκιο. Στη συνέχεια δύο κάψουλες, μία φορά την ημέρα, για συνολικά 28-35 ημέρες.
Και για τις δύο χειρουργικές επεμβάσεις, η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά σε περίπτωση αιμορραγίας στο σημείο της επέμβασης. Εάν η θεραπεία δεν μπορεί να ξεκινήσει μέχρι την επόμενη ημέρα της χειρουργικής επέμβασης, η δοσολογία πρέπει να ξεκινά με μια δόση 2 καψουλών μία φορά την ημέρα.
Το Pradaxa μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Το καψάκιο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με ένα ποτήρι νερό για να διασφαλιστεί η απελευθέρωση του στομάχου. Μην σπάτε, μασάτε ή αφαιρείτε τα κοκκία από την κάψουλα καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.
Όταν χρησιμοποιείτε το Pradaxa συσκευασμένο σε κυψέλες, τηρείτε τις ακόλουθες οδηγίες
- αφαιρέστε τα καψάκια από την κυψέλη ανασηκώνοντας το αλουμινόχαρτο στο πίσω μέρος.
- μην πιέζετε τα καψάκια μέσα από την κυψέλη.
- το φύλλο αλουμινίου της κυψέλης πρέπει να ανασηκώνεται μόνο όταν πρόκειται να αφαιρεθεί μια κάψουλα.
Όταν χρησιμοποιείτε το Pradaxa συσκευασμένο σε φιάλη, τηρείτε τις ακόλουθες οδηγίες
- το μπουκάλι ανοίγει πιέζοντας και γυρίζοντας το καπάκι.
Αλλαγή της αντιπηκτικής αγωγής
- Μετάβαση από τη θεραπεία με Pradaxa σε θεραπεία με αντιπηκτικά που χορηγούνται με ένεση: Μην ξεκινήσετε θεραπεία με ενέσιμα αντιπηκτικά φάρμακα (π.χ. ηπαρίνη) πριν περάσουν 24 ώρες από την τελευταία χορήγηση του Pradaxa.
- Μετάβαση από τη θεραπεία με αντιπηκτικά που χορηγούνται με ένεση σε θεραπεία με Pradaxa: Ξεκινήστε να παίρνετε το Pradaxa 0-2 ώρες πριν από την επόμενη ένεση.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Pradaxa
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Pradaxa από την κανονική
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Pradaxa από τη συνιστώμενη, μπορεί να διατρέχετε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Ο γιατρός σας μπορεί να κάνει μια εξέταση αίματος για να εκτιμήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.
Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Pradaxa από την προβλεπόμενη. Εάν εμφανιστεί επεισόδιο αιμορραγίας, μπορεί να απαιτείται χειρουργική επέμβαση ή θεραπεία με μεταγγίσεις αίματος.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Pradaxa
Συνεχίστε με τις υπόλοιπες ημερήσιες δόσεις Pradaxa τη συνήθη ώρα την επόμενη ημέρα.
Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Pradaxa
Πάρτε το Pradaxa ακριβώς όπως σας έχει συνταγογραφηθεί. Μην σταματήσετε να παίρνετε το Pradaxa χωρίς να συμβουλευτείτε πρώτα το γιατρό σας. Η διακοπή του Pradaxa μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης θρόμβου αίματος σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Pradaxa
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Το Pradaxa δρα στο σύστημα πήξης του αίματος, επομένως οι περισσότερες παρενέργειες σχετίζονται με σημεία όπως αιμάτωμα ή αιμορραγία.
Μπορεί να συμβούν μεγάλα ή σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα, αυτές είναι οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες ανεξάρτητα από την τοποθεσία, μπορεί να είναι αναπηρικές, απειλητικές για τη ζωή ή ακόμη και να οδηγήσουν σε θάνατο. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτές οι αιμορραγίες μπορεί να μην είναι εμφανείς.
Εάν εμφανίσετε οποιαδήποτε αιμορραγία που δεν υποχωρεί αυθόρμητα ή εάν εμφανίσετε συμπτώματα υπερβολικής αιμορραγίας (εξαιρετική αδυναμία, αίσθημα κόπωσης, χλωμό δέρμα, ζάλη, πονοκέφαλος ή ανεξήγητο πρήξιμο), επισκεφθείτε αμέσως το γιατρό σας.
Ο γιατρός σας μπορεί να αποφασίσει να σας ελέγξει προσεκτικά ή να αλλάξει τη θεραπεία σας.
Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν εμφανίσετε σοβαρή αλλεργική αντίδραση που προκαλεί δυσκολία στην αναπνοή ή ζάλη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω, ομαδοποιημένες κατά πόσο συχνά εμφανίζονται.
Συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα):
- Μείωση της ποσότητας αιμοσφαιρίνης που υπάρχει στο αίμα (η ουσία που περιέχεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια)
- Μη φυσιολογικά αποτελέσματα δοκιμών ηπατικής λειτουργίας
Όχι συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα):
- Αιμορραγία που μπορεί να συμβεί από τη μύτη, το στομάχι ή τα έντερα, το πέος / τον κόλπο ή το ουροποιητικό σύστημα (συμπεριλαμβανομένου του αίματος στα ούρα που το κάνει ροζ ή κόκκινο), από αιμορροΐδες, στο ορθό, κάτω από το δέρμα, σε μια άρθρωση, από μια πληγή ή στη συνέχεια, μετά από χειρουργική επέμβαση
- Σχηματισμός αιματώματος ή αιματώματος που συμβαίνει μετά από μια «επέμβαση
- Παρουσία αίματος στα κόπρανα, ανιχνεύεται με εργαστηριακή εξέταση
- Μείωση του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων
- Μείωση της αναλογίας των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο αίμα
- Αλλεργική αντίδραση
- Έκανε ρετσέ
- Διάρροια με κακώς σχηματισμένα ή υγρά κόπρανα
- Αίσθημα αδιαθεσίας
- Εξαγωγή μικρής ποσότητας υγρού από την τομή που έγινε για χειρουργικούς σκοπούς
- Έκκριση πληγών (εξώθηση υγρού από το χειρουργικό τραύμα)
Σπάνια (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1.000 άτομα):
- Αιμορραγία
- Αιμορραγία που μπορεί να συμβεί στον εγκέφαλο, από "χειρουργική τομή, θέση ένεσης ή θέση εισαγωγής καθετήρα σε φλέβα
- Αιματηρή εκκένωση από τη θέση εισαγωγής του καθετήρα σε φλέβα
- Εξέταση αίματος ή αιματοβαμμένων πτυέλων
- Μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων στο αίμα
- Μείωση του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο αίμα μετά από μια «επέμβαση
- Σοβαρή αλλεργική αντίδραση που προκαλεί δυσκολία στην αναπνοή ή ζάλη
- Σοβαρή αλλεργική αντίδραση που προκαλεί πρήξιμο στο πρόσωπο ή στο λαιμό
- Αισθητό δερματικό εξάνθημα με σκούρα κόκκινα, πρησμένα, φαγούρα εξογκώματα που προκαλούνται από αλλεργική αντίδραση
- Ξαφνική αλλοίωση του δέρματος που αλλάζει το χρώμα και την όψη του
- Φαγούρα
- Γαστρεντερικό έλκος (συμπεριλαμβανομένου του έλκους του οισοφάγου)
- Φλεγμονή του οισοφάγου και του στομάχου
- Αναρροή γαστρικών υγρών στον οισοφάγο
- Πόνος στην κοιλιά ή στο στομάχι
- Δυσπεψία
- Δυσκολία στην κατάποση
- Υγρό από μια πληγή
- Υγρό που προέρχεται από πληγή μετά από επέμβαση
Άγνωστο (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα):
- Δυσκολία στην αναπνοή ή συριγμό
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί, στην κυψέλη ή στη φιάλη μετά τη ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Φουσκάλες: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για προστασία από την υγρασία.
Μπουκάλι: Μόλις ανοίξει, το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 4 μηνών. Κρατήστε τη φιάλη ερμητικά κλειστή. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύσετε το φάρμακο από την υγρασία.
Μην πετάτε φάρμακα στα λύματα ή στα οικιακά απορρίμματα. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε τα φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Σύνθεση και φαρμακευτική μορφή
Τι περιέχει το Pradaxa
- Η δραστική ουσία είναι η δαβιγατράνη, η οποία χορηγείται με τη μορφή δαβιγατράνης ετεξιλικής σαν μεσυλική δαμπιγκατράνη ετεξυλική, σε δοσολογία 75 mg.
- Τα άλλα συστατικά είναι τρυγικό οξύ, αραβικό κόμμι, υπερμελλόζη, διμεθικόνη 350, τάλκης και υδροξυπροπυλοκυτταρίνη.
- Το κέλυφος της κάψουλας περιέχει καραγενάνη, χλωριούχο κάλιο, διοξείδιο του τιτανίου, indigo carmine, sunset yellow (E110), υπερμελλόζη και καθαρισμένο νερό.
- Το μαύρο μελάνι εκτύπωσης περιέχει shellac, Ν-βουτυλική αλκοόλη, ισοπροπυλική αλκοόλη, βιομηχανική μετουσιωμένη αιθανόλη, μαύρο οξείδιο του σιδήρου, καθαρισμένο νερό και προπυλενογλυκόλη.
Περιγραφή της εμφάνισης του Pradaxa και περιεχόμενο της συσκευασίας
Το Pradaxa είναι σκληρό καψάκιο.
Τα σκληρά καψάκια Pradaxa 75mg έχουν αδιαφανές ανοιχτό μπλε κάλυμμα και αδιαφανές κρέμα σώματος. Το λογότυπο Boehringer Ingelheim είναι τυπωμένο στο καπάκι και ο κωδικός "R75" στο σώμα της κάψουλας.
