Eviplera - Φυλλάδιο συσκευασίας

Ενδείξεις Αντενδείξεις Προφυλάξεις κατά τη χρήση Αλληλεπιδράσεις Προειδοποιήσεις Δοσολογία και τρόπος χρήσης Υπερδοσολογία Ανεπιθύμητες ενέργειες Διάρκεια ζωής και αποθήκευση Άλλες πληροφορίες

Ενεργά συστατικά: Emtricitabine, Rilpivirine, Tenofovir disoproxil

Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Γιατί χρησιμοποιείται το Eviplera; Σε τι χρησιμεύει;

Το Eviplera περιέχει τρεις δραστικές ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV):

• emtricitabine, ένας νουκλεοσιδικός αναστολέας αντίστροφης μεταγραφάσης (NRTI).
• ριλπιβιρίνη, ένας μη νουκλεοσιδικός αναστολέας ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI).
• tenofovir disoproxil, ένας νουκλεοτιδικός αναστολέας αντίστροφης μεταγραφάσης (NtRTI).

Κάθε μία από αυτές τις δραστικές ουσίες, γνωστές και ως αντιρετροϊκά φάρμακα, λειτουργεί παρεμβαίνοντας σε ένα ένζυμο (μια πρωτεΐνη που ονομάζεται «αντίστροφη μεταγραφάση») που είναι απαραίτητο για την αναπαραγωγή του ιού.

Το Eviplera μειώνει την ποσότητα του HIV στο σώμα. Με αυτόν τον τρόπο, βελτιώνει το ανοσοποιητικό σύστημα και μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ασθενειών που σχετίζονται με τον HIV.

Το Eviplera είναι μια θεραπεία για τη μόλυνση από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) σε ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω.

Αντενδείξεις Όταν το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Μην πάρετε το Eviplera

• Εάν είστε αλλεργικοί στην emtricitabine, ριλπιβιρίνη, tenofovir disoproxil ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6).

Εάν αυτό ισχύει για εσάς, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας.

• Εάν λαμβάνετε αυτήν τη στιγμή κάποιο από αυτά τα φάρμακα:
  • καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη (φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της επιληψίας και την πρόληψη των επιληπτικών κρίσεων)
  • ριφαμπίνη και ριφαπεντίνη (χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ορισμένων βακτηριακών λοιμώξεων όπως η φυματίωση)
  • ομεπραζόλη, λανσοπραζόλη, ραβεπραζόλη, παντοπραζόλη και εσομεπραζόλη (αναστολείς της αντλίας πρωτονίων που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη και τη θεραπεία του έλκους του στομάχου, της καούρας και της παλινδρόμησης οξέος)
  • δεξαμεθαζόνη (ένα κορτικοστεροειδές που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της φλεγμονής και την καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος) που λαμβάνεται από το στόμα ή χορηγείται με ένεση (εκτός από τη θεραπεία μιας δόσης)
  • προϊόντα που περιέχουν βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) (φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για την κατάθλιψη και το άγχος)

Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Eviplera

Πρέπει να συνεχίσετε να παρακολουθείτε τον γιατρό σας ενώ παίρνετε το Eviplera.

• Μπορείτε ακόμα να μεταδώσετε τον HIV ενώ παίρνετε αυτό το φάρμακο, αν και ο κίνδυνος μειώνεται από την επίδραση της αντιρετροϊκής θεραπείας. Συζητήστε με το γιατρό σας τις απαραίτητες προφυλάξεις για να αποφύγετε τη μετάδοση της λοίμωξης σε άλλα άτομα. Αυτό το φάρμακο δεν είναι θεραπεία για τη μόλυνση από τον ιό HIV. Μπορεί να εξακολουθείτε να αναπτύσσετε λοιμώξεις ή άλλες ασθένειες που σχετίζονται με τη λοίμωξη HIV ενώ παίρνετε το Eviplera.
• Ενημερώστε το γιατρό σας εάν είχατε νεφρική νόσο ή εάν οι εξετάσεις έδειξαν νεφρικά προβλήματα. Το Eviplera μπορεί να επηρεάσει τα νεφρά. Πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο γιατρός σας μπορεί να διατάξει εξετάσεις αίματος για τη μέτρηση της λειτουργίας των νεφρών σας. Το Eviplera δεν συνιστάται εάν έχετε μέτρια έως σοβαρή νεφρική νόσο.

Το Eviplera δεν πρέπει να λαμβάνεται με άλλα φάρμακα που μπορεί να βλάψουν τα νεφρά (βλ. Άλλα φάρμακα και Eviplera). Εάν αυτό είναι αναπόφευκτο, ο γιατρός σας θα παρακολουθεί τη λειτουργία των νεφρών σας μία φορά την εβδομάδα.

• Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε ιστορικό ηπατικής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της ηπατίτιδας. Οι ασθενείς με ηπατική νόσο (συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ηπατίτιδας Β ή C) που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με αντιρετροϊκά έχουν υψηλότερο κίνδυνο σοβαρών επιπλοκών και δυνητικά θανατηφόρων για το ήπαρ. Εάν έχετε ηπατίτιδα Β, ο γιατρός σας θα εξετάσει προσεκτικά ποιο θεραπευτικό σχήμα είναι καλύτερο για εσάς. Δύο από τις δραστικές ουσίες του Eviplera (tenofovir disoproxil και emtricitabine) εμφανίζουν κάποια δράση κατά του ιού της ηπατίτιδας Β. Ήπατος ή χρόνια λοίμωξη από ηπατίτιδα Β, ο γιατρός μπορεί να διατάξει εξετάσεις αίματος για την παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας.

Εάν έχετε ηπατίτιδα Β, τα ηπατικά σας προβλήματα μπορεί να επιδεινωθούν μετά τη διακοπή της λήψης του Eviplera. Είναι σημαντικό να μην σταματήσετε να παίρνετε το Eviplera χωρίς να μιλήσετε με το γιατρό σας: δείτε την παράγραφο 3, Μην σταματήσετε να παίρνετε το Eviplera.

• Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως και σταματήστε να παίρνετε το Eviplera εάν εμφανίσετε εξάνθημα με τα ακόλουθα συμπτώματα: πυρετό, φουσκάλες, κόκκινα μάτια και πρήξιμο του προσώπου, του στόματος ή του σώματος. Αυτή η αντίδραση μπορεί να γίνει σοβαρή ή δυνητικά απειλητική για τη ζωή. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν είναι άνω των 65 ετών. Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε αρκετούς ασθενείς άνω των 65 ετών. Εάν είστε άνω των 65 ετών και σας έχει συνταγογραφηθεί το Eviplera, ο γιατρός σας θα σας παρακολουθεί στενά.

Ενώ παίρνετε το Eviplera

Όταν ξεκινάτε να παίρνετε το Eviplera, προσέξτε:

• τυχόν σημάδια φλεγμονής ή λοίμωξης
• προβλήματα με τα οστά

Εάν παρατηρήσετε κάποιο από αυτά τα συμπτώματα, ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως.

Παιδιά και έφηβοι

Μην χορηγείτε αυτό το φάρμακο σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών.

Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Eviplera

Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων φαρμάκων και φυτικών φαρμάκων που λαμβάνονται χωρίς ιατρική συνταγή.

Ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα φάρμακα:

• Οποιοδήποτε άλλο φάρμακο περιέχει:
  • emtricitabine
  • ριλπιβιρίνη
  • tenofovir disoproxil
  • τενοφοβίρη αλαφεναμίδη
  • οποιαδήποτε άλλα αντιιικά φάρμακα που περιέχουν λαμιβουδίνη ή adefovir dipivoxil

Το Eviplera μπορεί να αλληλεπιδράσει με άλλα φάρμακα. Κατά συνέπεια, η ποσότητα του Eviplera ή των άλλων φαρμάκων στο αίμα μπορεί να αλλάξει. Αυτό μπορεί να αποτρέψει τη σωστή δράση των φαρμάκων ή να επιδεινώσει τις παρενέργειές τους. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να προσαρμόσει τη δόση σας ή να ελέγξει τα επίπεδα στο αίμα σας.

