Ενεργά συστατικά: Exenatide
Bydureon 2 mg σκόνη και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ -
BYDUREON 2 MG ΣΚΟΝΗ ΚΑΙ ΔΙΑΛΥΤΗ ΓΙΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΗ ΑΝΑΡΤΗΣΗ ΜΕ ΕΠΙΤΕΛΕΥΜΕΝΗ ΕΚΔΟΣΗ
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ -
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 2 mg εξενατίδης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ -
Σκόνη και διαλύτης παρατεταμένης αποδέσμευσης για ενέσιμο εναιώρημα.
Σκόνη: Λευκή έως υπόλευκη σκόνη.
Διαλύτης: διαυγές, άχρωμο ανοιχτό κίτρινο έως ανοιχτό καφέ διάλυμα.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ -
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις -
Το Bydureon ενδείκνυται για τη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 σε συνδυασμό με:
• Μετφορμίνη
• Σουλφονυλουρία
• Θειαζολιδινοδιόνη
• Μετφορμίνη και σουλφονυλουρία
• Μετφορμίνη και θειαζολιδινοδιόνη
σε ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν επιτύχει επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με τη μέγιστη ανεκτή δόση αυτών των στοματικών θεραπειών.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης -
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 2 mg εξενατίδης μία φορά την εβδομάδα.
Οι ασθενείς που μεταβαίνουν από την εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης (Byetta) σε εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης (Bydureon) μπορεί να παρουσιάσουν παροδικές αυξήσεις στις συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα οι οποίες γενικά βελτιώνονται τις πρώτες δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Όταν η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης προστίθεται στην υπάρχουσα μετφορμίνη ή / και θεραπεία με θειαζολιδινοδιόνη, μπορεί να διατηρηθεί η συνεχιζόμενη δόση μετφορμίνης και / ή θειαζολιδινοδιόνης. Όταν η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης προστίθεται στη θεραπεία με σουλφονυλουρία, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης πρέπει να χορηγείται μία φορά την εβδομάδα, την ίδια ημέρα κάθε εβδομάδα. Η ημέρα της εβδομαδιαίας χορήγησης μπορεί να αλλάξει εάν είναι απαραίτητο εφόσον η επόμενη δόση χορηγηθεί τουλάχιστον μία ημέρα αργότερα (24 ώρες). Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας, ανεξάρτητα από τα γεύματα.
Εάν παραλείψετε μια δόση, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Για την επόμενη ένεση, οι ασθενείς μπορούν να επιστρέψουν στην επιλεγμένη ημέρα ένεσης. Ωστόσο, μόνο μία ένεση πρέπει να γίνει εντός 24 ωρών.
Η χρήση εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν απαιτεί επιπρόσθετη αυτο-παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Ωστόσο, η αυτό-παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα μπορεί να καταστεί απαραίτητη για την προσαρμογή της δόσης της σουλφονυλουρίας.
Εάν ξεκινήσει διαφορετική θεραπεία μείωσης της γλυκόζης μετά τη διακοπή της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης (βλ. Παράγραφο 5.2).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης με βάση την ηλικία. Ωστόσο, καθώς η νεφρική λειτουργία μειώνεται γενικά με την ηλικία, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η νεφρική λειτουργία του ασθενούς (βλέπε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς άνω των 75 ετών είναι πολύ περιορισμένη (βλ. Παράγραφο 5.2).
Νεφρική βλάβη
Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 έως 80 ml / min). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 50 ml / min) είναι πολύ περιορισμένη (βλέπε παράγραφο 5.2). Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν συνιστάται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην ενότητα 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης προορίζεται για αυτοχορήγηση από τον ασθενή. Κάθε κιτ προορίζεται για χρήση από ένα άτομο και προορίζεται μόνο για μία χρήση.
Πριν από την έναρξη θεραπείας παρατεταμένης αποδέσμευσης με εξενατίδη, συνιστάται ανεπιφύλακτα η ενημέρωση των ασθενών και των επαγγελματιών εκτός της υγείας από επαγγελματία υγείας.
Οι "Οδηγίες χρήστη" που επισυνάπτονται στη συσκευασία πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικά.
Κάθε δόση πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση στην κοιλιά, στο μηρό ή στο πίσω μέρος των βραχιόνων αμέσως μετά την εναιώρηση της σκόνης στον διαλύτη.
Για οδηγίες σχετικά με την αναστολή του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, ανατρέξτε στην ενότητα 6.6 και "Οδηγίες για τον χρήστη".
04.3 Αντενδείξεις -
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση -
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης.
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή ένεση.
Νεφρική βλάβη
Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, εφάπαξ δόσεις εξενατίδης άμεσης αποδέσμευσης προκάλεσαν αύξηση της συχνότητας και της σοβαρότητας των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνεπώς, η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν συνιστάται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
Υπήρξαν σπάνιες περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας με εξενατίδη, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης κρεατινίνης, νεφρικής δυσλειτουργίας, επιδείνωσης της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας και οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, μερικές φορές που απαιτούν αιμοκάθαρση. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα εμφανίστηκαν σε ασθενείς που είχαν συμβάντα ικανά να αλλάξουν την κατάσταση ενυδάτωσης, συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας, του εμέτου και / ή της διάρροιας και / ή που έλαβαν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την κατάσταση ενυδάτωσης / νεφρικής λειτουργίας. Τα φάρμακα που ελήφθησαν ταυτόχρονα περιελάμβαναν αναστολείς ενζύμου μετατροπής αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές αγγειοτενσίνης ΙΙ, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και διουρητικά.