Τα σκληρά καψάκια Pradaxa 75mg διατίθενται σε συσκευασίες που περιέχουν κάψουλες 10x1, 30x1 ή 60x1 σε διάτρητες φουσκάλες μονάδας δόσης αλουμινίου.
Τα σκληρά καψάκια Pradaxa 75mg διατίθενται επίσης σε συσκευασίες που περιέχουν 60x1 σκληρά καψάκια σε λευκές διάτρητες κυψέλες αλουμινίου.
Τα σκληρά καψάκια Pradaxa 75mg διατίθενται επίσης σε φιάλες από πολυπροπυλένιο (πλαστικό) που περιέχουν 60 σκληρά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
PRADAXA 75 MG HARD CAPSULES
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 75 mg δαβιγατράνης ετεξυλικής (ως μεσυλικό).
Έκδοχα με γνωστά αποτελέσματα:
Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 2 mcg κίτρινου ηλιοβασιλέματος (E110).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Σκληρή κάψουλα.
Κάψουλες με αδιαφανές γαλάζιο καπάκι και αδιαφανές σώμα κρεμ μεγέθους 2 γεμάτο με κιτρινωπά σφαιρίδια. Το λογότυπο Boehringer Ingelheim είναι τυπωμένο στο κεφάλι, "R75" στο σώμα.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Πρωτογενής πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική ολική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική
Ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος
Η συνιστώμενη δόση του Pradaxa είναι 220 mg μία φορά την ημέρα, λαμβανόμενη ως 2 κάψουλες των 110 mg. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά από το στόμα εντός 1-4 ωρών μετά την ολοκλήρωση της χειρουργικής επέμβασης με ένα καψάκιο των 110 mg και να συνεχίζεται από την επόμενη ημέρα με 2 κάψουλες άπαξ ημερησίως για συνολικά 10 ημέρες.
Ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική αντικατάσταση ισχίου
Η συνιστώμενη δόση του Pradaxa είναι 220 mg μία φορά την ημέρα, λαμβανόμενη ως 2 κάψουλες των 110 mg. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά από το στόμα εντός 1-4 ωρών μετά την ολοκλήρωση της χειρουργικής επέμβασης με κάψουλα 110 mg και να συνεχίζεται από την επόμενη ημέρα με 2 κάψουλες μία φορά ημερησίως για συνολικά 28-35 ημέρες.
Για τις ακόλουθες ομάδες, η συνιστώμενη ημερήσια δόση του Pradaxa είναι 150 mg μία φορά την ημέρα, που λαμβάνεται ως 2 κάψουλες των 75 mg.
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά από το στόμα εντός 1-4 ωρών μετά την ολοκλήρωση της χειρουργικής επέμβασης με ένα καψάκιο των 75 mg και να συνεχίζεται από την επόμενη ημέρα με 2 κάψουλες μία φορά ημερησίως για συνολικά 10 ημέρες (χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος) ή 28 ημέρες. -35 ημέρες (αντικατάσταση ισχίου χειρουργική επέμβαση):
• Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης, CrCL 30-50 ml / min [βλ. Νεφρική δυσλειτουργία (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής σε ορθοπεδική χειρουργική)]
• Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα βεραπαμίλη, αμιωδαρόνη, κινιδίνη [βλ. Ταυτόχρονη χρήση του Pradaxa με ασθενείς έως μέτριους αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), όπως αμιωδαρόνη, κινιδίνη ή βεραπαμίλη (πρωταρχική πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική)]
• Ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω [βλ. Ηλικιωμένοι ασθενείς (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής σε ορθοπεδική χειρουργική)]
Και για τις δύο παρεμβάσεις, εάν η αιμόσταση δεν είναι φυσιολογική, η έναρξη της θεραπείας πρέπει να αναβληθεί. Εάν η θεραπεία δεν ξεκινήσει την ημέρα του χειρουργείου, θα πρέπει να ξεκινήσει με 2 κάψουλες μία φορά την ημέρα.
Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική):
Σε όλους τους ασθενείς:
• Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να εκτιμάται με υπολογισμό της κάθαρσης κρεατινίνης (CrCL) πριν από την έναρξη της θεραπείας με Pradaxa για τον αποκλεισμό ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (δηλ. CrCL
• Η νεφρική λειτουργία πρέπει επίσης να αξιολογείται όταν υπάρχει υποψία μειωμένης νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. υποογκαιμία, αφυδάτωση και σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων).
Η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (CrCL σε ml / min) κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης του Pradaxa ήταν αυτή της Cockgroft-Gault. Ο τύπος έχει ως εξής:
• Για κρεατινίνη εκφρασμένη σε mcmol / l:
• Για κρεατινίνη εκφρασμένη σε mg / dl:
Αυτή η μέθοδος συνιστάται για την αξιολόγηση του CrCL των ασθενών πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pradaxa.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής σε ορθοπεδική χειρουργική)
Θεραπεία με Pradaxa σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCLr
Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL 30-50 ml / min) είναι περιορισμένη. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως ως 2 κάψουλες των 75 mg (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.1).
Ταυτόχρονη χρήση του Pradaxa με ασθενείς έως μέτριους αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), όπως αμιωδαρόνη, κινιδίνη ή βεραπαμίλη (πρωταρχική πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική)
Η δόση του Pradaxa θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg, λαμβανόμενη άπαξ ημερησίως ως δύο κάψουλες των 75 mg, σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα dabigatran etexilate και amiodarone, quinidine ή verapamil (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Σε αυτή την περίπτωση το Pradaxa και αυτά τα φάρμακα πρέπει να λαμβάνονται μαζί.
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με δαμπιγκατράνη ετεξιλάτη και βεραπαμίλη, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης του Pradaxa στα 75 mg ημερησίως (βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ηλικιωμένοι (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική)
Η κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 75 ετών). Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως ως δύο κάψουλες των 75 mg (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.1).
Δεδομένου ότι η νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να είναι συχνή στους ηλικιωμένους (ηλικίας> 75 ετών), η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται με υπολογισμό του CrCL πριν από την έναρξη της θεραπείας με Pradaxa για να αποκλειστούν ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (δηλ.
Ηπατική δυσλειτουργία (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής σε ορθοπεδική χειρουργική)
Ασθενείς με ηπατικά ένζυμα αυξημένα πάνω από το διπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN) αποκλείστηκαν από κλινικές δοκιμές που αξιολόγησαν την πρόληψη του VTE μετά από εκλεκτική ολική αντικατάσταση ισχίου ή γόνατος. Δεν υπάρχει εμπειρία στη θεραπεία αυτού του υποπληθυσμού ασθενών, και ως εκ τούτου η χρήση του Pradaxa δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Αντενδείκνυται σε περίπτωση ηπατικής δυσλειτουργίας ή ηπατικής νόσου που μπορεί να έχει οποιοδήποτε αντίκτυπο στην επιβίωση (βλ. παράγραφο 4.3).
Βάρος (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική)
Η κλινική εμπειρία με τη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς που ζυγίζουν 110 kg είναι πολύ περιορισμένη. Με βάση τα κλινικά και κινητικά δεδομένα δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Παράγραφο 5.2), αλλά συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση (βλέπε παράγραφο 4.4).
Φύλο (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική)
Με βάση τα διαθέσιμα κλινικά και κινητικά δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Παράγραφο 5.2).
Αλλαγή (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική)
Από τη θεραπεία με Pradaxa έως ένα παρεντερικό αντιπηκτικό
Συνιστάται να περιμένετε 24 ώρες μετά την τελευταία δόση πριν από τη μετάβαση από το Pradaxa σε παρεντερικό αντιπηκτικό (βλ. Παράγραφο 4.5).
Από παρεντερικά αντιπηκτικά έως Pradaxa
Διακόψτε το παρεντερικό αντιπηκτικό και ξεκινήστε το dabigatran etexilate 0-2 ώρες πριν από την προγραμματισμένη επόμενη δόση της αρχικής θεραπείας ή μετά τη διακοπή σε περίπτωση συνεχούς θεραπείας (π.χ. ενδοφλέβια μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ENF)) (βλ. Παράγραφο 4.5).
Παιδιατρικός πληθυσμός (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική)
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Pradaxa στον παιδιατρικό πληθυσμό ως ένδειξη: πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου ή εκλεκτική επέμβαση ολικής αντικατάστασης γόνατος.
Χαμένη δόση (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική)
Συνιστάται οι υπόλοιπες ημερήσιες δόσεις dabigatran etexilate να συνεχίζονται την ίδια ώρα την επόμενη ημέρα.
Μην διπλασιάζετε τις δόσεις για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.
Τρόπος χορήγησης (πρωτογενής πρόληψη επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής στην ορθοπεδική χειρουργική)
Το Pradaxa μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Το Pradaxa πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με ένα ποτήρι νερό για να διευκολυνθεί η γαστρική απελευθέρωση.
Θα πρέπει να δοθεί οδηγίες στους ασθενείς να μην ανοίγουν τα καψάκια καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε παραγράφους 5.2 και 6.6).