• Φάρμακα που μπορούν να βλάψουν τα νεφρά, όπως:
  • αμινογλυκοσίδες (όπως στρεπτομυκίνη, νεομυκίνη και γενταμικίνη), βανκομυκίνη (για βακτηριακές λοιμώξεις)
  • foscarnet, ganciclovir, cidofovir (για ιογενείς λοιμώξεις)
  • αμφοτερικίνη Β, πενταμιδίνη (για μυκητιασικές λοιμώξεις)
  • ιντερλευκίνη-2, που ονομάζεται επίσης αλδεσλευκίνη (για τη θεραπεία του καρκίνου)
  • μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ, που χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση του πόνου των οστών ή των μυών)
• Φάρμακα που περιέχουν διδανοσίνη (για λοίμωξη HIV): Η λήψη του Eviplera με άλλα αντιιικά φάρμακα που περιέχουν διδανοσίνη μπορεί να αυξήσει το επίπεδο της διδανοσίνης στο αίμα και να μειώσει τον αριθμό των κυττάρων CD4. Όταν λαμβάνονται φάρμακα που περιέχουν tenofovir disoproxil fumarate και didanosine, σπάνιες αναφορές φλεγμονής του παγκρέατος και γαλακτικής οξέωσης (περίσσεια γαλακτικού οξέος στο αίμα), που μερικές φορές οδήγησε σε θάνατο. Ο γιατρός σας θα πρέπει να εξετάσει με μεγάλη προσοχή εάν θα σας θεραπεύσει με άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV (βλ. Άλλο φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη μόλυνση από τον ιό HIV).
• Άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για λοίμωξη HIV: μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs). Το Eviplera περιέχει ένα NNRTI (ριλπιβιρίνη) και επομένως δεν πρέπει να συνδυάζεται με άλλα φάρμακα αυτού του τύπου. Ο γιατρός σας θα αξιολογήσει τη χρήση διαφορετικού φαρμάκου., Εάν απαραίτητη.
• Rifabutin, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων βακτηριακών λοιμώξεων. Αυτό το φάρμακο μπορεί να μειώσει την ποσότητα ριλπιβιρίνης (συστατικό του Eviplera) στο αίμα. Ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να σας δώσει μια επιπλέον δόση ριλπιβιρίνης για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV (βλ. Παράγραφο 3 Πώς να πάρετε το Eviplera)
• Αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης, που περιέχουν:
  • κλαριθρομυκίνη
  • ερυθρομυκίνη Αυτά τα φάρμακα μπορούν να αυξήσουν την ποσότητα ριλπιβιρίνης (συστατικό του Eviplera) στο αίμα. Ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να αλλάξει τη δόση του αντιβιοτικού σας ή να σας δώσει διαφορετικό αντιβιοτικό.
• Φάρμακα για έλκος στομάχου, καούρα ή παλινδρόμηση οξέος, όπως:
  • αντιόξινα (υδροξείδιο αργιλίου / μαγνησίου ή ανθρακικό ασβέστιο)
  • Ανταγωνιστές Η2 (φαμοτιδίνη, σιμετιδίνη, νιζατιδίνη ή ρανιτιδίνη) Αυτά τα φάρμακα μπορούν να μειώσουν την ποσότητα ριλπιβιρίνης (συστατικό του Eviplera) στο αίμα. Εάν παίρνετε οποιοδήποτε από αυτά τα φάρμακα, ο γιατρός σας θα σας δώσει διαφορετικό φάρμακο για έλκος στομάχου, καούρα ή παλινδρόμηση οξέος ή θα σας συμβουλέψει πώς και πότε να πάρετε αυτό το φάρμακο.
• Εάν παίρνετε αντιόξινο (όπως φάρμακα που περιέχουν μαγνήσιο ή κάλιο), πάρτε το τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά το Eviplera (βλ. Παράγραφο 3 Πώς να πάρετε το Eviplera).
• Εάν παίρνετε έναν ανταγωνιστή H2 (χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία του στομάχου ή της παλινδρόμησης του στομάχου), πάρτε το τουλάχιστον 12 ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά το Eviplera. Οι ανταγωνιστές του H2 μπορούν να ληφθούν μόνο μία φορά την ημέρα. Μαζί με τους ανταγωνιστές του Eviplera H2 δεν πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα Συζητήστε με το γιατρό σας για εναλλακτικό σχήμα δοσολογίας (βλ. παράγραφο 3 Πώς να πάρετε το Eviplera).
• Η μεθαδόνη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του εθισμού στα οπιούχα, καθώς ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να αλλάξει τη δόση της μεθαδόνης.
• Το Dabigatran etexilate, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία καρδιακών προβλημάτων, καθώς ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να παρακολουθεί τα επίπεδα αυτού του φαρμάκου στο αίμα σας.

Ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε κάποιο από αυτά τα φάρμακα. Μην σταματήσετε τη θεραπεία χωρίς να επικοινωνήσετε με το γιατρό σας.

Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:

Εγκυμοσύνη και θηλασμός

Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε οποιοδήποτε φάρμακο.

• Οι γυναίκες δεν πρέπει να είναι έγκυες ενώ παίρνουν το Eviplera.
• Χρησιμοποιήστε αποτελεσματική αντισύλληψη ενώ παίρνετε το Eviplera.
• Ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας εάν είστε έγκυος. Οι έγκυες γυναίκες δεν πρέπει να παίρνουν το Eviplera, εκτός εάν ο γιατρός τους αποφασίσει μαζί τους ότι είναι απολύτως απαραίτητο. Ο γιατρός σας θα συζητήσει μαζί σας τα πιθανά οφέλη και κινδύνους για εσάς και το παιδί σας από τη λήψη του Eviplera.
• Εάν έχετε ήδη λάβει το Eviplera κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σας, ο γιατρός σας μπορεί να ζητά τακτικά εξετάσεις αίματος και άλλες διαγνωστικές εξετάσεις για την παρακολούθηση της ανάπτυξης του μωρού. Σε παιδιά των οποίων οι μητέρες έλαβαν NRTI κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το όφελος της προστασίας από τον HIV υπερέβη τον κίνδυνο παρενεργειών.

Μην θηλάζετε ενώ παίρνετε το Eviplera:

• Ο λόγος είναι ότι το δραστικό συστατικό αυτού του φαρμάκου απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
• Εάν είστε γυναίκα μολυσμένη με HIV, συνιστάται να μην θηλάζετε, για να αποφύγετε τη μετάδοση του ιού HIV στο μωρό μέσω του γάλακτος.

Οδήγηση και χειρισμός μηχανών

Μην οδηγείτε ή χειρίζεστε μηχανήματα εάν αισθάνεστε κουρασμένοι, νυσταγμένοι ή ζαλίζεστε μετά τη λήψη του φαρμάκου σας. Το Eviplera περιέχει λακτόζη και κίτρινο-πορτοκαλί λίμνη αλουμινίου (E110)

• Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε "δυσανεξία στη λακτόζη ή άλλα σάκχαρα. Το Eviplera περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Εάν έχετε δυσανεξία στη λακτόζη ή σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε δυσανεξία σε άλλα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
• Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε "αλλεργία στη λίμνη από κίτρινο πορτοκαλί αλουμίνιο (E110). Το Eviplera περιέχει κίτρινη πορτοκαλί λίμνη αλουμινίου, που ονομάζεται επίσης" E110 ", η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Eviplera: Δοσολογία

Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.

Η συνήθης δόση είναι ένα δισκίο την ημέρα, που λαμβάνεται από το στόμα. Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται με φαγητό. Αυτό είναι σημαντικό για να επιτευχθούν τα σωστά επίπεδα του δραστικού συστατικού στο σώμα.

Ένα διατροφικό ποτό από μόνο του δεν αντικαθιστά το φαγητό.

Καταπιείτε το δισκίο ολόκληρο με λίγο νερό.

Μην μασάτε, συνθλίβετε ή σπάτε το δισκίο, διαφορετικά ο τρόπος που απελευθερώνεται το φάρμακο στο σώμα σας θα επηρεαστεί.

Εάν ο γιατρός σας αποφασίσει να διακόψει ένα από τα συστατικά του Eviplera ή να αλλάξει τη δόση του Eviplera, μπορεί να σας χορηγηθεί emtricitabine, ριλπιβιρίνη και / ή tenofovir disoproxil ξεχωριστά ή με άλλα φάρμακα για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV.

Εάν παίρνετε αντιόξινο όπως φάρμακα που περιέχουν μαγνήσιο ή κάλιο. Πάρτε το τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά το Eviplera.

