Ακετυλοχολίνη

Η ακετυλοχολίνη είναι ένας νευροδιαβιβαστής, μια ουσία που παράγεται από το σώμα μας για να μεταφέρει νευρικά ερεθίσματα σε πολλαπλά σημεία του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος. Οι νευρώνες που εκκρίνουν ακετυλοχολίνη ορίζονται ως χολινεργικοί. Ανάλογα με τους υποδοχείς της, οι οποίοι χωρίζονται σε νικοτινικούς υποδοχείς. Η χημική διαμόρφωση αυτών των υποδοχέων και των σχετικών ισομορφών στους ιστούς σημαίνει ότι τα διάφορα φάρμακα που παρεμβαίνουν στη δράση της ακετυλοχολίνης μπορούν να παράγουν αποτελέσματα κυρίως περιορισμένα σε έναν τομέα και όχι στον άλλο. Παρά τη δομική αυτή ποικιλομορφία, η ακετυλοχολίνη είναι σε θέση να συνδεθεί και οι δύο υποδοχείς, αφού το μέρος του μορίου που αλληλεπιδρά με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς είναι διαφορετικό από τους νικοτινικούς. Αυτός είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους η ακετυλοχολίνη δεν χρησιμοποιείται απευθείας για θεραπευτικούς σκοπούς: δεδομένου ότι δρα σε όλους τους χολινεργικούς υποδοχείς του οργανισμού (τόσο μουσκαρινικούς όσο και νικοτινικούς) η δράση του είναι πολύ διαδεδομένη και όχι πολύ συγκεκριμένη.

Η ακετυλοχολίνη ήταν ο πρώτος νευροδιαβιβαστής που ανακαλύφθηκε, χάρη στις μελέτες του Otto Loewi που στέφθηκε το 1924. Από χημικής πλευράς, η ακετυλοχολίνη σχηματίζεται από την ένωση ενός μορίου χολίνης με ένα από το ακετυλο -συνένζυμο Α (ακετύλιο -CoA) το πρώτο είναι ένα μικρό μόριο συγκεντρωμένο στις φωσφολιπιδικές μεμβράνες, ενώ το Acetyl-CoA αντιπροσωπεύει το μεταβολικό ενδιάμεσο μεταξύ γλυκόλυσης και του κύκλου Krebs. Η σύνθεση της ακετυλοχολίνης ξεκινώντας από αυτές τις δύο ουσίες συμβαίνει κατά μήκος του αξονικού τερματικού. αφού συντεθεί, στη συνέχεια αποθηκεύεται σε κυστίδια, τα οποία με την άφιξη ενός νευρικού παλμού συνδέονται με την προσυναπτική μεμβράνη, συγχωνεύονται και απελευθερώνονται τα περιεχόμενά της με εξωκυττάρωση. Σε αυτό το σημείο, η ακετυλοχολίνη που απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή είναι ελεύθερη να φτάσει στους μετασυναπτικούς υποδοχείς και να αλληλεπιδράσει , εκπόλωση του κυττάρου και ενεργοποίηση του σχηματισμού ενός δυναμικού δράσης στη νευρική ίνα ή στη μυϊκή ίνα lare που έχει διεγείρει? αμέσως μετά από αυτήν την αλληλεπίδραση, μεγάλο μέρος της ακετυλοχολίνης αποικοδομείται αμέσως από την ακετυλοχολινεστεράση (ACHE). Είναι ένα ένζυμο που βρίσκεται κοντά στους χολινεργικούς υποδοχείς, όπου δρα διακόπτοντας τον δεσμό μεταξύ οξικής και χολίνης. αυτή η τελευταία ουσία απορροφάται άμεσα από το προ-συναπτικό τερματικό και χρησιμοποιείται για τη σύνθεση νέας ακετυλοχολίνης (χάρη στο ένζυμο χολίνης-ακετυλοτρανσφεράσης). Η δράση αυτού του ενζύμου είναι πολύ σημαντική, καθώς επιτρέπει τη διακοπή της μετάδοσης του νευρικού παλμού.

Η ακετυλοχολίνη είναι ο πομπός όλων των νεύρων που ελέγχουν τον εκούσιο μυϊκό ιστό (βλ. Νευρομυϊκή πλάκα) · αν και σε αυτό το επίπεδο παράγει διεγερτική δράση, στο παρασυμπαθητικό σύστημα πραγματοποιεί κυρίως ανασταλτικές δράσεις (οι περισσότεροι συμπαθητικοί νευρώνες εκκρίνουν επινεφρίνη, ενώ οι περισσότεροι παρασυμπαθητικοί νευρώνες εκκρίνουν ακετυλοχολίνη). Στην πραγματικότητα, αυτό το μόριο προκαλεί επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού, ενώ διεγείρει την έκκριση των βρογχικών, σιελογόνων, γαστρικών και παγκρεατικών αδένων, αυξάνοντας την εντερική περισταλτική και γενικά όλες τις πεπτικές λειτουργίες. Εκτός από τις κινητικές πλάκες των σκελετικών μυών και τους μεταγαγγλιακούς τερματισμούς του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος, η ακετυλοχολίνη μπορεί να βρεθεί στο επίπεδο των συνάψεων μεταξύ προγαγγλιακών ινών και μετα-γαγγλιακών νευρώνων του συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος , και του μυελού των επινεφριδίων, καθώς και σε μερικές συνάψεις του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Οι μουσκαρινικές δράσεις αντιστοιχούν σε αυτές που προκαλούνται από την ακετυλοχολίνη που απελευθερώνεται από τις μεταγαγγλιακές παρασυμπαθητικές νευρικές απολήξεις, με δύο σημαντικές εξαιρέσεις:

Η ακετυλοχολίνη προκαλεί γενικευμένη αγγειοδιαστολή, αν και τα περισσότερα αγγεία δεν νευρώνονται από το παρασυμπαθητικό σύστημα.