04.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
• Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL
• Κλινικά σημαντική ενεργή αιμορραγία
• Τραυματισμοί ή καταστάσεις, εάν θεωρούνται σημαντικός παράγοντας κινδύνου για μείζονα αιμορραγία. Μπορεί να περιλαμβάνουν τρέχον ή πρόσφατο γαστρεντερικό έλκος, υψηλό κίνδυνο αιμορραγικών νεοπλασμάτων, πρόσφατο εγκεφαλικό ή νωτιαίο τραυματισμό, πρόσφατη εγκεφαλική, σπονδυλική ή οφθαλμική χειρουργική επέμβαση, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστούς ή ύποπτους κιρσούς του οισοφάγου, αρτηριοφλεβικές δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μεγάλα ενδοσπονδυλικά ή ενδοεγκεφαλικά αγγεία ανωμαλίες
• Ταυτόχρονη θεραπεία με οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό όπως η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ENF), ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, νταλτεπαρίνη κ.λπ.), παράγωγα ηπαρίνης (fondaparinux κ.λπ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάν κ.λπ.), εκτός από ειδικά συνθήκες αλλαγής της αντιπηκτικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.2) ή όταν χορηγείται ENF στις δόσεις που είναι απαραίτητες για τη διατήρηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα (βλ. παράγραφο 4.5)
• Ηπατική δυσλειτουργία ή ηπατική νόσο που μπορεί να έχει οποιοδήποτε αντίκτυπο στην επιβίωση
• Ταυτόχρονη θεραπεία με συστηματική κετοκοναζόλη, κυκλοσπορίνη, ιτρακοναζόλη και δρονεδαρόνη (βλ. Παράγραφο 4.5)
• Προθέσεις καρδιακής βαλβίδας που απαιτούν αντιπηκτική αγωγή (βλέπε παράγραφο 5.1).
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Ηπατική δυσλειτουργία
Ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα πάνω από το διπλάσιο του φυσιολογικού ορίου αποκλείστηκαν από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που αξιολόγησαν την πρόληψη του VTE μετά από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος. Δεν υπάρχει εμπειρία θεραπείας σε αυτόν τον υποπληθυσμό ασθενών και επομένως η χρήση του Pradaxa δεν είναι συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό.
Κίνδυνος αιμορραγίας
Το Dabigatran etexilate πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνθήκες αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας και σε καταστάσεις που περιλαμβάνουν ταυτόχρονη χρήση ουσιών που μεταβάλλουν την αιμόσταση αναστέλλοντας τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Αιμορραγία μπορεί να συμβεί σε οποιοδήποτε σημείο του σώματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Με dabigatran etexilate. Μια ανεξήγητη πτώση της αιμοσφαιρίνης και / ή αιματοκρίτης ή αρτηριακή πίεση θα πρέπει να προκαλέσουν έρευνα για το σημείο αιμορραγίας.
Παράγοντες όπως μειωμένη νεφρική λειτουργία (30-50 mL / min CrCL), ηλικία ≥ 75 ετών, χαμηλά επίπεδα πλάσματος dabigatran στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2).
Η ταυτόχρονη χρήση του ticagrelor αυξάνει την έκθεση στο dabigatran και μπορεί να οδηγήσει σε φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 4.5).
Η χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ASA), κλοπιδογρέλης ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), καθώς και η παρουσία οισοφαγίτιδας, γαστρίτιδας ή γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης αυξάνουν τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας. Η χορήγηση PPI για την πρόληψη της γαστρεντερικής αιμορραγίας.
Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SNRIs) (βλ. Παράγραφο 4.5).
Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση (αναζήτηση σημείων αιμορραγίας ή αναιμίας) κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά εάν συνδυάζονται οι παράγοντες κινδύνου (βλ. Παράγραφο 5.1).
Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τους παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας. Ανατρέξτε επίσης στις αντενδείξεις στην ενότητα 4.3.
Πίνακας 1: Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας
Η παρουσία βλαβών, καταστάσεων, διαδικασιών ή / και θεραπείας με φάρμακα (όπως ΜΣΑΦ, αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες, SSRIs και SNRIs, βλέπε παράγραφο 4.5), οι οποίες αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας απαιτεί προσεκτική "αξιολόγηση του οφέλους-κινδύνου. Το Pradaxa πρέπει χορηγείται μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου αιμορραγίας.
Το Pradaxa κανονικά δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση των παραμέτρων πήξης. Ωστόσο, η εκτίμηση της αντιπηκτικής δράσης που σχετίζεται με το dabigatran μπορεί να είναι χρήσιμη για να αποφευχθεί η υπερβολικά υψηλή έκθεση στο dabigatran παρουσία πρόσθετων παραγόντων κινδύνου. Το τεστ INR δεν είναι αξιόπιστο σε ασθενείς που λαμβάνουν Pradaxa και έχει αναφερθεί ψευδώς θετική αύξηση του INR. Επομένως, το τεστ INR δεν πρέπει να πραγματοποιείται. Χρόνος αραιωμένης θρομβίνης πλάσματος (dTT), χρόνος ecarin (ECT), ενεργοποιημένος μερικός χρόνος θρομβοπλαστίνης (aPTT) μπορεί παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες, αλλά οι δοκιμές δεν είναι τυποποιημένες και τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή (βλ. παράγραφο 5.1).
Ο Πίνακας 2 δείχνει τις διακοπές κατά τη διάρκεια των δοκιμών πήξης που μπορεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 5.1).
Πίνακας 2: Οριακές τιμές κατωφλίου κατά τη διάρκεια των δοκιμών πήξης που μπορεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας
Οι ασθενείς που αναπτύσσουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να σταματήσουν να παίρνουν το Pradaxa (βλ. Παράγραφο 4.3).
Τα δεδομένα σε ασθενείς με βάρος
Όταν εμφανιστεί σοβαρή αιμορραγία, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να διερευνηθεί η πηγή της αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 4.9).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα ή θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή με το Pradaxa (βλέπε παράγραφο 4.5).
Χρήση ινωδολυτικών φαρμάκων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου
Η χρήση ινωδολυτικών φαρμακευτικών προϊόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού μπορεί να εξεταστεί εάν ο ασθενής έχει dTT, ECT ή aPTT κάτω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, σύμφωνα με το τοπικό εύρος αναφοράς.
Αλληλεπιδράσεις με επαγωγείς P-gp
Με ταυτόχρονη χορήγηση επαγωγέων P-gp (όπως ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum), καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνη) μπορεί να αναμένεται μείωση των συγκεντρώσεων του dabigatran στο πλάσμα και, ως εκ τούτου, πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).
Χειρουργική επέμβαση και παρεμβάσεις
Ασθενείς με dabigatran etexilate που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ή επεμβατικές διαδικασίες διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Επομένως, οι χειρουργικές επεμβάσεις ενδέχεται να απαιτούν προσωρινή διακοπή της θεραπείας.
Συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση της αντιπηκτικής δραστηριότητας όταν η θεραπεία διακόπτεται προσωρινά λόγω χειρουργικής επέμβασης. Η κάθαρση του dabigatran σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να διαρκέσει περισσότερο (βλ. Παράγραφο 5.2). Αυτό θα πρέπει να αξιολογείται πριν από κάθε διαδικασία. Σε τέτοιες περιπτώσεις μια δοκιμή πήξης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1) μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό του εάν η αιμόσταση εξακολουθεί να είναι εξασθενημένη.
Προεγχειρητική φάση
Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τους κανόνες απόσυρσης πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές επεμβάσεις.
Πίνακας 3: Κανόνες απόσυρσης πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές επεμβάσεις
Εάν απαιτείται επείγουσα δράση, το dabigatran etexilate θα πρέπει να ανασταλεί προσωρινά. Η επέμβαση / επέμβαση, εάν είναι δυνατόν, πρέπει να αναβληθεί τουλάχιστον έως 12 ώρες μετά την τελευταία λήψη της δόσης. Εάν η χειρουργική επέμβαση δεν μπορεί να αναβληθεί, μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας.
Νωτιαία αναισθησία / επισκληρίδιος αναισθησία / οσφυϊκή παρακέντηση
Διαδικασίες όπως η νωτιαία αναισθησία απαιτούν φυσιολογικές αιμοστατικές λειτουργίες.
Ο κίνδυνος αιματώματος της σπονδυλικής στήλης ή του επισκληρίδιου μπορεί να αυξηθεί σε περιπτώσεις τραυματικής ή επαναλαμβανόμενης διάτρησης και με παρατεταμένη χρήση επισκληρίδιων καθετήρων.Μετά την αφαίρεση ενός καθετήρα, θα πρέπει να παρέλθει ένα διάστημα τουλάχιστον 2 ωρών πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης δαβιγατράνης ετεξιλάτης. Αυτοί οι ασθενείς απαιτούν συχνή παρατήρηση νευρολογικών σημείων και συμπτωμάτων σπονδυλικής στήλης ή επισκληρίδιου αιματώματος.
Μετεγχειρητική φάση
Η χορήγηση του dabigatran etexilate θα πρέπει να επαναληφθεί το συντομότερο δυνατό μετά από επεμβατική διαδικασία ή χειρουργική επέμβαση, υπό την προϋπόθεση ότι έχει αποδειχθεί ότι η κλινική κατάσταση επιτρέπει επαρκή αιμόσταση.
Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας ή ασθενείς με υπερβολική έκθεση, ιδιαίτερα ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL 30-50 mL / min), θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο θνησιμότητας λόγω χειρουργικής επέμβασης και με εγγενείς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για το dabigatran σε αυτούς τους ασθενείς και ως εκ τούτου θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.
Χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Pradaxa σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επέμβαση κατάγματος ισχίου. Επομένως, η θεραπεία δεν συνιστάται.
Βαφές
Τα σκληρά καψάκια Pradaxa περιέχουν κίτρινη βαφή ηλιοβασιλέματος (E110) που μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες
Δεν υπάρχει ή υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τις ακόλουθες θεραπείες που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με Pradaxa: αντιπηκτικά όπως η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ENF), ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) και παράγωγα ηπαρίνης (fondaparinux, desirudin), θρομβολυτικά φάρμακα προϊόντα και ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, ριβαροξαμπάνη ή άλλα από του στόματος αντιπηκτικά (βλέπε παράγραφο 4.3) και αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες όπως ανταγωνιστές υποδοχέων GPIIb / IIIa, τικλοπιδίνη, πρασουγρέλη, τικαγρελόρη, δεξτράνη και σουλφινπυραζόνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Το ENF μπορεί να χορηγηθεί σε δόσεις απαραίτητες για τη διατήρηση ενός διπλώματος ευρεσιτεχνίας κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα (βλ. Παράγραφο 4.3).