Σοβαρή γαστρεντερική νόσος
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της γαστροπάρεσης. Η χρήση του σχετίζεται συνήθως με γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ναυτία, έμετο και διάρροια. Επομένως, η χρήση εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική νόσο.
Οξεία παγκρεατίτιδα
Η χρήση αγωνιστών υποδοχέων GLP-1 έχει συσχετιστεί με τον κίνδυνο ανάπτυξης οξείας παγκρεατίτιδας. Περιπτώσεις οξείας παγκρεατίτιδας έχουν αναφερθεί αυθόρμητα με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης. Έχει επιλυθεί παγκρεατίτιδα με υποστηρικτική θεραπεία, αλλά έχουν αναφερθεί. Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεκρωτικής ή αιμορραγικής παγκρεατίτιδας και / ή θανάτου. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: σοβαρός και επίμονος κοιλιακός πόνος. , η θεραπεία παρατεταμένης αποδέσμευσης με εξενατίδη δεν πρέπει να επαναληφθεί. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα
Η χρήση εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με ινσουλίνη, παράγωγα D-φαινυλαλανίνης (μεγλιτινίδια), αναστολείς άλφα-γλυκοσιδάσης, αναστολείς διπεπτιδυλο πεπτιδάσης-4 ή άλλους αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 δεν έχει μελετηθεί. Η χρήση εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης δεν έχει μελετηθεί και δεν συνιστάται.
Αλληλεπιδράσεις με βαρφαρίνη
Περιπτώσεις αυξημένου INR (International Normalized Ratio), που μερικές φορές σχετίζονται με αιμορραγία, έχουν αναφερθεί αυθόρμητα κατά τη ταυτόχρονη χρήση βαρφαρίνης και εξενατίδης (βλ. Παράγραφο 4.5).
Υπογλυκαιμία
Όταν η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία σε κλινικές δοκιμές, ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας αυξάνεται. Επιπλέον, σε κλινικές δοκιμές, ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία που λάμβαναν θεραπεία σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία είχαν αυξημένη συχνότητα υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας που σχετίζεται με τη χρήση σουλφονυλουρίας, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας.
Γρήγορη απώλεια βάρους
Ταχεία απώλεια βάρους> 1,5 kg την εβδομάδα έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εξενατίδη. Η απώλεια βάρους αυτού του μεγέθους μπορεί να έχει επιβλαβείς συνέπειες. Οι ασθενείς με ταχεία απώλεια βάρους πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα χολολιθίασης.
Διακοπή της θεραπείας
Μετά τη διακοπή, η επίδραση παρατεταμένης αποδέσμευσης της εξενατίδης μπορεί να συνεχιστεί καθώς τα επίπεδα της εξενατίδης στο πλάσμα μειώνονται σε διάστημα 10 εβδομάδων. Η επιλογή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων και η επιλογή της δόσης θα πρέπει να ληφθούν υπόψη ανάλογα, καθώς οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να συνεχιστούν και η αποτελεσματικότητα να παραμείνει, τουλάχιστον εν μέρει, έως ότου μειωθούν τα επίπεδα της εξενατίδης.
Έκδοχα
Περιεκτικότητα σε νάτριο: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι ουσιαστικά "χωρίς νάτριο".
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης -
Σουλφονυλουρίες
Η δόση σουλφονυλουρίας μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή λόγω του αυξημένου κινδύνου υπογλυκαιμίας που σχετίζεται με τη θεραπεία με σουλφονυλουρία (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.4).
Γαστρική κένωση
Τα αποτελέσματα μιας μελέτης που χρησιμοποίησε την παρακεταμόλη ως δείκτη γαστρικής κένωσης υποδηλώνουν ότι η επίδραση της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης στην επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης είναι μικρή και δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές μειώσεις στο ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης του φαρμάκου. Επομένως, δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα ευαίσθητα σε καθυστερημένη γαστρική κένωση.
Όταν, μετά από 14 εβδομάδες παρατεταμένης αποδέσμευσης με εξενατίδη, χορηγήθηκαν δισκία παρακεταμόλης 1000 mg, χωρίς να ληφθούν υπόψη τα γεύματα, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στην AUC της παρακεταμόλης σε σύγκριση με την περίοδο ελέγχου. 16% (νηστεία) και 5% (σίτιση) και το tmax αυξήθηκε από περίπου 1 ώρα στην περίοδο ελέγχου σε 1,4 ώρες (νηστεία) και 1,3 ώρες (τροφοδοσία).
Οι ακόλουθες μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης 10 mcg αλλά όχι εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης:
Βαρφαρίνη
Όταν χορηγήθηκε βαρφαρίνη 35 λεπτά μετά την εξενατίδη άμεσης απελευθέρωσης, παρατηρήθηκε καθυστέρηση tmax περίπου 2 ωρών. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη Cmax ή στην AUC. Αυξημένη τιμή INR έχει αναφερθεί αυθόρμητα κατά τη ταυτόχρονη χρήση βαρφαρίνης και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης. Το INR θα πρέπει να ελέγχεται κατά την έναρξη της θεραπείας με εξενατίδη. Παρατεταμένη αποδέσμευση σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη και / ή παράγωγα κουμαρίνης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).