Εάν παίρνετε έναν ανταγωνιστή Η2 όπως φαμοτιδίνη, σιμετιδίνη, νιζατιδίνη ή ρανιτιδίνη. Πάρτε το τουλάχιστον 12 ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά το Eviplera. Οι ανταγωνιστές H2 μπορούν να ληφθούν μόνο μία φορά την ημέρα μαζί με το Eviplera. Οι ανταγωνιστές του H2 δεν πρέπει να λαμβάνονται δύο φορές την ημέρα. Συζητήστε με το γιατρό σας για ένα εναλλακτικό δοσολογικό σχήμα.

Εάν παίρνετε ριφαμπουτίνη. Ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να σας δώσει μια επιπλέον δόση ριλπιβιρίνης. Πάρτε το δισκίο ριλπιβιρίνης ταυτόχρονα με το Eviplera. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.

Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Eviplera

Είναι σημαντικό να μην χάσετε μια δόση Eviplera.

Εάν παραλείψετε μια δόση:

• Εάν παρατηρήσετε εντός 12 ωρών από το χρόνο που παίρνετε συνήθως το Eviplera, πρέπει να πάρετε το δισκίο το συντομότερο δυνατό. Πάντοτε να παίρνετε το δισκίο μαζί με φαγητό. Στη συνέχεια, πάρτε την επόμενη δόση ως συνήθως.
• Εάν παρατηρήσετε μετά από 12 ώρες ή περισσότερο από τη στιγμή που παίρνετε συνήθως το Eviplera, μην πάρετε τη χαμένη δόση. Περιμένετε και πάρτε την επόμενη δόση με φαγητό τη συνηθισμένη ώρα.

Εάν εμφανιστεί εμετός εντός 4 ωρών από τη λήψη του Eviplera, πάρτε άλλο δισκίο μαζί με φαγητό. Εάν κάνετε εμετό περισσότερο από 4 ώρες μετά τη λήψη του Eviplera, δεν πρέπει να πάρετε άλλο δισκίο μέχρι το επόμενο τακτικά ταμπλέτα σας. Μην σταματήσετε να παίρνετε το Eviplera.

Μην σταματήσετε να παίρνετε το Eviplera χωρίς να μιλήσετε με το γιατρό σας.

Η διακοπή της θεραπείας με Eviplera μπορεί να επηρεάσει σοβαρά την ανταπόκρισή σας στην επόμενη θεραπεία. Εάν η θεραπεία σας Eviplera διακοπεί για οποιονδήποτε λόγο, μιλήστε με το γιατρό σας πριν αρχίσετε να παίρνετε ξανά τα δισκία Eviplera. Ο γιατρός σας μπορεί να σας δώσει τα συστατικά του Eviplera. Eviplera ξεχωριστά, εάν έχετε προβλήματα, ή για προσαρμογή της δόσης.

Όταν τα αποθέματα του Eviplera αρχίσουν να εξαντλούνται, λάβετε περισσότερα από το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό είναι πολύ σημαντικό γιατί η ποσότητα του ιού μπορεί να αρχίσει να αυξάνεται εάν σταματήσει το φάρμακο έστω και για μικρό χρονικό διάστημα. Η θεραπεία του ιού μπορεί να γίνει πιο δύσκολη.

Εάν έχετε μολύνσεις τόσο από τον ιό HIV όσο και από την ηπατίτιδα Β, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να μην διακόψετε τη θεραπεία με το Eviplera χωρίς να επικοινωνήσετε πρώτα με το γιατρό σας. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν επιδείνωση της ηπατίτιδας τους, όπως υποδεικνύεται από συμπτώματα ή εξετάσεις αίματος μετά τη διακοπή της εμτρισιταβίνης ή της τενοφοβίρης δισοπροξίλης φουμαρικής (δύο από τις τρεις δραστικές ουσίες στο Eviplera). Εάν σταματήσει το Eviplera, ο γιατρός σας μπορεί να σας συμβουλέψει να συνεχίσετε τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Μπορεί να χρειαστεί να γίνουν εξετάσεις αίματος για 4 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας για τον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Σε ορισμένους ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο ή κίρρωση, δεν συνιστάται η διακοπή της θεραπείας καθώς μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της ηπατίτιδας, η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή.

Αναφέρετε αμέσως στο γιατρό σας τυχόν νέα ή ασυνήθιστα συμπτώματα που παρατηρήθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας, ειδικά συμπτώματα που συνήθως σχετίζονται με λοίμωξη από ηπατίτιδα Β.

Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.

Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Eviplera

Εάν κατά λάθος πάρετε μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη δόση του Eviplera ενδέχεται να έχετε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης των πιθανών παρενεργειών αυτού του φαρμάκου (βλ. Παράγραφο 4, Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες).

Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας ή το πλησιέστερο κέντρο έκτακτης ανάγκης. Πάρτε το μπουκάλι των δισκίων μαζί σας, ώστε να μπορείτε εύκολα να περιγράψετε τι έχετε πάρει.

Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Eviplera

Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.

Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες: Ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας

• Η γαλακτική οξέωση (περίσσεια γαλακτικού οξέος στο αίμα) είναι μια σπάνια αλλά δυνητικά απειλητική για τη ζωή παρενέργεια ορισμένων φαρμάκων για τον ιό HIV. Η γαλακτική οξέωση εμφανίζεται συχνότερα στις γυναίκες, ειδικά εάν είναι υπέρβαρες, και σε άτομα με ηπατική νόσο. Τα ακόλουθα μπορεί να είναι σημάδια γαλακτικής οξέωσης:
  • βαθιά, γρήγορη αναπνοή
  • κούραση ή υπνηλία
  • ναυτία, έμετος
  • πόνος στο στομάχι

Εάν πιστεύετε ότι μπορεί να έχετε γαλακτική οξέωση, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας.

Σημάδια φλεγμονής ή λοίμωξης. Σε ορισμένους ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV (AIDS) και ιστορικό ευκαιριακών λοιμώξεων (λοιμώξεις που εμφανίζονται σε άτομα με αδύναμο ανοσοποιητικό σύστημα), ενδέχεται να εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα φλεγμονής από λοιμώξεις αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας κατά του HIV. πιστεύεται ότι οφείλεται σε βελτίωση της ανοσολογικής απόκρισης του σώματος, η οποία του επιτρέπει να καταπολεμήσει λοιμώξεις που μπορεί να υπάρχουν χωρίς εμφανή συμπτώματα.

Εκτός από ευκαιριακές λοιμώξεις, αυτοάνοσες διαταραχές (μια κατάσταση που εμφανίζεται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται στον υγιή ιστό του σώματος) μπορούν επίσης να εμφανιστούν αφού αρχίσετε να παίρνετε φάρμακα για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV. Μπορούν επίσης να εμφανιστούν αυτοάνοσες διαταραχές πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Εάν παρατηρήσετε οποιοδήποτε σύμπτωμα λοίμωξης ή άλλα συμπτώματα όπως μυϊκή αδυναμία, αρχική αδυναμία στα χέρια και τα πόδια που ανεβαίνουν στον κορμό, αίσθημα παλμών, τρόμο ή υπερκινητικότητα, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας για να αναζητήσει την απαραίτητη θεραπεία.

Εάν παρατηρήσετε συμπτώματα φλεγμονής ή λοίμωξης, ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως.

Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (Επιδράσεις που εμφανίζονται σε περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς)

• διάρροια, έμετος, ναυτία
• δυσκολία στον ύπνο (αϋπνία)
• ζάλη, πονοκέφαλος
• εξάνθημα
• αίσθημα αδυναμίας

Οι αναλύσεις μπορούν επίσης να δείξουν:

• μείωση των επιπέδων φωσφορικών στο αίμα
• αυξημένα επίπεδα κινάσης κρεατίνης στο αίμα, τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε μυϊκό πόνο και αδυναμία
• αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και / ή παγκρεατικής αμυλάσης στο αίμα
• αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων στο αίμα
• Εάν κάποια από αυτές τις παρενέργειες γίνει σοβαρή, ενημερώστε το γιατρό σας.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (Επιδράσεις που εμφανίζονται σε λιγότερους από 1 στους 10 ασθενείς)

• μειωμένη όρεξη
• κατάθλιψη και καταθλιπτική διάθεση
• κούραση, υπνηλία
• υπνηλία
• πόνος στο στομάχι, πόνος ή δυσφορία, φούσκωμα, ξηροστομία
• ανώμαλα όνειρα, διαταραχές ύπνου
• πεπτικά προβλήματα που προκύπτουν από αδιαθεσία μετά τα γεύματα, αέρια (μετεωρισμός)
• δερματικά εξανθήματα (συμπεριλαμβανομένων κόκκινων κηλίδων ή φλυκταινών μερικές φορές με φουσκάλες και πρήξιμο του δέρματος), που μπορεί να είναι αλλεργικές αντιδράσεις, κνησμός, αλλαγή του χρώματος του δέρματος με την εμφάνιση σκούρων κηλίδων
• άλλες αλλεργικές αντιδράσεις, όπως συριγμός, φούσκωμα ή ζάλη

Οι αναλύσεις μπορούν επίσης να δείξουν:

• μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (αυτό μπορεί να σας κάνει πιο επιρρεπείς σε λοίμωξη)
• μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (ένας τύπος κυττάρου αίματος που εμπλέκεται στην πήξη του αίματος)
• μείωση της αιμοσφαιρίνης στο αίμα (χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων)
• αυξημένα λιπαρά οξέα (τριγλυκερίδια), χολερυθρίνη ή σάκχαρο στο αίμα
• παγκρεατικά προβλήματα

Εάν κάποια από αυτές τις παρενέργειες γίνει σοβαρή, ενημερώστε το γιατρό σας.

Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (Επιδράσεις που εμφανίζονται σε λιγότερους από 1 στους 100 ασθενείς)

• αναιμία (χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων)
• κοιλιακό άλγος που προκαλείται από φλεγμονή του παγκρέατος
• μυϊκή διάσπαση, μυϊκός πόνος ή μυϊκή αδυναμία
• πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, της γλώσσας ή του λαιμού
• σημεία ή συμπτώματα φλεγμονής ή λοίμωξης
• σοβαρές δερματικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος που συνοδεύεται από πυρετό, πρήξιμο και ηπατικά προβλήματα
• βλάβη στα σωληνοειδή κύτταρα των νεφρών

Οι αναλύσεις μπορούν επίσης να δείξουν:

• μείωση του καλίου στο αίμα
• αύξηση της κρεατινίνης στο αίμα
• αλλαγές στα ούρα
• Εάν κάποια από αυτές τις παρενέργειες γίνει σοβαρή, ενημερώστε το γιατρό σας.

Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (Αυτές οι επιδράσεις εμφανίζονται σε λιγότερους από 1 στους 1.000 ασθενείς)

• γαλακτική οξέωση (βλ. Πιθανές παρενέργειες. ενημερώστε αμέσως έναν γιατρό)
• πόνος στην πλάτη που προκαλείται από προβλήματα στα νεφρά, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας. Ο γιατρός σας μπορεί να διατάξει εξετάσεις αίματος για να διαπιστώσει εάν τα νεφρά σας λειτουργούν σωστά
• λιπαρό συκώτι
• κίτρινο δέρμα και μάτια, κνησμός ή κοιλιακός πόνος που προκαλείται από φλεγμονή του ήπατος
• φλεγμονή των νεφρών, βαριά ούρα και δίψα
• μαλάκωμα των οστών (με πόνο στα οστά και μερικές φορές κατάγματα)
• Μπορεί να συμβεί διάσπαση των μυών, μαλάκωμα των οστών (με πόνο στα οστά και μερικές φορές κατάγματα), μυϊκός πόνος, μυϊκή αδυναμία και μείωση του καλίου ή φωσφορικού στο αίμα λόγω βλάβης στα σωληνοειδή κύτταρα των νεφρών.

Εάν κάποια από αυτές τις παρενέργειες γίνει σοβαρή, ενημερώστε το γιατρό σας.

Άλλες επιδράσεις που μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τον ιό HIV

Η συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών δεν είναι γνωστή (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).

• Προβλήματα οστών. Ορισμένοι ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμένα αντιρετροϊκά φάρμακα όπως το Eviplera μπορεί να αναπτύξουν μια ασθένεια των οστών που ονομάζεται οστεονέκρωση (θάνατος του οστικού ιστού που προκαλείται από μειωμένη παροχή αίματος στο οστό). Η λήψη αυτών των τύπων φαρμάκων για μεγάλο χρονικό διάστημα, η λήψη κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, το αδύναμο ανοσοποιητικό σύστημα και το υπερβολικό βάρος μπορεί να είναι μερικοί από τους πολλούς παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αυτής της νόσου. Τα σημάδια της οστεονέκρωσης είναι:
  • δυσκαμψία των αρθρώσεων
  • πόνοι στις αρθρώσεις (ειδικά στους γοφούς, τα γόνατα και τους ώμους)
  • δυσκολία στην κίνηση

Εάν παρατηρήσετε κάποιο από αυτά τα συμπτώματα, ενημερώστε το γιατρό σας.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με HIV μπορεί να υπάρξει αύξηση του βάρους και των επιπέδων λιπιδίων και γλυκόζης στο αίμα. Αυτό συνδέεται εν μέρει με την αποκατάσταση της υγείας και του τρόπου ζωής και στην περίπτωση των λιπιδίων του αίματος, μερικές φορές τα ίδια φάρμακα που ενδείκνυνται για τον HIV. Ο γιατρός σας θα ελέγξει για αυτές τις αλλαγές.

Αναφορά παρενεργειών

Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.

Λήξη και διατήρηση

Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.

Μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στη φιάλη και στο κουτί μετά τις {ΛΗΞΗ}. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Κρατήστε τη φιάλη ερμητικά κλειστή.

Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.

Προθεσμία "> Άλλες πληροφορίες

Τι περιέχει το Eviplera

• Οι δραστικές ουσίες είναι η emtricitabine, η ριλπιβιρίνη και η tenofovir disoproxil. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Eviplera περιέχει 200 ​​mg emtricitabine, 25 mg ριλπιβιρίνης (ως υδροχλωρική) και 245 mg tenofovir disoproxil (ως φουμαρικό).
• Τα άλλα συστατικά είναι:
  • Πυρήνας δισκίου: μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μονοϋδρική λακτόζη, προ -ζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου με ποβιδόνη, πολυσορβικό 20, κροσκαρμελλόζη νατρίου και στεατικό μαγνήσιο.
  • Επένδυση μεμβράνης: υπερμελλόζη, λίμνη αργίλου indigo carmine, μονοϋδρική λακτόζη, πολυαιθυλενογλυκόλη, κόκκινο οξείδιο του σιδήρου, κίτρινη πορτοκαλί λίμνη αλουμινίου (E110), διοξείδιο του τιτανίου και τριακετίνη.

Εμφάνιση του Eviplera και περιεχόμενο της συσκευασίας

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Eviplera είναι μοβ ροζ, σε σχήμα κάψουλας, αποτυπωμένα με "GSI" στη μία πλευρά και απλά στην άλλη πλευρά.

Το Eviplera διατίθεται σε φιάλες των 30 δισκίων και σε συσκευασίες που αποτελούνται από 3 φιάλες, η κάθε μία από τις οποίες περιέχει 30 δισκία.

Κάθε φιάλη περιέχει σιλικαζέλ ως αποξηραντικό, το οποίο πρέπει να φυλάσσεται στη φιάλη για την προστασία των δισκίων.

Το σιλικαζέλ περιέχεται σε ξεχωριστό φακελάκι ή βάζο και δεν πρέπει να καταπίνεται.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.

Περισσότερες πληροφορίες για το Eviplera μπορείτε να βρείτε στην καρτέλα "Περίληψη Χαρακτηριστικών". 01.0 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ - 02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ - 03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ - 04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ - 04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις - 04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης - 04.3 Αντενδείξεις - 04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης - 04.6 Κύηση και γαλουχία - 04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών - 04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες - 04.9 Υπερδοσολογία - 05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ - 05.1 "Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες - 05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες" - 05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας - 06.0 PHARMACEUT ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ - 06.1 Έκδοχα - 06.2 Ασυμβατότητα " - 06.3 Διάρκεια ζωής" - 06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την φύλαξη - 06.5 Φύση της κύριας συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας - 06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού - 07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΟΛΕΣ "ΤΟΠΟΘΕΣΙΑ ΣΤΗΝ ΑΓΟΡΑ - 08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΕΓΓΡΑΦΗΣ ΑΓΟΡΑΣ - 09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ - 10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ - 11.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ, ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΔΟΜΗΣΗ ΕΥΡΩΠΑΣΙΑ

01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ -

EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG ΠΙΝΑΚΕΣ ΕΠΙΣΤΡΩΣΕΙΣ ΜΕ ΤΑΙΝΙΑ

02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ -

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 ​​mg emtricitabine, 25 mg ριλπιβιρίνης (ως υδροχλωρική) και 245 mg tenofovir disoproxil (ως φουμαρικό).