Κλοπιδογρέλη: Σε μια φάση που μελετώ σε υγιείς, νεαρούς άνδρες εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση dabigatran etexilate και clopidogrel δεν οδήγησε σε περαιτέρω παράταση των χρόνων τριχοειδούς αιμορραγίας σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη μόνο. Επιπλέον, τα "AUC ?, Ss και Cmax, ss και μέτρα πήξης για την επίδραση του dabigatran ή την αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων ως μέτρο της επίδρασης της κλοπιδογρέλης" παρέμειναν ουσιαστικά αμετάβλητα κατά τη σύγκριση της συνδυασμένης θεραπείας και των αντίστοιχων μονοθεραπειών: Με δόση φόρτωσης 300 mg ή 600 mg κλοπιδογρέλης, dabigatran AUC, ss και Cmax, τα ss αυξήθηκαν κατά περίπου 30-40% (βλ. Παράγραφο 4.4).
ASA: Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης dabigatran etexilate και ASA στον κίνδυνο αιμορραγίας μελετήθηκε σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή σε μελέτη φάσης II στην οποία εφαρμόστηκε τυχαιοποιημένη συγχορήγηση ASA. Με βάση ανάλυση ASA. Υλικοτεχνική παλινδρόμηση, η συγχορήγηση ASA και dabigatran etexilate 150 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο οποιουδήποτε τύπου αιμορραγίας από 12% σε 18% και 24% με 81 mg και 325 mg ASA, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4).
ΜΣΑΦ: Τα ΜΣΑΦ που χορηγούνται ως αναλγητικά βραχείας δράσης στην περιεγχειρητική περίοδο έχουν αποδειχθεί ότι δεν σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας όταν συνδυάζονται με δαμπιγκατράνη ετεξιλάτη. Η χρόνια χρήση των ΜΣΑΦ αύξησε τον κίνδυνο αιμορραγίας κατά περίπου 50%. και βαρφαρίνη.Επομένως, λόγω του κινδύνου αιμορραγίας, ειδικά με ΜΣΑΦ με χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής> 12 ώρες, συνιστάται στενή παρακολούθηση για σημεία αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 4.4).
LMWH: Η ταυτόχρονη χρήση LMWHs όπως η ενοξαπαρίνη και η δαβιγατράνη ετεξιλάτη δεν έχει αξιολογηθεί συγκεκριμένα. Μετά τη μετάβαση από μια τριήμερη θεραπεία με ενοξαπαρίνη 40 mg χορηγούμενη μία φορά την ημέρα μέσω της οδού sc, 24 ώρες μετά τη χορήγηση του LMWH. δόση ενοξαπαρίνης, η έκθεση στο dabigatran ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από ό, τι μετά τη χορήγηση μόνο του dabigatran etexilate (εφάπαξ δόση 220 mg). Μεγαλύτερη δράση κατά της FXa / FIIa παρατηρήθηκε μετά από χορήγηση dabigatran etexilate πριν από την προ-θεραπεία με ενοξαπαρίνη έναντι θεραπείας με dabigatran Αυτό πιστεύεται ότι οφείλεται σε καθοδηγητική επίδραση της θεραπείας με ενοξαπαρίνη και δεν θεωρείται κλινικά σχετικό. Τα αποτελέσματα άλλων δοκιμών αντιπηκτικής δράσης που σχετίζονται με νταμπιγκτράνη δεν τροποποιήθηκαν σημαντικά με προκαταρκτική θεραπεία με ενοξαπαρίνη.
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με το μεταβολικό προφίλ του dabigatran etexilate και dabigatran
Το dabigatran etexilate και dabigatran δεν μεταβολίζονται από το σύστημα κυτοχρώματος P450 και δεν έχουν καμία επίδραση. in vitro σε ανθρώπινα ένζυμα κυτοχρώματος P450. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με σχετικά φαρμακευτικά προϊόντα και dabigatran.
Αλληλεπιδράσεις μεταφορέων
Αναστολείς του P-gp
Το Dabigatran etexilate είναι υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-gp. Η συγχορήγηση με αναστολείς P-gp (όπως αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη, κετοκοναζόλη, δρονεδαρόνη, κλαριθρομυκίνη και τικαγρελόρη) είναι πιθανό να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις dabigatran στο πλάσμα.
Εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά διαφορετικά, απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση (αναζήτηση σημείων αιμορραγίας ή αναιμίας) όταν το dabigatran συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς της P-gp. Μια δοκιμή πήξης βοηθά στον εντοπισμό ασθενών με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας λόγω "αυξημένης έκθεσης στο dabigatran (βλ. Παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).
Οι ακόλουθοι ισχυροί αναστολείς P-gp αντενδείκνυνται: συστηματικά χορηγούμενη κετοκοναζόλη, κυκλοσπορίνη, ιτρακοναζόλη και δρονεδαρόνη (βλ. Παράγραφο 4.3). Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία με tacrolimus. ticagrelor) πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Κετοκοναζόλη: Η κετοκοναζόλη μετά από εφάπαξ δόση 400 mg από το στόμα αύξησε τη συνολική AUC0-∞ και Cmax του dabigatran κατά 138% και 135%, αντίστοιχα, και 153% και 149%, αντίστοιχα, μετά από πολλαπλές δόσεις από του στόματος 400. mg κετοκοναζόλης μία φορά καθημερινά. Ο χρόνος για την κορυφή, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής και ο μέσος χρόνος παραμονής δεν μεταβλήθηκαν με κετοκοναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.4). Η ταυτόχρονη χρήση με συστηματική κετοκοναζόλη αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3).
Δρονεδαρόνη: Όταν συγχορηγήθηκε δαμπιτατράνη ετεξιλάτη και δρονεδαρόνη, οι συνολικές τιμές του dabigatran AUC0-∞ και Cmax αυξήθηκαν περίπου 2,4 φορές και 2,3 φορές (+ 136% και 125%), αντίστοιχα, μετά από πολλαπλές δόσεις 400. mg προσφορά δρονεδαρόνης, και περίπου 2,1 φορές και 1,9 φορές (+ 114% και 87%), αντίστοιχα, μετά από μία μόνο δόση 400 mg Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής και η νεφρική κάθαρση του dabigatran δεν επηρεάστηκαν από τη δρονεδαρόνη. δόσεις δρονεδαρόνης χορηγήθηκαν 2 ώρες μετά το dabigatran etexilate, οι αυξήσεις στο dabigatran AUC0-∞ ήταν 1,3 φορές και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη θεραπεία με δρονεδαρόνη αντενδείκνυται.
Αμιωδαρόνη: Όταν το Pradaxa συγχορηγήθηκε με μία δόση αμιωδαρόνης από του στόματος 600 mg, η ποσότητα και ο ρυθμός απορρόφησης της αμιοδαρόνης και του ενεργού μεταβολίτη της DEA ήταν ουσιαστικά αμετάβλητοι. Η AUC και η Cmax του dabigatran αυξήθηκαν κατά περίπου 60% και 50%, αντίστοιχα. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Λαμβάνοντας υπόψη τον μεγάλο χρόνο ημιζωής της αμιωδαρόνης, η πιθανή αλληλεπίδραση φαρμάκων μπορεί να επιμείνει για εβδομάδες μετά τη διακοπή της αμιοδαρόνης (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.4).
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για την πρόληψη της VTE μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, η δόση του Pradaxa θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως ως κάψουλες 2 x 75 mg όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα με dabigatran etexilate και αμιωδαρόνη (βλ. Παράγραφο 4.2). Συνιστάται προσεκτική κλινική παρακολούθηση όταν το dabigatran etexilate συνδυάζεται με αμιοδαρόνη, ιδιαίτερα όταν εμφανίζεται αιμορραγία και με ιδιαίτερη προσοχή στην περίπτωση ασθενών με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Κινιδίνη: Η κινιδίνη χορηγήθηκε σε δόσεις των 200 mg κάθε 2 ώρες μέχρι συνολικής δόσης 1.000 mg. Το Dabigatran etexilate χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα για 3 συνεχόμενες ημέρες, την τρίτη ημέρα με ή χωρίς κινιδίνη. Το dabigatran AUC, ss και Cmax, ss αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 53% και 56%, αντίστοιχα, με ταυτόχρονη χορήγηση κινιδίνης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για την πρόληψη της VTE μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, η δόση του Pradaxa θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως ως κάψουλες 2 x 75 mg εάν λαμβάνεται ταυτόχρονα με dabigatran etexilate και κινιδίνη (βλ. Παράγραφο 4.2). Συνιστάται προσεκτική κλινική παρακολούθηση όταν το dabigatran etexilate συνδυάζεται με κινιδίνη, ιδιαίτερα όταν εμφανίζεται αιμορραγία και με ιδιαίτερη προσοχή στην περίπτωση ασθενών με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Βεραπαμίλη: Όταν το dabigatran etexilate (150 mg) συγχορηγήθηκε με από του στόματος βεραπαμίλη, η Cmax και η AUC του dabigatran αυξήθηκαν, αλλά το μέγεθος αυτής της αλλαγής ποικίλλει με τον χρόνο χορήγησης και τη σύνθεση της βεραπαμίλης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Η μέγιστη αύξηση της έκθεσης του dabigatran παρατηρήθηκε με την πρώτη δόση του σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης της βεραπαμίλης, που χορηγήθηκε μία ώρα πριν από τη λήψη του δαμπιγκατράν ετεξιλικού (αύξηση της Cmax κατά περίπου 180% και της AUC κατά περίπου 150%). Το αποτέλεσμα μειώθηκε προοδευτικά με τη χορήγηση σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης (αύξηση της Cmax κατά περίπου 90% και της AUC κατά περίπου 70%) ή με χορήγηση πολλαπλών δόσεων βεραπαμίλης (αύξηση της Cmax κατά περίπου 60% και αύξηση της AUC κατά περίπου 50%).