Αναστολείς υδροξυμεθυλογλουταρυλικού συνενζύμου Α (HMG CoA) αναγωγάσης
Η AUC της Λοβαστατίνης και η Cmax μειώθηκαν κατά περίπου 40% και 28%, αντίστοιχα, και το tmax καθυστέρησε περίπου 4 ώρες όταν χορηγήθηκε εξωνατίδη άμεσης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με μία μόνο δόση λοβαστατίνης (40 mg) σε σύγκριση με τη λοβαστατίνη που χορηγήθηκε μόνη της. Κλινικές δοκιμές ελεγχόμενου με εικονικό φάρμακο 30 εβδομάδων με εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης, η ταυτόχρονη χρήση εξενατίδης με αναστολείς HMG CoA αναγωγάσης δεν συσχετίστηκε με αντίστοιχη αλλαγή στο προφίλ λιπιδίων (βλέπε παράγραφο 5.1). Δεν απαιτείται προκαθορισμένη προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, τα προφίλ λιπιδίων πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Διγοξίνη και λισινοπρίλη
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις στη Cmax ή την AUC σε μελέτες αλληλεπίδρασης της επίδρασης της εξενατίδης άμεσης αποδέσμευσης στη διγοξίνη και τη λισινοπρίλη. Ωστόσο, παρατηρήθηκε καθυστέρηση tmax περίπου 2 ωρών.
Αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη
Η χορήγηση συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού (30 μικρογραμμάρια αιθινυλοιστραδιόλης συν 150 μικρογραμμάρια λεβονοργεστρέλης) μία ώρα πριν την εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης δεν άλλαξε την AUC, Cmax ή Cmin αιθινυλοιστραδιόλης ή λεβονοργεστρέλης. Η χορήγηση του συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού 35 λεπτά μετά την εξενατίδη δεν άλλαξε την AUC, αλλά οδήγησε σε μείωση της Cmax της αιθινυλοιστραδιόλης κατά 45% και μείωση της Cmax της λεβονοργεστρέλης σε 27-41% και καθυστέρηση του tmax κατά 2-4 ώρες λόγω βραδύτερης γαστρικής εκκένωσης Η μείωση της Cmax είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για από του στόματος αντισυλληπτικά.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης με εξενατίδη έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
04.6 Κύηση και θηλασμός -
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Λόγω της μεγάλης περιόδου αποβολής της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης θα πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την προγραμματισμένη εγκυμοσύνη.
Εγκυμοσύνη
Τα δεδομένα από τη χρήση της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε έγκυες γυναίκες δεν είναι επαρκή. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και συνιστάται η χρήση ινσουλίνης.
Ωρα ταίσματος
Δεν είναι γνωστό εάν η εξενατίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ανθρώπους.
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών -
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης έχει μικρές επιπτώσεις στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. Όταν η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία, θα πρέπει να συμβουλεύονται οι ασθενείς να λαμβάνουν τις απαραίτητες προφυλάξεις για να αποφύγουν την εμφάνιση υπογλυκαιμικής αντίδρασης κατά την οδήγηση οχήματος ή το χειρισμό μηχανημάτων.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες -
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως γαστρεντερικές (ναυτία που ήταν η πιο συχνή και σχετική αντίδραση κατά την έναρξη της θεραπείας και μειώθηκε με τη συνέχιση της θεραπείας και διάρροια). Θέση ένεσης (κνησμός, οζίδια, ερύθημα), υπογλυκαιμία (με σουλφονυλουρία) και πονοκέφαλος Το Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης ήταν ήπιες έως μέτριες σε ένταση.
Από τη στιγμή που κυκλοφόρησε η εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης, έχει αναφερθεί οξεία παγκρεατίτιδα με άγνωστη συχνότητα και σπάνια έχει αναφερθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Παράγραφο 4.4).
Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών παρατεταμένης αποδέσμευσης που εντοπίστηκαν από κλινικές δοκιμές και αυθόρμητες αναφορές (δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές, η συχνότητα δεν είναι γνωστή) συνοψίζεται παρακάτω στον Πίνακα 1.
Η πηγή δεδομένων των κλινικών δοκιμών της εξενατίδης περιλαμβάνει 18 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές 21 ενεργά ελεγχόμενες και 2 ανοικτές κλινικές δοκιμές. Οι βασικές θεραπείες περιλάμβαναν δίαιτα και άσκηση, μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, θειαζολιδινοδιόνη ή συνδυασμό από του στόματος υπογλυκαιμικών φαρμάκων.
Οι αντιδράσεις παρατίθενται παρακάτω κάτω από όρους MedDRA με βάση την κατηγορία οργάνων του συστήματος και την απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (/1 / 10), κοινές (≥1 / 100,
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης που εντοπίστηκαν από κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές
¹ Συχνότητα που βασίζεται σε μακροπρόθεσμες μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που ολοκληρώθηκαν με παρατεταμένης αποδέσμευσης εξενατίδη συνολικό n = 2868 (ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σουλφονυλουρία n = 1002).
² Συχνότητα βασισμένη σε δεδομένα αυθόρμητης αναφοράς με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης (άγνωστος παρονομαστής).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπογλυκαιμία
Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας αυξήθηκε όταν χρησιμοποιήθηκε η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία (24,0% εναντίον 5,4%) (βλ. Παράγραφο 4.4). Για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας που σχετίζεται με τη χρήση σουλφονυλουρίας, μπορεί να εξεταστεί η μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα υπογλυκαιμικών επεισοδίων σε σύγκριση με τη βασική ινσουλίνη σε ασθενείς που λάμβαναν επίσης θεραπεία με μετφορμίνη (3% εναντίον 19%) και επίσης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία σχετιζόμενη με σουλφονυλουρία με μετφορμίνη (20% εναντίον 42%).