Η ακετυλοχολίνη προκαλεί έκκριση από τους ιδρωτοποιούς αδένες, οι οποίοι νευρώνονται από χολινεργικές ίνες του συμπαθητικού νευρικού συστήματος.

ο νικοτινικές δράσεις αντιστοιχούν σε εκείνες της ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται στο επίπεδο των γαγγλιακών συνάψεων του συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού συστήματος, της νευρομυϊκής πλάκας των εκούσιων μυών και των νευρικών απολήξεων των σπλαχνικών νεύρων που περιβάλλουν τα εκκριτικά κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων.

Όπως αναμενόταν, αποτελέσματα παρόμοια με αυτά της ακετυλοχολίνης μπορούν να παραχθούν από ουσίες ικανές να διεγείρουν χολινεργικούς υποδοχείς (παρασυμπαθομιμητικά) ή να μπλοκάρουν τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης (αντιχολινεστεράσες). Ταυτόχρονα, τα αποτελέσματα της ακετυλοχολίνης μπορούν να μπλοκαριστούν από ουσίες ικανές να συνδεθούν με χολινεργικούς υποδοχείς, καθιστώντας τις μη διαθέσιμες για να πάρουν το σήμα που μεταδίδεται από την ακετυλοχολίνη (αντιχολινεργικά). Ας δούμε μερικά παραδείγματα.

Το Curare προκαλεί θάνατο από μυϊκή παράλυση, εμποδίζοντας τη δράση της ακετυλοχολίνης στις μυϊκές μεμβράνες (όπου βρίσκονται νικοτινικοί υποδοχείς). Η φυσοστιγμίνη, από την άλλη πλευρά, παρατείνει τη δράση της ακετυλοχολίνης εμποδίζοντας την χολινεστεράση, ενώ το δηλητήριο της μαύρης χήρας διεγείρει υπερβολική απελευθέρωση. Τα νευρικά αέρια εμποδίζουν επίσης αυτό το ένζυμο, προκαλώντας την ακετυλοχολίνη να παραμείνει αγκυροβολημένη στους υποδοχείς της. Η θανατηφόρα επίδραση αυτών των αερίων είναι χρήσιμη για τη διερεύνηση των επιπτώσεων της αλληλεπίδρασης μεταξύ ακετυλοχολίνης και μουσκαρινικών υποδοχέων της: βήχας, σφίξιμο στο στήθος, βρογχική υπερέκκριση έως πνευμονικό οίδημα, ναυτία, έμετος, διάρροια, αυξημένη σιελόρροια, μίωση και δυσκολία στην όραση, μειωμένος καρδιακός ρυθμός μέχρι διακοπή και ακράτεια ούρων. Λόγω της συσσώρευσης ακετυλοχολίνης σε νικοτινικούς υποδοχείς, συμπτώματα όπως: ωχρότητα του δέρματος, ταχυκαρδία, αρτηριακή υπέρταση, υπεργλυκαιμία και αλλοιώσεις στο μυοσκελετικό σύστημα, ιδίως την αθηνία και την εύκολη μυϊκή εξάντληση, τρόμο και κράμπες. Λόγω της συσσώρευσης ακετυλοχολίνης, οι σκελετικοί μύες μπορούν να παραλύσουν και ο θάνατος από μυϊκή παράλυση σε σύσπαση. Τέλος, οι επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα περιλαμβάνουν τονικοκλωνικές συσπάσεις του επιληπτικού τύπου, μέχρι την κατάθλιψη των αναπνευστικών κέντρων Αυτό συμβαίνει γενικά λόγω ασφυξίας λόγω παράλυσης του διαφράγματος και των μεσοπλεύριων μυών. Ακόμη και το botulinum, μια πολύ δηλητηριώδης τοξίνη που χρησιμοποιείται σε απειροελάχιστες συγκεντρώσεις στην αισθητική ιατρική, έχει να κάνει με την ακετυλοχολίνη. με τη δράση του, στην πραγματικότητα, εμποδίζει την απελευθέρωσή τους από τα κυστίδια. Με αυτόν τον τρόπο, το μπότοξ προκαλεί χαλαρή παράλυση των μυών, που γίνεται μοιραίο όταν αφορά σε μεγάλο βαθμό τους αναπνευστικούς. με αυτή την έννοια, έρχεται σε αντίθεση με τη δράση του τετάνου, που χαρακτηρίζεται από σπαστική παράλυση η οποία ωστόσο είναι ανεξάρτητη από την ακετυλοχολίνη. Η πιλοκαρπίνη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως στην οφθαλμολογία για να περιορίσει την κόρη και να διεγείρει το δάκρυ του ματιού (χρήσιμο στη θεραπεία του γλαυκώματος) είναι ένας μουσκαρινικός αγωνιστής. Στην πραγματικότητα συνδέεται με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς της ακετυλοχολίνης. Με αυτή την έννοια, η πιλοκαρπίνη εξουδετερώνει τη δράση της ατροπίνης, η οποία είναι αντίθετα ένας μουσκαρινικός ανταγωνιστής και ως εκ τούτου αναστέλλει τη δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού (παρασυμπατολυτικού). Το φάρμακο ατροπίνη μπλοκάρει μουσκαρινικούς υποδοχείς, ενώ το κουραρέ μπλοκάρει τους νικοτινικούς υποδοχείς.