Επομένως, απαιτείται προσεκτική κλινική παρακολούθηση (αναζήτηση σημείων αιμορραγίας ή αναιμίας) όταν το dabigatran συγχορηγείται με βεραπαμίλη. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με dabigatran etexilate και verapamil ταυτόχρονα, η δόση του Pradaxa θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg που λαμβάνεται ως κάψουλες 2 x 75 mg μία φορά την ημέρα. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με dabigatran etexilate και verapamil, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης του Pradaxa στα 75 mg ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση όταν το dabigatran etexilate συνδυάζεται με βεραπαμίλη, ιδιαίτερα όταν εμφανίζεται αιμορραγία και με ιδιαίτερη προσοχή στην περίπτωση ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αλληλεπίδραση όταν η βεραπαμίλη χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη λήψη της δαμπιγκατράνης ετεξιλικής (περίπου 10% αύξηση της Cmax και περίπου 20% αύξηση της AUC). Αυτό εξηγείται από την πλήρη απορρόφηση του dabigatran μετά από 2 ώρες (βλ. Παράγραφο 4.4).
Κλαριθρομυκίνη: Όταν η κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές ημερησίως) χορηγήθηκε σε συνδυασμό με δαβιγατράνη ετεξιλάτη σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε αύξηση της AUC κατά περίπου 19% και της Cmax κατά περίπου 15% χωρίς επίδραση στην κλινική ασφάλεια. Ωστόσο, σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran, μια κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση δεν μπορεί να αποκλειστεί όταν συνδυάζεται με κλαριθρομυκίνη. Επομένως, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση όταν το dabigatran etexilate συνδυάζεται με κλαριθρομυκίνη και ιδιαίτερα σε περίπτωση αιμορραγίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Ticagrelor: Όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονη δόση 75 mg dabigatran etexilate με αρχική δόση 180 mg ticagrelor, η dabigatran AUC και Cmax αυξήθηκαν κατά 1,73 και 1,95 φορές, αντίστοιχα (+73 % και 95 %). Μετά από πολλαπλή δοσολογία 90 mg ticagrelor, η αύξηση της έκθεσης σε dabigatran είναι 1,56 και 1,46 φορές (+ 56% και 46%) για AUC και Cmax, αντίστοιχα.
Η ταυτόχρονη χορήγηση αρχικής δόσης 180 mg ticagrelor και 110 mg δαβιγατράν ετεξιλικού (σε σταθερή κατάσταση) αύξησε την AUC ?, Ss και Cmax, ss του dabigatran κατά 1,49 φορές και 1,65 φορές, αντίστοιχα ( + 49% και 65 %), σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο του δαμπιγκατράν ετεξιλικού.Όταν χορηγήθηκε αρχική δόση 180 mg ticagrelor 2 ώρες μετά τη χορήγηση dabigatran etexilate 110 mg (σταθερή κατάσταση), η αύξηση του dabigatran AUC ?, Ss και Cmax, ss μειώθηκε σε 1,27 φορές, αντίστοιχα. Και 1,23 φορές (+ 27% και 23%), σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο του dabigatran etexilate. Αυτή η κλιμακωτή χορήγηση είναι αυτή που συνιστάται για την έναρξη του ticagrelor με μια αρχική δόση.
Η ταυτόχρονη χορήγηση 90 mg ticagrelor BID (δόση συντήρησης) με 110 mg δαβιγατράν ετεξιλάτη αύξησε τις προσαρμοσμένες AUC ?, Ss και Cmax, ss του dabigatran κατά 1,26 φορές και 1,29 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση.
Οι ακόλουθοι ισχυροί αναστολείς P-gp δεν έχουν μελετηθεί κλινικά, αλλά με βάση τα δεδομένα στο in vitro αναμένεται ένα αποτέλεσμα παρόμοιο με αυτό της κετοκοναζόλης:
Η ιτρακοναζόλη και η κυκλοσπορίνη, οι οποίες αντενδείκνυνται (βλ. Παράγραφο 4.3).
Το in vitro tacrolimus έχει αποδειχθεί ότι έχει παρόμοια ανασταλτική επίδραση στο P-gp με αυτό που παρατηρήθηκε για την ιτρακοναζόλη και την κυκλοσπορίνη. Το Dabigatran etexilate δεν έχει μελετηθεί κλινικά σε συνδυασμό με τακρόλιμους. Ωστόσο, τα περιορισμένα κλινικά δεδομένα που διατίθενται με άλλο υπόστρωμα P-gp (everolimus) υποδηλώνουν ότι η αναστολή της P-gp με tacrolimus είναι ασθενέστερη από αυτή που παρατηρήθηκε με ισχυρούς αναστολείς P-gp. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η ταυτόχρονη θεραπεία με tacrolimus δεν συνιστάται Το
Η ποσακοναζόλη αναστέλλει επίσης εν μέρει την P-gp, αλλά δεν έχει μελετηθεί κλινικά. Η συγχορήγηση του Pradaxa και της ποσακοναζόλης πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Επαγωγείς του P-gp
Η ταυτόχρονη χορήγηση ενός επαγωγέα P-gp (όπως ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum), καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνη) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του dabigatran και θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ριφαμπικίνη: Η προ-χορήγηση του επαγωγικού ριφαμπικίνης σε δόση 600 mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες μείωσε τη συνολική αιχμή του dabigatran και τη συνολική έκθεση κατά 65,5% και 67%, αντίστοιχα. Το επαγωγικό αποτέλεσμα μειώθηκε με αποτέλεσμα την έκθεση σε dabigatran κοντά στην τιμή αναφοράς εντός της έβδομης ημέρας μετά τη διακοπή της θεραπείας με ριφαμπικίνη. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας μετά από άλλες 7 ημέρες.
Άλλα φάρμακα που επηρεάζουν το P-gp
Αναστολείς πρωτεάσης όπως η ριτοναβίρη και οι συνδυασμοί της με άλλους αναστολείς πρωτεάσης επηρεάζουν την P-gp (τόσο ως αναστολείς όσο και ως επαγωγείς). Δεδομένου ότι δεν έχουν μελετηθεί, δεν συνιστώνται για ταυτόχρονη θεραπεία με Pradaxa.
Υπόστρωμα P-gp
Διγοξίνη: Σε μια μελέτη στην οποία συμμετείχαν 24 υγιείς ασθενείς, όταν το Pradaxa συγχορηγήθηκε με διγοξίνη, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στη διγοξίνη ούτε σημαντικές κλινικές αλλαγές στην έκθεση στο dabigatran.
Ταυτόχρονη χρήση εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SNRIs)
Τα SSRI και SNRIs αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας σε όλες τις ομάδες θεραπείας της μελέτης RE-LY.
γαστρικό pH
Παντοπραζόλη: Όταν χορηγήθηκε Pradaxa σε συνδυασμό με παντοπραζόλη, παρατηρήθηκε μείωση κατά περίπου 30% στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου πλάσματος του dabigatran. Παρατηρήθηκε παντοπραζόλη και άλλοι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPI). Χορηγήθηκαν με Pradaxa σε κλινικές μελέτες και η ταυτόχρονη θεραπεία με PPI δεν φάνηκε να μειώνει την αποτελεσματικότητα του Pradaxa.
Ρανιτιδίνη: Η χορήγηση ρανιτιδίνης με Pradaxa δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην απορρόφηση της δαμπιγκατράνης.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Ανδρική και γυναικεία αντισύλληψη
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με δαμπιγκατράνη ετεξιλάτη.
Εγκυμοσύνη
Υπάρχει περιορισμένος αριθμός διαθέσιμων δεδομένων από τη χρήση του dabigatran etexilate σε έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. Παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Το Pradaxa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Ωρα ταίσματος
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του dabigatran σε βρέφη που θηλάζουν.
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pradaxa.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον άνθρωπο.
Σε μελέτες σε ζώα παρατηρήθηκε επίδραση στη γυναικεία γονιμότητα με τη μορφή μειωμένης εμφύτευσης και αυξημένης απώλειας πριν από την εμφύτευση σε δόση 70 mg / kg (έκθεση στο πλάσμα 5 φορές μεγαλύτερη από αυτή των ασθενών). Δεν παρατηρήθηκαν άλλες επιδράσεις στη γυναικεία γονιμότητα. Δεν βρέθηκε καμία επίδραση στην ανδρική γονιμότητα. Σε δόσεις τοξικές από τη μητέρα (έκθεση στο πλάσμα 5 έως 10 φορές υψηλότερη από αυτή των ασθενών), παρατηρήθηκε μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και βιωσιμότητα του εμβρύου με αυξημένες εμβρυϊκές αλλαγές σε αρουραίους και κουνέλια. Σε μελέτες πριν και μετά τον τοκετό, παρατηρήθηκε αύξηση της θνησιμότητας του εμβρύου σε δόσεις που ήταν τοξικές για τις μητέρες (δόση που αντιστοιχεί σε έκθεση στο πλάσμα 4 φορές υψηλότερη από αυτήν των ασθενών).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Pradaxa δεν έχει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Συνολικά 10.795 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε 6 ενεργά ελεγχόμενες μελέτες πρόληψης του VTE με τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης. Από αυτούς τους 6.684 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 150 mg ή 220 mg Pradaxa ημερησίως.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η αιμορραγία που εμφανίστηκε σε συνολικά περίπου 14% των ασθενών. η συχνότητα της μείζονος αιμορραγίας (συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας από πληγές) είναι μικρότερη από 2%.