Στις 11 μελέτες παρατεταμένης αποδέσμευσης της εξενατίδης, τα περισσότερα επεισόδια (99,9% n = 649) υπογλυκαιμίας ήταν ήσσονος σημασίας και λύθηκαν με χορήγηση υδατανθράκων από το στόμα. Μόνο ένας ασθενής ανέφερε ένα σημαντικό υπογλυκαιμικό επεισόδιο επειδή είχε χαμηλή τιμή γλυκόζης στο αίμα (2,2 mmol / L) και απαιτούσε βοήθεια με από του στόματος θεραπεία με υδατάνθρακες που έλυσε το συμβάν.
Ναυτία
Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η ναυτία. Σε ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης, γενικά το 20% ανέφερε τουλάχιστον ένα επεισόδιο ναυτίας σε σύγκριση με το 34% των ασθενών που έλαβαν εξενάτιδα άμεσης αποδέσμευσης. Τα περισσότερα επεισόδια ναυτίας ήταν ήπια έως μέτρια. Με τη συνέχιση της θεραπείας, η συχνότητα μειώθηκε στους περισσότερους ασθενείς που είχαν αρχικά ναυτία.
Η συχνότητα διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης κλινικής δοκιμής διάρκειας 30 εβδομάδων ήταν 6% σε ασθενείς με θεραπεία παρατεταμένης αποδέσμευσης με εξενατίδη, 5% σε ασθενείς με άμεση αποδέσμευση με εξενατίδη. Συχνές που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε κάθε ομάδα θεραπείας ήταν ναυτία και έμετος. Διακοπή λόγω ναυτίας ή εμέτου ήταν
Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Κατά τη διάρκεια των 6 μηνών της ελεγχόμενης φάσης των μελετών, αναφέρθηκαν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης σε μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης από ό, τι σε ασθενείς που έλαβαν συγκριτικό (16% εναντίον το εύρος 2-7%). Αυτές οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης ήταν γενικά ήπιες και κανονικά δεν οδήγησαν σε απόσυρση από τις μελέτες. Οι ασθενείς μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία για την ανακούφιση των συμπτωμάτων ενώ συνεχίζουν τη θεραπεία. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται διαφορετικό σημείο ένεσης κάθε εβδομάδα για τις επόμενες ενέσεις. Σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αποστήματος και κυτταρίτιδας στο σημείο της ένεσης.
Μικρά υποδόρια οζίδια στο σημείο της ένεσης έχουν παρατηρηθεί πολύ συχνά σε κλινικές μελέτες, σύμφωνα με τις γνωστές ιδιότητες των σκευασμάτων πολυμερούς σφαιριδίου πολυ (D, L-λακτιδίου-συν-γλυκολίδης). Τα περισσότερα από τα μεμονωμένα οζίδια ήταν ασυμπτωματικά, δεν παρεμβαίνουν στη συμμετοχή της μελέτης και υποχωρούν εντός 4-8 εβδομάδων.
Ανοσογονικότητα
Σύμφωνα με την πιθανή ανοσογονικότητα των πρωτεϊνικών και πεπτιδικών φαρμάκων, οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν αντισώματα αντι-εξενατίδης μετά από θεραπεία παρατεταμένης αποδέσμευσης με εξενατίδη. Στους περισσότερους ασθενείς που αναπτύσσουν αντισώματα, ο τίτλος του αντισώματος μειώνεται με την πάροδο του χρόνου.
Η παρουσία αντισωμάτων (υψηλού ή χαμηλού τίτλου) δεν προβλέπει τον έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα για έναν μεμονωμένο ασθενή.
Σε κλινικές δοκιμές παρατεταμένης αποδέσμευσης εξενατίδης, περίπου το 45% των ασθενών είχαν χαμηλό τίτλο αντισωμάτων αντι-εξενατίδης στο τέλος της μελέτης. Το συνολικό ποσοστό ασθενών με θετικότητα αντισωμάτων ήταν συνεπές σε όλες τις κλινικές δοκιμές. Συνολικά, το επίπεδο γλυκαιμικού ελέγχου (HbA1c) ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς χωρίς απόκριση αντισωμάτων. Σε μελέτες φάσης 3, κατά μέσο όρο, το 12% των ασθενών είχαν υψηλότερο τίτλο αντισωμάτων. Σε ορισμένα από αυτά, η γλυκαιμική ανταπόκριση στην εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης απουσίαζε στο τέλος της ελεγχόμενης περιόδου των μελετών. Το 2,6% των ασθενών δεν έδειξε βελτίωση της γλυκόζης στο αίμα με υψηλότερους τίτλους αντισωμάτων, ενώ το 1,6% δεν παρουσίασε βελτίωση με αρνητικά αντισώματα.
Οι ασθενείς που έχουν αναπτύξει αντισώματα εξωενάτιδας τείνουν να έχουν περισσότερες αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (για παράδειγμα: ερυθρότητα του δέρματος και κνησμός), αλλά, από την άλλη πλευρά, βιώνουν ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιας συχνότητας και τύπου σε ασθενείς που δεν το κάνουν ανέπτυξε αντισώματα αντι-εξενατίδης.