Έκδοχα με γνωστά αποτελέσματα

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 277 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 4 mcg κίτρινης-πορτοκαλί λίμνης αλουμινίου (Ε110).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.

03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ -

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Πορφυρό-ροζ, σε σχήμα κάψουλας, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μεγέθους 19 mm x 8,5 mm, με χαραγμένο το "GSI" στη μία πλευρά και απλό στην άλλη πλευρά.

04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ -

04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις -

Το Eviplera ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων που έχουν μολυνθεί από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) χωρίς γνωστές μεταλλάξεις αντίστασης που σχετίζονται με την κατηγορία μη-νουκλεοσιδικών αναστολέων ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI), τενοφοβίρη ή εμτρισιτραβίνη και με ιικό φορτίο ≤ 100.000 HIV-1 RNA αντίγραφα / ml (βλ. ενότητες 4.2, 4.4 και 5.1).

Η χρήση του Eviplera θα πρέπει να καθοδηγείται από γονοτυπική ανάλυση αντοχής και / ή ιστορικού αντοχής (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης -

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό με εμπειρία στον τομέα της λοίμωξης από τον ιό HIV.

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση του Eviplera είναι ένα δισκίο, που λαμβάνεται από το στόμα, μία φορά την ημέρα. Το Eviplera πρέπει να λαμβάνεται με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2).

Εάν υποδεικνύεται διακοπή της θεραπείας με ένα από τα συστατικά του Eviplera ή εάν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης, διατίθενται ξεχωριστά σκευάσματα emtricitabine, υδροχλωρική ριλπιβιρίνη και tenofovir disoproxil fumarate. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση Eviplera εντός 12 ωρών από τη συνηθισμένη ώρα πρόσληψης, θα πρέπει να πάρει το Eviplera το συντομότερο δυνατό, με φαγητό και να συνεχίσει με το συνηθισμένο πρόγραμμα δοσολογίας. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση Eviplera για περισσότερο από 12 ώρες, μην πάρετε τη χαμένη δόση και απλώς συνεχίστε με το συνηθισμένο πρόγραμμα δοσολογίας.

Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του Eviplera, θα πρέπει να πάρει ένα άλλο δισκίο Eviplera με τροφή. Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό πάνω από 4 ώρες μετά τη λήψη του Eviplera, δεν χρειάζεται να πάρει άλλη δόση Eviplera μέχρι την επόμενη κανονικά προγραμματισμένη δόση.

Ρύθμιση δόσης

Εάν το Eviplera συγχορηγείται με ριφαμπουτίνη, συνιστάται η λήψη επιπλέον 25 mg δισκίου ριλπιβιρίνης καθημερινά ταυτόχρονα με το Eviplera, για τη διάρκεια της συγχορήγησης της ριφαμπουτίνης (βλ. Παράγραφο 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ατομα της τρίτης ηλικίας

Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Το Eviplera πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η θεραπεία με Eviplera προκάλεσε μια πρώιμη μικρή αύξηση των μέσων επιπέδων κρεατινίνης στον ορό, η οποία παρέμεινε σταθερή με την πάροδο του χρόνου και θεωρήθηκε κλινικά άσχετη (βλ. Παράγραφο 4.8).

Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές δοκιμές υποστηρίζουν μία φορά ημερησίως τη χορήγηση του Eviplera σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 mL / min). Ωστόσο, μακροπρόθεσμα δεδομένα ασφάλειας για τα συστατικά emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate του Eviplera σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν αξιολογηθεί. Επομένως, σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα πιθανά οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Το Eviplera δεν συνιστάται για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης)

Ηπατική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Eviplera σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-Turcotte (CPT) Grade A or B). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Eviplera σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός CPT C). Επομένως, το Eviplera δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Εάν η θεραπεία με Eviplera διακόπτεται σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV και τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV), αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για παροξύνσεις ηπατίτιδας (βλ. Παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eviplera σε παιδιά κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην ενότητα 5.2, αλλά δεν μπορεί να δοθεί σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Το Eviplera πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα μία φορά την ημέρα με φαγητό (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνιστάται η κατάποση του Eviplera ολόκληρη με λίγο νερό. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο δεν πρέπει να μασάται, να συνθλίβεται ή να διασπάται, καθώς αυτό μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση του Eviplera.

04.3 Αντενδείξεις -

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το Eviplera δεν πρέπει να χορηγείται μαζί με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς μπορεί να εμφανιστούν σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (λόγω επαγωγής ενζύμων CYP3A ή αυξημένου γαστρικού ρΗ), γεγονός που θα μπορούσε να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του Eviplera:

• τα αντισπασμωδικά καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη.

• τα αντιμικροβακτηριακά ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη.

• αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, όπως ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη, λανσοπραζόλη, παντοπραζόλη, ραβεπραζόλη.

• τη συστηματική γλυκοκορτικοειδή δεξαμεθαζόνη, εκτός από τη θεραπεία μιας δόσης.

• Βαλσαμόχορτο / υπερικό (Hypericum perforatum).

04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση -

Αν και η αποτελεσματική καταστολή του ιού με αντιρετροϊκή θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο σεξουαλικής μετάδοσης, δεν μπορεί να αποκλειστεί ένας υπολειπόμενος κίνδυνος. Πρέπει να ληφθούν προφυλάξεις για την πρόληψη της μετάδοσης σύμφωνα με τις εθνικές οδηγίες.

Ιολογική αποτυχία και ανάπτυξη αντοχής

Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με προηγούμενη ιολογική ανεπάρκεια σε οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να δικαιολογηθεί η χρήση του σε ασθενείς που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με NNRTI. Η χρήση του Eviplera θα πρέπει να καθοδηγείται από ανάλυση αντοχής και / ή ιστορικό αντοχής (βλ. Παράγραφο 5.1).

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση αποτελεσματικότητας των δύο κλινικών δοκιμών Φάσης ΙΙΙ (C209 [ECHO] και C215 [THRIVE]) στις 96 εβδομάδες, ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine με βασικό ιικό φορτίο> 100.000 αντίγραφα HIV-1 RNA / Το mL είχε μεγαλύτερο κίνδυνο ιολογικής ανεπάρκειας (17,6% με ριλπιβιρίνη έναντι 7,6% με εφαβιρένζη) από τους ασθενείς με βασικό ιικό φορτίο ≤ 100,000 αντίγραφα RNA HIV-1 / ml (5,9% με ριλπιβιρίνη έναντι 2,4% με εφαβιρένζη). Το ποσοστό ιολογικής ανεπάρκειας στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96 ήταν 9,5% και 11,5%, αντίστοιχα, ενώ αυτό στο σκέλος emtricitabine / tenofovir. Disoproxil fumarate + efavirenz ήταν 4,2% και 5,1%, αντίστοιχα Η διαφορά μεταξύ ριλπιβιρίνης και εφαβιρένζ στη συχνότητα εμφάνισης νέων ιολογικών αποτυχιών που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 48 έως την εβδομάδα 96 δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Ασθενείς με βασικό ιικό φορτίο> 100.000 αντίγραφα RNA HIV-1 / ml που εμφάνισαν ιολογική ανεπάρκεια είχαν υψηλότερο ποσοστό άμεσης αντίστασης θεραπείας στην κατηγορία NNRTI. Περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν ιολογική ανεπάρκεια με τη ριλπιβιρίνη ανέπτυξαν αντίσταση που σχετίζεται με τη λαμιβουδίνη / εμτρισιταβίνη από εκείνους που έζησαν με εφαβιρένζη (βλ. Παράγραφο 5.1).

Καρδιαγγειακές επιδράσεις

Σε υπερθεραπευτικές δόσεις (75 mg και 300 mg μία φορά ημερησίως), η ριλπιβιρίνη έχει συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QTc του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) (βλέπε παραγράφους 4.5, 4.8 και 5.2). Η ριλπιβιρίνη στη συνιστώμενη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως δεν σχετίζεται με κλινικά σχετική επίδραση στο QTc. Το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο Torsade de Pointes.

Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Το Eviplera δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide ή άλλα ανάλογα κυτιδίνης, όπως η λαμιβουδίνη (βλ. Παράγραφο 4.5). Το Eviplera δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με υδροχλωρική ριλπιβιρίνη, εκτός εάν είναι απαραίτητο για προσαρμογή της δόσης κατά τη χορήγηση ριφαμπουτίνης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Το Eviplera δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με adefovir dipivoxil (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση του Eviplera και της διδανοσίνης δεν συνιστάται καθώς η έκθεση στη διδανοσίνη αυξάνεται σημαντικά μετά τη συγχορήγηση με φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη, αυξάνοντας τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη διδανοσίνη (βλ. Παράγραφο 4.5). Σπανιότερα παγκρεατίτιδα και γαλακτική οξέωση έχει αναφερθεί.

Νεφρική δυσλειτουργία

Το Eviplera δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης)

Μετά την έναρξη πολλαπλών ή υψηλών δόσεων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό tenofovir disoproxil που είχαν παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία. Εάν το Eviplera συγχορηγηθεί με Τα ΜΣΑΦ, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται επαρκώς.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, νεφρικής δυσλειτουργίας, αυξημένης κρεατινίνης, υποφωσφαταιμίας και εγγύς σωληνοπάθειας (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi) με τη χρήση tenofovir disoproxil fumarate στην κλινική πράξη (βλ. Παράγραφο 4.8).

Συνιστάται η μέτρηση της κάθαρσης κρεατινίνης σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας με Eviplera και η νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης και φωσφορικό ορό) πρέπει να παρακολουθείται μετά από δύο έως τέσσερις εβδομάδες θεραπείας, μετά από τρεις μήνες θεραπείας και στη συνέχεια. Κάθε τρεις έως έξι μήνες ασθενείς χωρίς παράγοντες κινδύνου για τους νεφρούς. Απαιτείται συχνότερη παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας.

Εάν το φωσφορικό ορό είναι γλυκόζη αίματος και κάλιο και γλυκόζη στα ούρα (βλ. Παράγραφο 4.8, εγγύς σωληνοπάθεια). Δεδομένου ότι το Eviplera είναι συνδυαστικό φάρμακο και το διάστημα δόσης των επιμέρους συστατικών δεν μπορεί να αλλάξει, η θεραπεία με Eviplera θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 50 mL / min ή μειώσεις φωσφορικού ορού σε

Επιδράσεις στα οστά

Μια υπό μελέτη που διεξάγεται με απορροφητομετρία ακτίνων Χ διπλής ενέργειας (διπλή ενέργεια απορρόφησης ακτίνων Χ, DEXA) και για τις δύο μελέτες φάσης III (C209 και C215) αξιολόγησαν την επίδραση της ριλπιβιρίνης σε σύγκριση με τον έλεγχο, συνολικά και σύμφωνα με το βασικό σχήμα, στις μεταβολές της πυκνότητας

ορυκτό οστό (μεταλλική πυκνότητα οστών, BMD) και περιεκτικότητα σε ορυκτά ορυκτά (περιεκτικότητα σε ορυκτά οστά, BMC) ολόκληρου του οργανισμού την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96. Οι μελέτες DEXA έδειξαν ότι οι μικρές αλλά στατιστικά σημαντικές μειώσεις σε ολόκληρο τον οργανισμό BMD και BMC από την αρχική τιμή ήταν παρόμοιες για τη ριλπιβιρίνη και τον έλεγχο την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96. Δεν υπήρχαν διαφορές μεταβολή από την αρχική τιμή σε ολόκληρο το σώμα BMD και BMC για ριλπιβιρίνη σε σύγκριση με τον έλεγχο στο συνολικό πληθυσμό και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υπόβαθρο, συμπεριλαμβανομένης της φουμαρικής τεσοφοβίρης δισοπροξίλης.

Σε μια ελεγχόμενη μελέτη 144 εβδομάδων στην οποία το tenofovir disoproxil fumarate συγκρίθηκε με τη σταβουδίνη σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη και εφαβιρένζη σε ασθενείς που δεν ήταν αντιρετροϊκοί, παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση του BMD ισχίου και της σπονδυλικής στήλης και στις δύο ομάδες. Η βασική τιμή στους βιοδείκτες των οστών ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα φουμαρικού tenofovir disoproxil την εβδομάδα 144. Οι μειώσεις της BMD του ισχίου ήταν σημαντικά υψηλότερες σε αυτήν την ομάδα. έως την 96η εβδομάδα. Ωστόσο, δεν υπήρχε αυξημένος κίνδυνος κατάγματος ή ενδείξεων σχετικών ανωμαλιών των οστών μετά από 144 εβδομάδες θεραπείας.

Σε άλλες μελέτες (προοπτικές και διατομές), οι πιο σημαντικές μειώσεις της BMD παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με tenofovir disoproxil fumarate ως μέρος ενός σχήματος που περιείχε ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης. Εναλλακτικά σχήματα θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για ασθενείς με οστεοπόρωση που έχουν υψηλό κίνδυνο καταγμάτων.

Οι ανωμαλίες των οστών (σπάνια οδηγούν σε κατάγματα) μπορεί να σχετίζονται με εγγύς νεφρική σωληνοπάθεια (βλ. Παράγραφο 4.8). Εάν υπάρχουν υποψίες ανωμαλιών στα οστά, θα πρέπει να ζητηθεί η κατάλληλη διαβούλευση.

Ασθενείς με HIV συν-μολυσμένοι με ιό ηπατίτιδας Β ή C

Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία έχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών και απειλητικών για τη ζωή ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Οι γιατροί θα πρέπει να αναφέρονται στις τρέχουσες θεραπευτικές οδηγίες για τη βέλτιστη θεραπεία της λοίμωξης από HIV σε ασθενείς που έχουν συν-μολυνθεί με HBV.

Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντιιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, ανατρέξτε επίσης στη σχετική περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eviplera δεν έχουν τεκμηριωθεί για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από HBV. Η emtricitabine και η tenofovir, μεμονωμένα και σε συνδυασμό, βρέθηκε ότι είναι δραστικά έναντι του HBV σε φαρμακοδυναμικές μελέτες (βλ. Παράγραφο 5.1).

Σε ασθενείς συν-μολυσμένους με HIV και HBV, η διακοπή της θεραπείας με Eviplera μπορεί να σχετίζεται με σοβαρές οξείες παροξύνσεις της ηπατίτιδας. Ασθενείς συν-μολυσμένοι με HIV και HBV που έχουν διακόψει τη χορήγηση του Eviplera θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά με ακολουθω τόσο κλινικά όσο και εργαστηριακά, για τουλάχιστον αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να δικαιολογηθεί η επανέναρξη της θεραπείας με ηπατίτιδα Β. Σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο ή κίρρωση, δεν συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. καθώς η επιδείνωση της ηπατίτιδας μετά τη θεραπεία μπορεί να οδηγήσει ηπατική αντιστάθμιση.

Ηπατική νόσος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eviplera δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με υποκείμενη σημαντική ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η emtricitabine δεν μεταβολίζεται σημαντικά από ηπατικά ένζυμα, επομένως η επίδραση πιθανής ηπατικής βλάβης Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός CPT Α ή Β). Η υδροχλωρική ριλπιβιρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός CPT βαθμού) Η φαρμακοκινητική του tenofovir έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για αυτούς τους ασθενείς.

Τροποποίηση της δόσης του Eviplera είναι απίθανο να απαιτείται σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παραγράφους 4.2 και 5.2). Το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός CPT Β) και δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός CPT C).

Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία, CART) δείχνουν αύξηση στη συχνότητα των ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας και πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την κοινή κλινική πρακτική. Εάν εμφανιστεί επιδείνωση της ηπατικής νόσου σε τέτοιους ασθενείς, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί ή να διακοπεί.

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Περιπτώσεις σοβαρών δερματικών αντιδράσεων με συστηματικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων ενδεικτικά εξανθήματος που συνοδεύεται από πυρετό, φλύκταινες, επιπεφυκίτιδα, αγγειοοίδημα, αυξημένες τιμές ηπατικής λειτουργίας και / ή ηωσινοφιλία, έχουν αναφερθεί στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία του Eviplera. διακοπή του Eviplera. Μόλις παρατηρηθούν σοβαρές δερματικές ή / και βλεννογονικές αντιδράσεις, το Eviplera πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία.