Αν και σπάνια συμβαίνουν σε κλινικές δοκιμές, μπορεί να συμβούν μεγάλα ή σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα τα οποία, ανεξάρτητα από την τοποθεσία, μπορεί να είναι αναπηρικά, απειλητικά για τη ζωή ή ακόμα και θάνατος.
Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο Πίνακας 4 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομημένες κατά τάξη οργάνου συστήματος (SOC) και συχνότητα χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10). συνηθισμένο (≥ 1/100,
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες
Αιμορραγία
Ο Πίνακας 5 αναφέρει τον αριθμό (%) ασθενών που εμφάνισαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας πρόληψης VTE στις δύο βασικές κλινικές δοκιμές, ανάλογα με τη δόση.
Πίνακας 5: Αριθμός (%) ασθενών που εμφανίζουν ανεπιθύμητες αντιδράσεις αιμορραγίας
Οι ορισμοί των ανεπιθύμητων ενεργειών της μείζονος αιμορραγίας στις μελέτες RE-NOVATE και RE-MODEL ήταν οι εξής:
• θανατηφόρα αιμορραγία
• κλινικά εκδηλωμένη αιμορραγία που σχετίζεται με πτώση της αιμοσφαιρίνης ≥ 20 g / l (που αντιστοιχεί σε 1,24 mmol / l) και τα δύο πέρα από το αναμενόμενο
• κλινικά εκδηλωμένη αιμορραγία που υπερβαίνει την αναμενόμενη και απαιτεί μετάγγιση units 2 μονάδων ερυθροκυττάρων ή πλήρους αίματος πάνω από την αναμενόμενη
• συμπτωματική οπισθοπεριτοναϊκή, ενδοκρανιακή, ενδοφθάλμια ή ενδορινική αιμορραγία
• αιμορραγία που απαιτούσε διακοπή της θεραπείας
• αιμορραγία που απαιτεί νέα χειρουργική επέμβαση.
Απαιτήθηκε αντικειμενικός έλεγχος για οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία (υπερηχογράφημα ή αξονική τομογραφία (CT)) και ενδοσπονδυλική αιμορραγία (αξονική ή μαγνητική τομογραφία).
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. "Διεύθυνση https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04,9 Υπερδοσολογία
Οι δόσεις του dabigatran etexilate υψηλότερες από αυτές που συνιστώνται εκθέτουν τον ασθενή σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Εάν υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, οι εξετάσεις πήξης μπορούν να βοηθήσουν στον προσδιορισμό του κινδύνου αιμορραγίας (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1). Η ποσοτική βαθμονομημένη δοκιμή dTT ή οι επαναλαμβανόμενες μετρήσεις dTT επιτρέπουν την πρόβλεψη πότε θα επιτευχθούν ορισμένα επίπεδα dabigatran (βλ. Παράγραφο 5.1) ακόμη και αν έχουν ληφθεί άλλα μέτρα, π.χ. διάλυση.
Η υπερβολική αντιπηκτική δράση μπορεί να απαιτήσει διακοπή της θεραπείας με Pradaxa. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για το dabigatran. Σε περίπτωση επιπλοκών αιμορραγίας, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί και να διερευνηθεί η αιτία της αιμορραγίας. Δεδομένου ότι το dabigatran απεκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά, θα πρέπει να διατηρείται επαρκής διούρηση. Κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού θα πρέπει να αναληφθεί κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία όπως χειρουργική αιμόσταση και αποκατάσταση όγκου αίματος.
Συμπυκνώματα του ενεργοποιημένου συμπλόκου προθρομβίνης (π.χ. FEIBA) ή ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa ή συμπυκνώματα παραγόντων πήξης II, IX και X μπορεί να ληφθούν υπόψη. Υπάρχουν ορισμένα πειραματικά στοιχεία που υποστηρίζουν τον ρόλο αυτών των φαρμάκων στην αντιμετώπιση της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran, αλλά τα δεδομένα για τη χρησιμότητά τους στο κλινικό περιβάλλον και επίσης για τον πιθανό κίνδυνο επαναφοράς θρομβοεμβολής είναι πολύ περιορισμένα. Οι δοκιμές πήξης μπορεί να γίνουν αναξιόπιστες. Μετά τη χορήγηση των φαρμάκων που έρχονται σε αντίθεση με την αντιπηκτική δράση. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων αυτών των δοκιμών. Η χορήγηση συμπυκνωμάτων αιμοπεταλίων πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη εάν εμφανιστεί θρομβοπενία ή εάν έχουν χρησιμοποιηθεί αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες μακράς δράσης. Όλες οι συμπτωματικές θεραπείες πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με την κρίση του γιατρού.
Ανάλογα με την τοπική διαθεσιμότητα, σε περίπτωση μεγάλης αιμορραγίας, θα πρέπει να εξεταστεί η σκοπιμότητα της διαβούλευσης με έναν ειδικό πήξης.
Δεδομένου ότι η σύνδεση με πρωτεΐνες είναι χαμηλή, το dabigatran μπορεί να υποβληθεί σε διαπίδυση. η κλινική εμπειρία που αποδεικνύει τη χρησιμότητα αυτής της προσέγγισης σε κλινικές δοκιμές είναι περιορισμένη (βλ. παράγραφο 5.2).
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντιθρομβωτικά, άμεσοι αναστολείς θρομβίνης.
Κωδικός ATC: B01AE07.
Μηχανισμός δράσης
Το Dabigatran etexilate είναι ένα μικρό μοριακό προφάρμακο που δεν ασκεί καμία φαρμακολογική δραστηριότητα. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η δαμπιγκατράνη ετεξιλάτη απορροφάται γρήγορα και μετατρέπεται σε δαμπιγκατράνη με υδρόλυση που καταλύεται με εστεράση στο πλάσμα και το ήπαρ. Το Dabigatran είναι ένας ισχυρός άμεσος, ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος αναστολέας της θρομβίνης και είναι η κύρια δραστική ουσία που βρίσκεται στο πλάσμα.
Δεδομένου ότι η θρομβίνη (πρωτεάση σερίνης) επιτρέπει τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες στον καταρράκτη πήξης, η αναστολή του εμποδίζει το σχηματισμό θρόμβων. Το Dabigatran αναστέλλει την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη που συνδέεται με το ινώδες και τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων που προκαλείται από θρομβίνη.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μελέτες που έγιναν σε ζώα in-vivo Και ex vivo κατέδειξε την αντιθρομβωτική αποτελεσματικότητα και την αντιπηκτική δράση του dabigatran μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και του dabigatran etexilate μετά από του στόματος χορήγηση σε διάφορα ζωικά μοντέλα θρόμβωσης.
Υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα και του μεγέθους της αντιπηκτικής δράσης, βάσει δεδομένων από μελέτες φάσης II. Το Dabigatran παρατείνει τον χρόνο θρομβίνης (TT), ECT και aPTT.
Η βαθμονομημένη δοκιμασία Χρόνου θρομβίνης (dTT) για dabigatran σε αραιωμένο πλάσμα παρέχει μια εκτίμηση της συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα, η οποία μπορεί να συγκριθεί με τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις του dabigatran στο πλάσμα.
Το ECT μπορεί να παρέχει ένα άμεσο μέτρο της δραστηριότητας των άμεσων αναστολέων της θρομβίνης.
Η δοκιμή aPTT χρησιμοποιείται ευρέως και παρέχει μια κατά προσέγγιση ένδειξη της έντασης του αντιπηκτικού αποτελέσματος που επιτυγχάνεται με το dabigatran. Ωστόσο, η δοκιμή aPTT χαρακτηρίζεται από περιορισμένη ευαισθησία και δεν ενδείκνυται για την ακριβή ποσοτικοποίηση της αντιπηκτικής δράσης, ειδικά σε υψηλές συγκεντρώσεις πλάσματος . από dabigatran. Οι αυξημένες τιμές aPTT πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.
Σε γενικές γραμμές, μπορεί να υποστηριχθεί ότι αυτές οι μετρήσεις αντιπηκτικής δραστηριότητας αντικατοπτρίζουν τα επίπεδα dabigatran και μπορεί να παρέχουν καθοδήγηση για την εκτίμηση του κινδύνου αιμορραγίας, δηλαδή υπέρβαση του ορίου της εκατοστιαίας εκατοστιαίας θέσης των επιπέδων dabigatran κατά τη διάρκεια του χρόνου ή μετρημένου aPTT. με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Σε σταθερή κατάσταση (μετά από 3 ημέρες) ο γεωμετρικός μέσος όρος της συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα την ώρα αιχμής, μετρημένος περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση 220 mg δαμπιγκατράνης ετεξιλικής, ήταν 70,8 ng / ml, με εύρος 35, 2-162 ng / ml ( 25ο -75ο εκατοστημόριο).
Ο γεωμετρικός μέσος όρος της συγκέντρωσης του dabigatran στο χρόνο, μετρούμενος στο τέλος της περιόδου δοσολογίας (δηλαδή 24 ώρες μετά από μια δόση dabigatran 220 mg), ήταν κατά μέσο όρο 22,0 ng / mL, με εύρος 13, 0-35,7 ng / mL ( 25ο-75ο εκατοστημόριο).
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για την πρόληψη του VTE μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος με 220 mg dabigatran etexilate άπαξ ημερησίως,
• το 90ο εκατοστημόριο των συγκεντρώσεων του dabigatran στο πλάσμα, μετρημένο κατά τη διάρκεια του χρόνου (20-28 ώρες μετά την προηγούμενη δόση), ήταν 67 ng / mL (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.9),
• το 90ο εκατοστημόριο του aPTT στο χρόνο (20-28 ώρες μετά την προηγούμενη δόση) ήταν 51 δευτερόλεπτα, ή 1,3 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού.
Το ECT δεν μετρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για την πρόληψη της VTE μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος με 220 mg dabigatran etexilate άπαξ ημερησίως.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Εθνοτική καταγωγή
Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές δια-εθνοτικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, Αφροαμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων ασθενών.