Για ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης, η συχνότητα πιθανών ανοσογόνων αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης (συχνότερα κνησμός με ή χωρίς ερύθημα) κατά τη διάρκεια της μελέτης 30 εβδομάδων και οι δύο μελέτες 26 εβδομάδων ήταν περίπου 9%. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν λιγότερο συχνά σε ασθενείς με αρνητικά αντισώματα (4%) από ό, τι σε ασθενείς με θετικά αντισώματα (13%), με υψηλότερη συχνότητα σε εκείνους με υψηλότερο τίτλο αντισωμάτων.
Η εξέταση των θετικών σε αντισώματα δείγματα δεν έδειξε σημαντική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με παρόμοια ενδογενή πεπτίδια (γλυκαγόνη ή GLP-1).
Γρήγορη απώλεια βάρους
Σε κλινική μελέτη 30 εβδομάδων, περίπου το 3% των ασθενών (n = 4/148) που έλαβαν θεραπεία με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης παρουσίασαν τουλάχιστον μία χρονική περίοδο ταχείας απώλειας βάρους (η απώλεια σωματικού βάρους ανιχνεύθηκε μεταξύ 2 διαδοχικών ελέγχων στη μελέτη ήταν μεγαλύτερη από 1,5 kg / εβδομάδα).
Αυξημένος καρδιακός ρυθμός
Μια μέση αύξηση του καρδιακού ρυθμού (HR) 2,6 παλμών ανά λεπτό (bpm) από την αρχική τιμή (74 bpm) παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες συνδυασμένης παρατεταμένης αποδέσμευσης εξενατίδης. Δεκαπέντε τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης είχαν μέση αύξηση του HR ≥10 bpm. περίπου 5% έως 10% των ατόμων στις άλλες ομάδες θεραπείας είχαν μέσες αυξήσεις στο HR ≥ 10 bpm.
Αναφορά υποψίας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. Στη διεύθυνση www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Υπερδοσολογία -
Τα αποτελέσματα της υπερδοσολογίας με εξενατίδη (βάσει κλινικών μελετών εξενατίδης άμεσης αποδέσμευσης) περιλαμβάνουν σοβαρή ναυτία, σοβαρό έμετο και ταχεία πτώση της γλυκόζης στο αίμα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία ανάλογα με τα κλινικά σημεία και συμπτώματα που βιώνει ο ασθενής.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ -
05.1 "Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες -
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε διαβήτη, άλλα υπογλυκαιμικά, εκτός από ινσουλίνες.
Κωδικός ATC: A10BX04.
Μηχανισμός δράσης
Η εξενατίδη είναι ένας αγωνιστής υποδοχέα τύπου γλυκαγόνης-πεπτιδίου-1 (GLP-1) που εμφανίζει πολυάριθμες αντιυπεργλυκαιμικές δράσεις του πεπτιδίου-1 (GLP-1). Η αλληλουχία αμινοξέων της εξενατίδης επικαλύπτεται μερικώς από εκείνη του ανθρώπινου GLP-1. Η εξενατίδη έδειξε in vitro να συνδεθεί με τον ανθρώπινο υποδοχέα GLP-1 και να τον ενεργοποιήσει με μηχανισμό δράσης που μεσολαβείται από κυκλική ΑΜΡ ή / και άλλες ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης.
Η εξενατίδη αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος με τρόπο εξαρτώμενο από τη γλυκόζη. Καθώς το σάκχαρο στο αίμα πέφτει, η έκκριση ινσουλίνης επιβραδύνεται. Όταν η εξενατίδη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με μετφορμίνη και / ή θειαζολιδινοδιόνη, δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με μετφορμίνη και / ή θειαζολιδινοδιόνη, αυτό μπορεί να οφείλεται σε αυτόν τον ινσουλινοτρόπο μηχανισμό που εξαρτάται από τη γλυκόζη (βλέπε παράγραφο 4.4) Το
Η εξενατίδη καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης, η οποία είναι γνωστό ότι είναι ακατάλληλα αυξημένη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Ωστόσο, η εξενατίδη δεν μεταβάλλει την κανονική απόκριση γλυκαγόνης και άλλες ορμονικές αποκρίσεις. Στην υπογλυκαιμία.
Η εξενατίδη επιβραδύνει τη γαστρική κένωση και κατά συνέπεια μειώνει το ρυθμό με τον οποίο εμφανίζεται η κυκλοφορία της γλυκόζης που εισάγεται με το γεύμα.
Η χορήγηση της εξενατίδης έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την πρόσληψη τροφής ως αποτέλεσμα της μειωμένης όρεξης και του αυξημένου κορεσμού.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η εξενατίδη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο μέσω των παρατεταμένων επιδράσεών της στη νηστεία και τη μείωση της γλυκόζης στο αίμα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Σε αντίθεση με την ενδογενή GLP-1, η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης έχει φαρμακοκινητικό και φαρμακοδυναμικό προφίλ στους άνδρες κατάλληλη για χορήγηση μία φορά την εβδομάδα.
Μια φαρμακοδυναμική μελέτη με εξενατίδη έδειξε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (n = 13) αποκατάσταση της πρώτης φάσης έκκρισης ινσουλίνης και βελτίωση της δεύτερης φάσης έκκρισης ινσουλίνης ως απάντηση στη χορήγηση ενδοφλέβιας δόσης γλυκόζης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τα αποτελέσματα των μακροχρόνιων κλινικών δοκιμών εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης παρουσιάζονται παρακάτω. Αυτές οι μελέτες περιελάμβαναν 1628 άτομα (804 υπό θεραπεία με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης), 54% άνδρες και 46% γυναίκες, 281 άτομα (141 υπό θεραπεία με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης) ήταν ηλικίας ≥65 ετών.