Κλινικές δοκιμές στην προφύλαξη από φλεβική θρομβοεμβολή (VTE) μετά από σημαντική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης άρθρωσης
Σε 2 μεγάλες, τυχαιοποιημένες, παράλληλες ομάδες, διπλά τυφλές, επιβεβαιωτικές δόσεις, ασθενείς που είχαν προγραμματιστεί για μεγάλες ορθοπεδικές επεμβάσεις (μία για χειρουργική αντικατάσταση γόνατος και μία για επέμβαση αντικατάστασης ισχίου) έλαβαν θεραπεία με Pradaxa 75 mg ή 110 mg εντός 1- 4 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση και στη συνέχεια με 150 ή 220 mg ημερησίως, η αιμόσταση έχει αξιολογηθεί φυσιολογική ή με 40 mg ενοξαπαρίνης την ημέρα πριν από το χειρουργείο και επομένως καθημερινά.
Στη μελέτη RE-MODEL (αντικατάσταση γόνατος) η διάρκεια της θεραπείας ήταν 6-10 ημέρες και στη μελέτη RE-NOVATE (αντικατάσταση ισχίου) ήταν 28-35 ημέρες. Συνολικά αντιμετωπίστηκαν 2.076 (αντικατάσταση ισχίου) αντίστοιχα. Γόνατο) και 3.494 ασθενείς (αντικατάσταση ισχίου).
Ο συνδυασμός όλων των επεισοδίων VTE (που περιλάμβανε PE, εγγύς και περιφερική DVT, συμπτωματική και ασυμπτωματική ανίχνευση με ρουτίνα φλεβογραφία) και θνησιμότητα από όλες τις αιτίες ήταν τα κύρια καταληκτικά σημεία και των δύο μελετών.
Ο συνδυασμός όλων των κύριων επεισοδίων VTE (που περιελάμβανε PE, συμπτωματική και ασυμπτωματική εγγύς DVT που εντοπίστηκε με ρουτίνα φλεβογραφία) και θνησιμότητα που σχετίζεται με VTE ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που θεωρείται ότι έχει μεγαλύτερη κλινική σημασία.
Τα αποτελέσματα και των δύο μελετών έδειξαν ότι η αντιθρομβωτική δράση του Pradaxa 220 mg και 150 mg ήταν στατιστικά μη κατώτερη από εκείνη της ενοξαπαρίνης στη συνολική VTE και όλα προκαλούν θνησιμότητα.Η εκτιμώμενη συχνότητα των κύριων επεισοδίων VTE και της θνησιμότητας που σχετίζεται με VTE για τη δόση των 150 mg ήταν ελαφρώς χειρότερη από ό, τι για την ενοξαπαρίνη (Πίνακας 6). Καλύτερα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν με τη δόση των 220 mg όπου η εκτίμηση της επίπτωσης των κύριων επεισοδίων VTE ήταν ελαφρώς καλύτερη από ό, τι με την ενοξαπαρίνη (Πίνακας 6).
Κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε πληθυσμό ασθενών με μέση ηλικία> 65 ετών.
Δεν βρέθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια μεταξύ ανδρών και γυναικών στις κλινικές δοκιμές Φάσης 3.
Από τον πληθυσμό ασθενών που συμμετείχε στις μελέτες RE-MODEL και RE-NOVATE (5.539 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία), το 51% έπασχε από ταυτόχρονη υπέρταση, 9% από ταυτόχρονο διαβήτη, 9% από στεφανιαία νόσο και 20% είχε ιστορικό φλεβικής ανεπάρκειας Το Καμία από αυτές τις καταστάσεις δεν έχει αποδειχθεί ότι παρεμβαίνει στις επιδράσεις του dabigatran στην πρόληψη του VTE ή στη συχνότητα αιμορραγίας.
Τα δεδομένα για το κύριο τελικό σημείο θνησιμότητας που σχετίζεται με το VTE και το VTE ήταν ομοιογενή σε σχέση με το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Τα δεδομένα τελικού σημείου για το συνολικό VTE και όλα τα αίτια θνησιμότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.
Τα δεδομένα για τα τελικά σημεία αιμορραγίας που κρίνονται ως μείζονες παρατίθενται στον Πίνακα 8 παρακάτω.
Πίνακας 6: Ανάλυση μείζονος θνησιμότητας που σχετίζεται με VTE και VTE κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας στις μελέτες ορθοπεδικής χειρουργικής RE-MODEL και RE-NOVATE
Πίνακας 7: Ανάλυση της ολικής VTE και της θνησιμότητας από όλες τις αιτίες κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των μελετών ορθοπεδικής χειρουργικής RE-NOVATE και RE-MODEL
Πίνακας 8: Κύρια επεισόδια αιμορραγίας (ESM) μετά από θεραπεία σε μεμονωμένες μελέτες RE-MODEL και RE-NOVATE
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Pradaxa σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για την πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων στην εγκεκριμένη ένδειξη (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Κλινικές μελέτες για την πρόληψη θρομβοεμβολής σε ασθενείς με προσθέσεις καρδιακής βαλβίδας
Μια μελέτη φάσης ΙΙ αξιολόγησε το dabigatran etexilate και τη βαρφαρίνη σε συνολικά 252 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εν μέρει πρόσφατη μηχανική χειρουργική επέμβαση βαλβίδας (δηλ. Εγγράφηκαν κατά τη διάρκεια νοσηλείας) και εν μέρει μηχανική χειρουργική επέμβαση καρδιακής βαλβίδας για περισσότερο από τρεις μήνες. Παρατηρήθηκαν περισσότερα θρομβοεμβολικά επεισόδια (κυρίως εγκεφαλικό επεισόδιο και συμπτωματική / ασυμπτωματική θρόμβωση βαλβίδων) και περισσότερα αιμορραγικά συμβάντα με δαμπιγκατράνη ετεξιλίτη παρά με βαρφαρίνη. Σε άμεσους μετεγχειρητικούς ασθενείς, η μεγάλη αιμορραγία εκδηλώθηκε κυρίως ως αιμορραγικές περικαρδιακές συλλογές, ιδιαίτερα σε ασθενείς που άρχισαν το dabigatran etexilate σύντομα (δηλ. Την ημέρα 3) μετά από χειρουργική επέμβαση πρόθεσης καρδιακής βαλβίδας (βλέπε παράγραφο 4.3).
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η δαμπιγκατράνη etexilate μετατρέπεται γρήγορα και πλήρως σε dabigatran, η οποία είναι η δραστική μορφή στο πλάσμα. Η διάσπαση του ετεροξυλικού dabigatran προ-φαρμάκου με υδρόλυση που καταλύεται με εστεράση στη δραστική ουσία dabigatran είναι η κυρίαρχη μεταβολική αντίδραση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του dabigatran μετά από από του στόματος χορήγηση του Pradaxa είναι περίπου 6,5%.
Μετά την από του στόματος χορήγηση του Pradaxa σε υγιείς εθελοντές, το φαρμακοκινητικό προφίλ του dabigatran στο πλάσμα χαρακτηρίζεται από ταχεία αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα με Cmax που έφτασαν 0,5 - 2,0 ώρες μετά τη χορήγηση.
Απορρόφηση
Μια μελέτη που αξιολόγησε τη μετεγχειρητική απορρόφηση του dabigatran etexilate, 1-3 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, κατέδειξε μια σχετικά αργή απορρόφηση σε σύγκριση με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές, καταδεικνύοντας ένα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου χωρίς υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 6 ώρες μετά τη χορήγηση σε μετεγχειρητική περίοδο λόγω παραγόντων όπως η αναισθησία, η εντερική πάρεση και οι χειρουργικές επιδράσεις, ανεξάρτητα από τη στοματική σύνθεση του φαρμακευτικού προϊόντος. Σε μια περαιτέρω μελέτη φάνηκε ότι η αργή και καθυστερημένη απορρόφηση εμφανίζεται συνήθως μόνο την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης.
Η τροφή δεν μεταβάλλει τη βιοδιαθεσιμότητα του dabigatran etexilate, αλλά καθυστερεί τον χρόνο για να φτάσει τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα κατά 2 ώρες.
Όταν τα σφαιρίδια λαμβάνονται χωρίς την κάψουλα (υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη) HPMC, η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί κατά 75% σε σύγκριση με το σκεύασμα αναφοράς με την κάψουλα. Επομένως, η ακεραιότητα των καψουλών HPMC πρέπει πάντα να διατηρείται κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης για να αποφευχθεί η ακούσια αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας του dabigatran etexilate. Επομένως, θα πρέπει να συμβουλεύονται οι ασθενείς να μην ανοίγουν τις κάψουλες και να μην παίρνουν το περιεχόμενό τους μόνοι τους (π.χ. πασπαλισμένο σε φαγητό ή χυμένο σε ποτό) (βλέπε παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Παρατηρήθηκε ανεξάρτητη δέσμευση χαμηλής συγκέντρωσης (34-35%) του dabigatran με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος. Ο όγκος κατανομής του dabigatran των 60-70 l υπερβαίνει τον όγκο των συνολικών υγρών του σώματος, υποδεικνύοντας μέτρια ιστική κατανομή του dabigatran.
Η Cmax και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου πλάσματος ήταν ανάλογες με τη δόση. Μετά από πολλαπλές δόσεις, παρατηρήθηκε "τελικός χρόνος ημίσειας ζωής περίπου 12-14 ώρες". Ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν ανεξάρτητος από τη δόση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται εάν η νεφρική λειτουργία είναι μειωμένη όπως φαίνεται στον πίνακα 9.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός και η απέκκριση του dabigatran μελετήθηκαν μετά από χορήγηση εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης ραδιενεργού dabigatran σε υγιή αρσενικά άτομα. Μετά από ενδοφλέβια δόση, η ραδιενέργεια που προέρχεται από dabigatran απομακρύνθηκε κυρίως στα ούρα (85%). Η απέκκριση των κοπράνων εκτιμήθηκε ότι ήταν 6% της χορηγούμενης δόσης. Η ολική ανάκτηση ραδιενέργειας κυμάνθηκε από 88 έως 94% της χορηγούμενης δόσης εντός 168 ωρών από τη χορήγηση.