Γλυκαιμικός έλεγχος
Σε δύο μελέτες, η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης 2 mg μία φορά την εβδομάδα συγκρίθηκε με την εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης 5 mcg δύο φορές την ημέρα για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια η εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης 10 mcg δύο φορές την ημέρα. Η μία μελέτη διήρκεσε 24 εβδομάδες (n = 252) και η άλλη μελέτη διήρκεσε 30 εβδομάδες (n = 295) και ακολούθησε φάση επέκτασης ανοιχτής ετικέτας όπου όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 2 mg exenatide παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φορά την εβδομάδα για επιπλέον 22 εβδομάδες (n = 243). Και στις δύο μελέτες, μειώσεις της HbA1c ήταν εμφανείς και στις δύο ομάδες θεραπείας ήδη από την πρώτη μέτρηση της HbA1c (μετά από 4 ή 6 εβδομάδες) μετά την έναρξη της θεραπείας.
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης (Πίνακας 2).
Κλινικά σχετική επίδραση στην HbA1c διαπιστώθηκε τόσο σε ασθενείς με παρατεταμένη αποδέσμευση όσο και σε δύο φορές ημερησίως σε θεραπεία με εξενατίδη και στις δύο μελέτες, ανεξάρτητα από την αντιδιαβητική θεραπεία στο παρελθόν.
Περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης από ό, τι ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης πέτυχαν μείωση της HbA1c ≤7% ή
Τόσο οι ασθενείς με παρατεταμένη αποδέσμευση όσο και οι άμεσης αποδέσμευσης με εξενατίδη πέτυχαν μείωση του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή, αν και οι διαφορές μεταξύ των δύο βραχιόνων θεραπείας δεν ήταν σημαντικές.
Περαιτέρω μειώσεις της HbA1c και διαρκής μείωση του βάρους με την πάροδο του χρόνου παρατηρήθηκαν για τουλάχιστον 52 εβδομάδες σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τόσο την ελεγχόμενη μελέτη 30 εβδομάδων όσο και τη ανεξέλεγκτη μελέτη επέκτασης. Αξιόλογοι ασθενείς που άλλαξαν από την εξενατίδη στην απελευθέρωση της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης (n = 121 ) πέτυχε την ίδια βελτίωση της HbA1c κατά -2,0% στο τέλος της 22 εβδομάδας επέκτασης από την αρχική κατάσταση όπως και οι ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης για 52 εβδομάδες.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα από δύο μελέτες παρατεταμένης αποδέσμευσης της εξενατίδης εναντίον εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης σε συνδυασμό μόνο με δίαιτα και άσκηση, μετφορμίνη και / ή σουλφονυλουρία και μετφορμίνη και / ή θειαζολιδινοδιόνη (πρόθεση θεραπείας δείγματος ασθενούς)
ES = τυπικό σφάλμα, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, * σελ
Διεξήχθη μελέτη 26 εβδομάδων στην οποία 2 mg εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης συγκρίθηκαν με ινσουλίνη glargine άπαξ ημερησίως. Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης έδειξε μεγαλύτερη διακύμανση στην HbA1c από την ινσουλίνη glargine. Σε σύγκριση με τη θεραπεία με ινσουλίνη glargine, η θεραπεία παρατεταμένης αποδέσμευσης με εξενατίδη μείωσε σημαντικά το μέσο σωματικό βάρος και συσχετίστηκε με λιγότερα υπογλυκαιμικά συμβάντα (Πίνακας 3).
Πίνακας 3: Αποτελέσματα από μελέτη 26 εβδομάδων της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης εναντίον ινσουλίνη glargine σε συνδυασμό με μετφορμίνη μόνο ή μετφορμίνη και σουλφονυλουρία (πρόθεση θεραπείας δείγματος ασθενούς)
ES = τυπικό σφάλμα, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, * σελ
¹ Η ινσουλίνη glargine μετρήθηκε στη συγκέντρωση γλυκόζης-στόχου 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). Η μέση δόση ινσουλίνης glargine στην αρχή της θεραπείας ήταν 10,1 IU / ημέρα με αυξήσεις έως 31,1 IU / ημέρα για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ινσουλίνη glargine.
Τα αποτελέσματα της εβδομάδας 156 ήταν σύμφωνα με εκείνα που αναφέρθηκαν προηγουμένως στην ενδιάμεση έκθεση την εβδομάδα 26. Η θεραπεία με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης συνέχισε και βελτίωσε σημαντικά τον γλυκαιμικό έλεγχο και τον έλεγχο του βάρους, σε σύγκριση με τη θεραπεία με ινσουλίνη γλαργίνη. Τα αποτελέσματα ασφάλειας μετά από 156 εβδομάδες ήταν συνεπή με αυτά που αναφέρθηκαν στις 26 εβδομάδες.
Σε μια διπλή-τυφλή μελέτη 26 εβδομάδων, η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης συγκρίθηκε με τις μέγιστες ημερήσιες δόσεις σιταγλιπτίνης και πιογλιταζόνης σε άτομα που έλαβαν επίσης μετφορμίνη. Όλες οι ομάδες θεραπείας είχαν σημαντική μείωση της HbA1 από την αρχική τιμή. Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης έδειξε υπεροχή ως προς την αλλαγή της HbA1c από την αρχική τιμή έναντι της σιταγλιπτίνης και της πιογλιταζόνης.
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση σωματικού βάρους από τη σιταγλιπτίνη. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πιογλιταζόνη είχαν αύξηση του σωματικού βάρους (Πίνακας 4).