Το Dabigatran υπόκειται σε σύζευξη με το σχηματισμό φαρμακολογικά ενεργών ακυλογλυκουρονιδίων. Υπάρχουν τέσσερα ισομερή θέσης 1-Ο, 2-Ο, 3-Ο, 4-Ο των ακυλογλουκουρονιδίων το καθένα εκτιμάται ότι είναι λιγότερο από το 10% της συνολικής δαβιγατράνης στο πλάσμα. Τα ίχνη άλλων μεταβολιτών ανιχνεύονται μόνο με ιδιαίτερα ευαίσθητες αναλυτικές μεθόδους. Το Dabigatran αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητο στα ούρα με ρυθμό περίπου 100 ml / min που αντιστοιχεί στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική ανεπάρκεια
Σε μελέτες φάσης Ι, η έκθεση (AUC) στο dabigatran μετά από από του στόματος χορήγηση Pradaxa είναι περίπου 2,7 φορές υψηλότερη σε εθελοντές με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL μεταξύ 30 και 50 mL / min) από ό, τι σε εκείνους χωρίς νεφρική δυσλειτουργία.
Σε μικρό αριθμό εθελοντών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCL 10 - 30 ml / min), η έκθεση σε dabigatran (AUC) ήταν περίπου 6 φορές υψηλότερη και ημιζωή περίπου 2 φορές μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε σε πληθυσμό χωρίς νεφρική ανεπάρκεια. (Βλ. ενότητες 4.2, 4.3 και 4.4).
Πίνακας 9: Ημιζωή της συνολικής dabigatran σε υγιή άτομα και άτομα με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.
Η κάθαρση του dabigatran με αιμοκάθαρση εξετάστηκε σε 7 ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (ESRD) χωρίς κολπική μαρμαρυγή. Η αιμοκάθαρση πραγματοποιήθηκε με ρυθμό ροής αιμοκάθαρσης 700 mL / min, για διάρκεια τεσσάρων ωρών, και με ρυθμό ροής αίματος τόσο 200 mL / min όσο και 350-390 mL / min. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα την απομάκρυνση 50% έως 60% των συγκεντρώσεων dabigatran, αντίστοιχα. Η ποσότητα της ουσίας που αφαιρείται με αιμοκάθαρση είναι ανάλογη της ταχύτητας ροής αίματος έως 300 ml / min. Η αντιπηκτική δράση του dabigatran μειώθηκε με μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και η φαρμακοκινητική / φαρμακοδυναμική σχέση δεν άλλαξε με τη διαδικασία.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Οι ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες φάσης Ι που διεξήχθησαν σε ηλικιωμένα άτομα έδειξαν αύξηση 40 έως 60% της AUC και περισσότερο από 25% σε C σε σύγκριση με τα νεαρά άτομα.
Η επίδραση της ηλικίας στην έκθεση του dabigatran επιβεβαιώθηκε στη μελέτη RE-LY με υψηλότερη μέγιστη συγκέντρωση περίπου 31% σε άτομα ηλικίας ≥ 75 ετών και με χαμηλότερη συγκέντρωση περίπου 22% σε άτομα ηλικίας
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν διαπιστώθηκε καμία αλλαγή στην έκθεση του dabigatran σε 12 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B) σε σύγκριση με 12 άτομα ελέγχου (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.4).
Σωματικό βάρος
Οι συγκεντρώσεις του Dabigatran στο χρόνο ήταν περίπου 20% χαμηλότερες σε ασθενείς με σωματικό βάρος> 100 kg σε σύγκριση με ασθενείς με σωματικό βάρος μεταξύ 50 και 100 kg. Οι περισσότεροι ασθενείς (80,8%) είχαν σωματικό βάρος ≥ 50 κιλά και
Τύπος
Η έκθεση σε δραστικές ουσίες σε μελέτες πρόληψης VTE ήταν περίπου 40% έως 50% υψηλότερη σε γυναίκες ασθενείς και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Εθνικό υπόβαθρο
Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές εθνοτικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, Αφροαμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων όσον αφορά τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική του dabigatran.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Το προφαρμακευτικό dabigatran etexilate είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-gp, αλλά όχι dabigatran. Για το λόγο αυτό, ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μεταφορέα P-gp (αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κλαριθρομυκίνη, κινιδίνη, δρονεδαρόνη, τικαγρελόρη και κετοκοναζόλη) και με επαγωγείς (ριφαμπικίνη) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).
Μελέτες αλληλεπίδρασης in vitro δεν έδειξε αναστολή ή επαγωγή των κυριότερων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Αυτό επιβεβαιώθηκε από in vivo μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές, στις οποίες δεν εμφανίστηκε αλληλεπίδραση μεταξύ αυτής της θεραπείας και των ακόλουθων δραστικών ουσιών: ατορβαστατίνη (CYP3A4), διγοξίνη (αλληλεπίδραση με τον μεταφορέα P-gp) και δικλοφαινάκη (CYP2C9).
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Τα δεδομένα από μη κλινικές μελέτες δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας.
Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης οφείλονταν στην ενισχυμένη φαρμακοδυναμική επίδραση του dabigatran.
Παρατηρήθηκε επίδραση στη γυναικεία γονιμότητα με τη μορφή μειωμένης εμφύτευσης και αυξημένης απώλειας πριν από την εμφύτευση σε δόσεις 70 mg / kg (5 φορές το επίπεδο έκθεσης στο πλάσμα σε ασθενείς). Σε μητρικά τοξικές δόσεις (5 έως 10 φορές το επίπεδο έκθεσης στο πλάσμα σε ασθενείς), παρατηρήθηκε μείωση του σωματικού βάρους και της βιωσιμότητας του εμβρύου με αύξηση των εμβρυϊκών αλλαγών σε αρουραίους και κουνέλια. Σε μια προ και μεταγεννητική μελέτη, παρατηρήθηκε αύξηση της θνησιμότητας του εμβρύου σε μητρικά τοξικές δόσεις (δόση που αντιστοιχεί σε επίπεδο έκθεσης στο πλάσμα 4 φορές υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς).
Σε μελέτες δια βίου τοξικότητας σε αρουραίους και ποντίκια, δεν υπήρχαν ενδείξεις ογκογόνου δυναμικού του dabigatran μέχρι μέγιστης δόσης 200 mg / kg.
Το Dabigatran, το ενεργό μόριο του μεσυλικού ετεξυλικού dabigatran, είναι επίμονο στο περιβάλλον.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Περιεχόμενα κάψουλας
• Τρυγικό οξύ
• Αραβική τσίχλα
• Υπρομελλόζη
• Διμεθικόνη 350
• Ταλκ
• Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Κάψουλα
• Καραγενάνη
• Χλωριούχο κάλιο
• Διοξείδιο τιτανίου
• Indigo carmine (E132)
• Sunset yellow (E110)
• Υπρομελλόζη
Μαύρο μελάνι για εκτύπωση
• Shellac
• Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)
• Υδροξείδιο του καλίου
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
Φουσκάλα και μπουκάλι: 3 χρόνια.
Μόλις ανοίξει η φιάλη, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 4 μηνών.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Φουσκάλα
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύσετε το φάρμακο από την υγρασία.
Μπουκάλι
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Κρατήστε τη φιάλη ερμητικά κλειστή.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Συσκευασίες που περιέχουν 10 χ 1, 30 χ 1 ή 60 χ 1 σκληρά καψάκια σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης. Επιπλέον, συσκευασίες που περιέχουν 6 λευκές λωρίδες κυψέλης αλουμινίου, διαιρούμενες με μοναδιαία δόση (60 x 1). Η κυψέλη αποτελείται από ένα ανώτερο στρώμα αλουμινίου επικαλυμμένο με συμπολυμερή πολυβινυλοχλωριδίου-οξικού πολυβινυλίου (ακρυλικά PVCAC) σε επαφή με το προϊόν και ένα κατώτερο στρώμα αλουμινίου επικαλυμμένο με πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) σε επαφή με το προϊόν.
Μπουκάλι πολυπροπυλενίου με βιδωτό πώμα που περιέχει 60 σκληρά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Όταν χρησιμοποιείτε το Pradaxa συσκευασμένο σε συσκευασίες κυψέλης, πρέπει να τηρούνται οι ακόλουθες οδηγίες:
• Η σκληρή κάψουλα πρέπει να αφαιρεθεί από την κυψέλη ανασηκώνοντας το φύλλο αλουμινίου στο πίσω μέρος.
• Το σκληρό καψάκιο δεν πρέπει να ωθείται μέσα στην κυψέλη.
• Το αλουμινόχαρτο της κυψέλης πρέπει να ανασηκώνεται μόνο όταν απαιτείται σκληρό καψάκιο.
Όταν χρησιμοποιείτε τις συσκευασμένες κάψουλες της φιάλης, πρέπει να τηρούνται οι ακόλουθες οδηγίες:
• Το μπουκάλι ανοίγει πιέζοντας και γυρίζοντας το καπάκι.
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Γερμανία
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ/1/08/442/001
038451011
ΕΕ/1/08/442/002
038451023
ΕΕ/1/08/442/003
038451035
ΕΕ/1/08/442/004
038451047
ΕΕ/1/08/442/017
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 18 Μαρτίου 2008
Ημερομηνία πρόσφατης ανανέωσης: 17 Ιανουαρίου 2013
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
18 Δεκεμβρίου 2014