Πίνακας 4: Αποτελέσματα από μελέτη 26 εβδομάδων της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης εναντίον sitagliptin ε εναντίον πιογλιταζόνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη (πρόθεση θεραπείας δείγματος ασθενούς)
ES = τυπικό σφάλμα, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, * σελ
Σωματικό βάρος
Σε όλες τις μελέτες παρατεταμένης αποδέσμευσης της εξενατίδης παρατηρήθηκε μείωση του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή. Αυτή η μείωση του σωματικού βάρους παρατηρήθηκε σε ασθενείς με παρατεταμένη αποδέσμευση σε θεραπεία με εξενατίδη, ανεξάρτητα από το αν εμφανίστηκε ναυτία, αν και η μείωση ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα ναυτίας (μέση μείωση από -2,9 kg σε -5,2 kg). Kg παρουσία ναυτίας σε σύγκριση με μέση μείωση από -2,2 κιλά σε -2,9 κιλά χωρίς ναυτία).
Το ποσοστό των ασθενών που είχαν και μείωση σωματικού βάρους και HbA1c κυμαινόταν από 70 έως 79% (το ποσοστό των ασθενών που είχαν μείωση της HbA1c κυμάνθηκε από 88% έως 96%).
Γλυκόζη αίματος πλάσματος / ορού
Η θεραπεία παρατεταμένης αποδέσμευσης με εξενατίδη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της γλυκόζης πλάσματος / ορού νηστείας, οι μειώσεις αυτές παρατηρήθηκαν ήδη στις 4 εβδομάδες. Παρατηρήθηκαν περαιτέρω μειώσεις στις μεταγευματικές συγκεντρώσεις. Η βελτίωση της γλυκόζης πλάσματος / ορού νηστείας διατηρήθηκε για 52 εβδομάδες.
Λειτουργία β-κυττάρων
Κλινικές μελέτες με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης έδειξαν βελτίωση της λειτουργίας των β-κυττάρων, χρησιμοποιώντας μεθόδους μέτρησης όπως η "εκτίμηση μοντέλου ομοιόστασης" (HOMA-B). Η διάρκεια επίδρασης στη λειτουργία των β-κυττάρων διατηρήθηκε για 52 εβδομάδες.
Πίεση αίματος
Παρατηρήθηκε μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (από 2,9 mmHg σε 4,7 mmHg) σε μελέτες παρατεταμένης αποδέσμευσης εξενατίδης. Σε σύγκριση μελέτης με εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης στις 30 εβδομάδες, τόσο η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης όσο και η άμεσης αποδέσμευσης μείωσαν σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση από την αρχή (4,7 ± 1,1 mmHg και 3,4 ± 1,1 mmHg αντίστοιχα) και η διαφορά μεταξύ των θεραπειών δεν ήταν σημαντική. Η βελτίωση της αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκε για 52 εβδομάδες.
Λιπίδια νηστείας
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν έδειξε δυσμενείς επιδράσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.).
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες -
Τα χαρακτηριστικά απορρόφησης της εξενατίδης αντανακλούν τα χαρακτηριστικά παρατεταμένης απελευθέρωσης της σύνθεσης παρατεταμένης απελευθέρωσης της εξενατίδης. Μόλις απορροφηθεί στην κυκλοφορία, η εξενατίδη κατανέμεται και αποβάλλεται σύμφωνα με τις γνωστές συστηματικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες (όπως περιγράφεται σε αυτήν την ενότητα).
Απορρόφηση
Μετά από εβδομαδιαία χορήγηση 2 mg εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης, οι μέσες συγκεντρώσεις της εξενατίδης ξεπέρασαν τις αποτελεσματικές συγκεντρώσεις (~ 50 pg / mL) σε 2 εβδομάδες με σταδιακή αύξηση της μέσης συγκέντρωσης της εξενατίδης πλάσματος σε διάστημα 6-7 εβδομάδων. Συγκεντρώσεις εξωνατίδης περίπου 300 pg / mL διατηρήθηκαν υποδεικνύοντας ότι έχει επιτευχθεί σταθερή κατάσταση. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της εξενατίδης διατηρούνται σε διάστημα ενός εβδομάδας μεταξύ των δόσεων με ελάχιστη διακύμανση (των κορυφών και των γούρνων) από αυτή τη μέση θεραπευτική συγκέντρωση.
Κατανομή
Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της εξενατίδης μετά από υποδόρια χορήγηση μίας δόσης εξενατίδης είναι 28 λίτρα.
Βιομετασχηματισμός και εξάλειψη
Μη κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η εξενατίδη αποβάλλεται κυρίως με σπειραματική διήθηση με επακόλουθη πρωτεολυτική αποικοδόμηση. Η μέση φαινομενική κάθαρση της εξενατίδης είναι 9 l / h. Αυτά τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της εξενατίδης είναι ανεξάρτητα από τη δόση. Περίπου 10 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας παρατεταμένης αποδέσμευσης με εξενατίδη, οι συγκεντρώσεις της εξενατίδης στο πλάσμα μειώθηκαν κάτω από τις ελάχιστες ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική βλάβη
Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν 2 mg εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης δείχνει ότι μπορεί να υπάρξει αύξηση της συστηματικής έκθεσης κατά περίπου 74% και 23% (διάμεση πρόβλεψη σε κάθε ομάδα), αντίστοιχα. Σε ασθενείς με μέτρια (Ν = 10) και ήπια (Ν = 56) νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Ν = 84).
Ηπατική ανεπάρκεια
Φαρμακοκινητικές μελέτες δεν έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η εξενατίδη αποβάλλεται κυρίως μέσω του νεφρού. Ως εκ τούτου, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις της εξενατίδης στο πλάσμα.
Φύλο, φυλή και σωματικό βάρος
Το φύλο, η φυλή και το σωματικό βάρος δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της εξενατίδης.
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Τα δεδομένα σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένα, αλλά δεν υποδηλώνουν σημαντικές αλλαγές στην έκθεση στην εξενατίδη με την αύξηση της ηλικίας έως περίπου 75 ετών.
Σε φαρμακοκινητική μελέτη εξωνατίδης άμεσης αποδέσμευσης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η χορήγηση της εξενατίδης (10 μικρογραμμάρια) οδήγησε σε μέση αύξηση της AUC της εξενατίδης κατά 36% σε 15 ηλικιωμένα άτομα ηλικίας 75 έως 85. ετών σε σύγκριση με 15 άτομα ηλικίας μεταξύ 45 ετών και 65 ετών πιθανώς σχετίζονται με μειωμένη νεφρική λειτουργία στην μεγαλύτερη ηλικιακή ομάδα (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε φαρμακοκινητική μελέτη με εξενατίδη άμεσης αποδέσμευσης σε 13 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ηλικίας 12 έως 16 ετών, η χορήγηση της εξενατίδης (5 μικρογραμμάρια) ως εφάπαξ δόση είχε ως αποτέλεσμα ελαφρώς χαμηλότερες μέσες τιμές AUC (16 % χαμηλότερες) και Cmax ( 25% χαμηλότερα) από αυτά που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης στον παιδιατρικό πληθυσμό.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας -
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ή γονοτοξικότητας που διεξήχθησαν με εξενατίδη άμεσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης.
Σε μια μελέτη καρκινογένεσης 104 εβδομάδων με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης, στατιστικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης όγκων κυττάρων C θυρεοειδούς (αδένωμα και / ή καρκίνωμα) παρατηρήθηκε σε αρουραίους σε όλες τις δόσεις (1,4 έως 26 φορές η κλινική έκθεση στους ανθρώπους με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης) .Η σχετικότητα αυτών των ευρημάτων με τον άνθρωπο δεν είναι προς το παρόν γνωστή.
Μελέτες σε ζώα με εξενατίδη δεν έδειξαν άμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στη γονιμότητα. υψηλές δόσεις εξενατίδης προκάλεσαν σκελετικές επιδράσεις και μείωσαν την εμβρυϊκή και νεογνική ανάπτυξη.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ -
06.1 Έκδοχα -
Σκόνη
πολυ (D, L-λακτίδιο-συν-γλυκολίδιο);
σακχαρόζη.
Διαλυτικό μέσο
νατριούχος κροσκαρμελόζη.
χλωριούχο νάτριο;
πολυσορβικό 20;
μονοϋδρικό φωσφορικό διένυδρο νάτριο ·
επταένυδρο φωσφορικό νάτριο ·
νερό για ενέσεις.
06.2 ασυμβατότητα "-
Ελλείψει μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
06.3 Περίοδος ισχύος "-
3 χρόνια.
Μετά την αναστολή
Το εναιώρημα πρέπει να εγχυθεί αμέσως μετά την ανάμιξη της σκόνης και του διαλύτη.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση -
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ° C - 8 ° C).
Μην παγώνετε.
Πριν από τη χρήση, το κιτ μπορεί να διατηρηθεί για έως και 4 εβδομάδες σε θερμοκρασία κάτω των 30 ° C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύετε το φάρμακο από το φως.
Για τις συνθήκες αποθήκευσης μετά την ανάμιξη του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας -
Η σκόνη συσκευάζεται σε γυάλινο φιαλίδιο τύπου 3 των 3 ml, κλειστό με δίσκο από χλωροβουτύλιο και ελαστική σφράγιση με πλαστικό καπάκι.
Ο διαλύτης συσκευάζεται σε προγεμισμένη σύριγγα γυαλιού τύπου Ι των 1,5 ml, κλειστή με καπάκι από βρωμοβουτύλιο και ελαστικό έμβολο.
Κάθε κιτ εφάπαξ δόσης περιέχει ένα φιαλίδιο με 2 mg εξενατίδης, μία προγεμισμένη σύριγγα με 0,65 ml διαλύτη, ένα συνδετήρα φιαλιδίου και δύο βελόνες ένεσης (μία εφεδρική).
Συσκευασία 4 κιτ μιας δόσης και πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 12 κιτ μιας δόσης (3 συσκευασίες x 4). Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού -
Ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται να πετάξει τη βελόνα με ασφάλεια, με τη βελόνα να έχει εισαχθεί ακόμα μετά από κάθε ένεση. Ο ασθενής δεν χρειάζεται να κρατήσει κανένα συστατικό του κιτ μίας χρήσης.
Ο διαλύτης πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χρήση. Ο διαλύτης πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν είναι διαυγής και χωρίς σωματίδια. Μετά το εναιώρημα, το μείγμα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν φαίνεται λευκό έως υπόλευκο και θολό.
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης πρέπει να ενίεται αμέσως μετά το εναιώρημα της σκόνης στον διαλύτη.
Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν έχει καταψυχθεί.
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ "ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΣΗΣ" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Σουηδία
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ -
ΕΕ / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ -
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Ιουνίου 2011
Ημερομηνία πρόσφατης ανανέωσης: 17 Ιουνίου 2016
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ -
Φεβρουάριος 2016