Παράμετροι βάρους και μεταβολισμού

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να εμφανιστεί αύξηση του βάρους και των επιπέδων λιπιδίων και γλυκόζης στο αίμα. Τέτοιες αλλαγές εν μέρει μπορεί να σχετίζονται με τον έλεγχο των ασθενειών και τον τρόπο ζωής. Για τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για θεραπευτική επίδραση, ενώ για αύξηση βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να το σχετίζονται με μια συγκεκριμένη θεραπεία. Για την παρακολούθηση των επιπέδων λιπιδίων και γλυκόζης στο αίμα, γίνεται αναφορά στις καθιερωμένες οδηγίες για τη θεραπεία του HIV. Οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται με κλινικά κατάλληλο τρόπο.

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά την έκθεση ενδομήτρια

Τα πυρηνικά (τ) ιδικά ανάλογα μπορούν να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε διάφορους βαθμούς, πιο έντονα με τη σταβουδίνη, τη διδανοσίνη και τη ζιδοβουδίνη. Έχουν αναφερθεί μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες σε εκτεθειμένα βρέφη με αρνητικό HIV, ενδομήτρια και / ή μετά τη γέννηση, σε ανάλογα νουκλεοσιδίων. αυτά αφορούσαν κυρίως θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές (υπερλακτοταμία, υπερλιπασαιμία). Αυτά τα γεγονότα ήταν συχνά παροδικά. Σπάνια έχουν αναφερθεί νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, ανώμαλη συμπεριφορά). Προς το παρόν είναι άγνωστο εάν αυτές οι νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για κάθε εκτεθειμένο παιδί ενδομήτρια σε nucleos (t) idic analogs που παρουσιάζουν σοβαρές κλινικές εκδηλώσεις άγνωστης αιτιολογίας, ιδιαίτερα νευρολογικές εκδηλώσεις. Αυτά τα αποτελέσματα δεν αλλάζουν τις τρέχουσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊκής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες για την πρόληψη της κάθετης μετάδοσης του HIV.

Σύνδρομο ανοσοποιητικής επανενεργοποίησης

Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV με σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά τη θεσμοθέτηση του CART, μπορεί να προκύψει φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειπόμενα ευκαιριακά παθογόνα, προκαλώντας σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τυπικά, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί μέσα στις πρώτες εβδομάδες ή μήνες μετά την έναρξη της CART.Σχετικά παραδείγματα αυτού είναι η αμφιβληστροειδίτιδα του κυτταρομεγαλοϊού, οι γενικευμένες και / ή οι εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία.

Pneumocystis jiroveciiΤο Τυχόν φλεγμονώδη συμπτώματα πρέπει να αξιολογούνται και να καθιερώνεται θεραπεία εάν είναι απαραίτητο.

Η εμφάνιση αυτοάνοσων διαταραχών (όπως η νόσος του Graves) έχει επίσης αναφερθεί στο πλαίσιο της ανοσοενεργοποίησης του ανοσοποιητικού. Ωστόσο, ο καταγεγραμμένος χρόνος έναρξης είναι πιο μεταβλητός και αυτά τα συμβάντα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Παρόλο που η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης κορτικοστεροειδών, κατανάλωσης αλκοόλ, σοβαρής ανοσοκαταστολής, υψηλότερου δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης ειδικά σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV. Ή / και μακροχρόνια έκθεση σε ασθενείς με CART συμβουλευτείτε να αναζητήσετε ιατρική βοήθεια σε περίπτωση δυσφορίας στις αρθρώσεις, πόνου και δυσκαμψίας ή δυσκολίας στην κίνηση.

Ατομα της τρίτης ηλικίας

Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η μειωμένη νεφρική λειτουργία είναι πιο πιθανή, επομένως η θεραπεία με Eviplera σε ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Έκδοχα

Το Eviplera περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp-λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Το Eviplera περιέχει μια βαφή που ονομάζεται κίτρινη-πορτοκαλί λίμνη αλουμινίου (E110), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης -

Δεδομένου ότι το Eviplera περιέχει emtricitabine, υδροχλωρική ριλπιβιρίνη και tenofovir disoproxil fumarate, τυχόν αλληλεπιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί με αυτές τις δραστικές ουσίες μπορεί επίσης να εμφανιστούν με το Eviplera. Μελέτες αλληλεπίδρασης με αυτές τις δραστικές ουσίες έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Η ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 (CYP3A). Φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ή αναστέλλουν το CYP3A μπορεί επομένως να επηρεάσουν την κάθαρση της ριλπιβιρίνης (βλ. Παράγραφο 5.2).

Η ταυτόχρονη θεραπεία αντενδείκνυται

Η συγχορήγηση φαρμάκων που προκαλούν Eviplera και CYP3A έχει παρατηρηθεί ότι έχει ως αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, γεγονός που θα μπορούσε ενδεχομένως να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας του Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση του Eviplera με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων έχει παρατηρηθεί ότι έχει ως αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα λόγω του αυξημένου γαστρικού pH, το οποίο θα μπορούσε ενδεχομένως να προκαλέσει απώλεια της θεραπευτικής δράσης του Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.3).

Δεν συνιστάται ταυτόχρονη θεραπεία

Το Eviplera δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate ή tenofovir alafenamide. Το Eviplera δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με υδροχλωρική ριλπιβιρίνη, εκτός εάν απαιτείται για προσαρμογή της δόσης κατά τη χορήγηση ριφαμπουτίνης (βλ. Παράγραφο 4.2).

Λόγω της ομοιότητας με την emtricitabine, το Eviplera δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα ανάλογα κυτιδίνης, όπως η λαμιβουδίνη (βλ. Παράγραφο 4.4). Το Eviplera δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με adefovir dipivoxil.

Didanosine

Η συγχορήγηση Eviplera και διδανοσίνης δεν συνιστάται (βλ. Παράγραφο 4.4 και Πίνακα 1).

Φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται από τα νεφρά

Δεδομένου ότι η emtricitabine και η tenofovir αποβάλλονται κυρίως από τα νεφρά, η συγχορήγηση του Eviplera με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη νεφρική λειτουργία ή ανταγωνίζονται για την ενεργή σωληναριακή έκκριση (π.χ. cidofovir) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της emtricitabine, tenofovir και / ή άλλων συγχορηγούμενων φαρμάκων στον ορό προϊόντα.

Η χρήση του Eviplera θα πρέπει να αποφεύγεται με ταυτόχρονη ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων. Ορισμένα παραδείγματα περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά: αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β, φωσκαρνέτη, γανσικλοβίρη, πενταμιδίνη, βανκομυκίνη, σιδοφοβίρη ή ιντερλευκίνη-2 (που ονομάζεται επίσης αλδεσλευκίνη).

Άλλα NNRTI

Η συγχορήγηση του Eviplera με άλλα NNRTIs δεν συνιστάται.

Ταυτόχρονες θεραπείες για τις οποίες συνιστάται προσοχή

Αναστολείς των ενζύμων του κυτοχρώματος P450

Η συγχορήγηση του Eviplera με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των ενζύμων CYP3A έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.

Φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT

Το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται με φάρμακο με γνωστό κίνδυνο Torsade de Pointes. Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ριλπιβιρίνης και φαρμακευτικών προϊόντων που επιμηκύνουν το διάστημα QTc του ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Σε μια μελέτη σε υγιή άτομα, υπερθεραπευτικές δόσεις ριλπιβιρίνης (75 mg μία φορά ημερησίως και 300 mg μία φορά ημερησίως) αποδείχθηκε ότι επιμηκύνουν το διάστημα QTc του ΗΚΓ (βλ. Παράγραφο 5.1).

Υποστρώματα Ρ-γλυκοπρωτεΐνης

Η ριλπιβιρίνη αναστέλλει in vitro γλυκοπρωτεΐνη Ρ (IC50 ίση με 9,2 mCM). Σε μια κλινική μελέτη, η ριλπιβιρίνη δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς ότι η ριλπιβιρίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την P-γλυκοπρωτεΐνη και πιο ευαίσθητα στην εντερική αναστολή της P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ. δαμπιγκατράνη ετεξιλική).

Η ριλπιβιρίνη είναι αναστολέας in vitro του μεταφορέα MATE-2K, με IC50 του

Άλλες αλληλεπιδράσεις

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Eviplera ή των μεμονωμένων συστατικών του και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 παρακάτω ("η αύξηση αναφέρεται ως" ↑ ", η μείωση ως" ↓ ", καμία αλλαγή ως" ↔ ").

Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Eviplera ή του ενός συστατικού του ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμάκων. Μέση ποσοστιαία μεταβολή σε AUC, Cmax, Cmin Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Eviplera ΑΝΤΙ-ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Αντιρετροϊκά Νουκλεοσιδικοί ή νουκλεοτιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI / N [t] RTI) Didanosine / Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση του Eviplera και της διδανοσίνης δεν συνιστάται (βλ. Παράγραφο 4.4). Διδανοσίνη (400 mg άπαξ ημερησίως) / Ριλπιβιρίνη 1 Didanosine: AUC: ↑ 12% Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: Ριλπιβιρίνη: AUC: Cmin: Cmax: Didanosine / Tenofovir disproxil fumarate Η συγχορήγηση tenofovir disoproxil fumarate και didanosine οδηγεί σε αύξηση 40-60% της συστηματικής έκθεσης στη διδανοσίνη, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη διδανοσίνη. Σπανιότερα, έχουν αναφερθεί παγκρεατίτιδα και γαλακτική οξέωση, μερικές φορές θανατηφόρες. -η χορήγηση tenofovir disoproxil fumarate και didanosine σε ημερήσια δόση 400 mg συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του αριθμού κυττάρων CD4, πιθανώς λόγω "ενδοκυττάριας αλληλεπίδρασης που αυξάνει τα επίπεδα φωσφορυλιωμένης (δραστικής) διδανοσίνης". Η μείωση της δόσης της διδανοσίνης που συγχορηγείται με tenofovir disoproxil fumarate σε 250 mg έχει συσχετιστεί με ένα "υψηλό ποσοστό ιολογικών αποτυχιών" σε πολλούς συνδυασμούς που δοκιμάστηκαν για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV-1. Αναστολείς πρωτεάσης (PI) - Ενισχυμένοι (με συγχορήγηση χαμηλής δόσης ριτοναβίρης) Atazanavir / Ritonavir / Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χρήση του Eviplera και του PI με ενισχυμένη ριτοναβίρη έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (αναστολή των ενζύμων του CYP3A) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Atazanavir / Ritonavir / Rilpivirine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αταζαναβίρη (300 mg άπαξ ημερησίως) / Ριτοναβίρη (100 mg μία φορά ημερησίως) / Tenofovir disoproxil fumarate (300 mg μία φορά ημερησίως) Atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Darunavir / Ritonavir / Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Darunavir (800 mg άπαξ ημερησίως) / Ritonavir (100 mg μία φορά ημερησίως) / Rilpivirine 1 Νταρουναβίρ: AUC: Cmin: ↓ 11% Cmax: Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 130% Cmin: ↑ 178% Cmax: ↑ 79% Darunavir (300 mg μία φορά ημερησίως) / Ritonavir (100 mg μία φορά την ημέρα) / Tenofovir disoproxil fumarate (300 mg μία φορά την ημέρα) Νταρουναβίρ: AUC: Cmin: Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Lopinavir / Ritonavir / Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Λοπιναβίρη (400 mg δύο φορές την ημέρα) / Ριτοναβίρη (100 mg δύο φορές την ημέρα) / Ριλπιβιρίνη 1 (μαλακή κάψουλα) Λοπιναβίρη: AUC: Cmin: ↓ 11% Cmax: Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Λοπιναβίρη (400 mg δύο φορές την ημέρα) / Ριτοναβίρη (100 mg δύο φορές την ημέρα) / Tenofovir disoproxil fumarate (300 mg μία φορά την ημέρα) Λοπιναβίρη / Ριτοναβίρη: AUC: Cmax: Cmin: Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: Cmin: ↑ 51%) Ανταγωνιστές του CCR5 Maraviroc / Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σχετική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Maraviroc / Rilpivirine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Maraviroc (300 mg δύο φορές την ημέρα) / Tenofovir disoproxil fumarate (300 mg μία φορά την ημέρα) AUC: Cmax: Οι συγκεντρώσεις του tenofovir δεν μετρήθηκαν, δεν αναμένεται επίδραση Αναστολείς της δραστηριότητας μεταφοράς κλώνου integrase Raltegravir / Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σχετική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Raltegravir / Rilpivirine Raltegravir: AUC: ↑ 9% Cmin: ↑ 27% Cmax: ↑ 10% Ριλπιβιρίνη: AUC: Cmin: Cmax: Raltegravir (400 mg δύο φορές την ημέρα) / Tenofovir disoproxil fumarate Ραλτεγκραβίρη: AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (άγνωστος μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Tenofovir: AUC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23% Αντιιικοί παράγοντες του ιού της ηπατίτιδας C (HCV) Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg άπαξ ημερησίως) / Emtricitabine / Rilpivirine / Tenofovir disoproxil fumarate (200 mg / 25 mg / 300 mg άπαξ ημερησίως) Ledipasvir: Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση στο tenofovir μπορεί να ενισχύσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το tenofovir disoproxil fumarate, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Παράγραφο 4.4). AUC: Cmax: Cmin: Sofosbuvir: AUC: Cmax: GS-3310074: AUC: Cmax: Cmin: Emtricitabine: AUC: Cmax: Cmin: Ριλπιβιρίνη: AUC: Cmax: Cmin: Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: Cmin: ↑ 91% Sofosbuvir / Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Sofosbuvir (400 mg μία φορά την ημέρα) / Rilpivirine (25 mg μία φορά την ημέρα) Sofosbuvir: AUC: Cmax: ↑ 21% GS-3310074: AUC: Cmax: Ριλπιβιρίνη: AUC: Cmax: Cmin: Sofosbuvir / Tenofovir disoproxil fumarate Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Ριβαβιρίνη / Tenofovir disoproxil fumarate Ριμπαβιρίνη: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. AUC: Cmax: Cmin: NC Telaprevir (750 mg κάθε 8 ώρες) / Rilpivirine Telaprevir: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. AUC: ↓ 5% Cmin: ↓ 11% Cmax: ↓ 3% Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 78% Cmin: ↑ 93% Cmax: ↑ 49% Αντιιικοί παράγοντες Ιός έρπητα Famciclovir / Emtricitabine Famciclovir: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης AUC: Cmax: Cmin: NC Emtricitabine: AUC: Cmax: Cmin: NC Αντιμυκητιασικά Κετοκοναζόλη / Εμτρισιταβίνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χρήση του Eviplera με αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζόλης μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (αναστολή των ενζύμων CYP3A). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε δόση 25 mg ριλπιβιρίνης. Κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά ημερησίως) / Ριλπιβιρίνη 1 Φλουκοναζόλη 2 Ιτρακοναζόλη 2 Ποσακοναζόλη 2 Βορικοναζόλη2 Κετοκοναζόλη: AUC: ↓ 24% Cmin: ↓ 66% Cmax: Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 49% Cmin: ↑ 76% Cmax: ↑ 30% Κετοκοναζόλη / Tenofovir disoproxil fumarate Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αντιμικροβακτηριακά Ριφαμπουτίνη / Εμτρισιταβίνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή ενζύμων CYP3A). Όταν το Eviplera συγχορηγείται με ριφαμπουτίνη, συνιστάται η λήψη ενός επιπλέον δισκίου ριλπιβιρίνης των 25 mg ημερησίως ταυτόχρονα με το Eviplera, για τη διάρκεια της συγχορήγησης της ριφαμπουτίνης. Ριφαμπουτίνη (300 mg άπαξ ημερησίως) / Ριλπιβιρίνη 3 Ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως) / Ριλπιβιρίνη (25 mg μία φορά ημερησίως) Ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως) / Rilpivirine (50 mg μία φορά ημερησίως) Ριφαμπουτίνη: AUC: Cmin: Cmax: 25-Ο-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη: AUC: Cmin: Cmax: Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 42% Cmin: ↓ 48% Cmax: ↓ 31% Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 16% * Cmin: ↔ * Cmax: ↑ 43% * * σε σύγκριση με 25 mg άπαξ ημερησίως ριλπιβιρίνης μόνο Ριφαμπουτίνη / Tenofovir disoproxil fumarate Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί Ριφαμπικίνη / Εμτρισιταβίνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη, καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή ενζύμων CYP3A). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.3). Ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ ημερησίως) / Ριλπιβιρίνη 1 Ριφαμπικίνη: AUC: Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: 25-δεσακετυλο-ριφαμπικίνη: AUC: ↓ 9% Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 80% Cmin: ↓ 89% Cmax: ↓ 69% Ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ ημερησίως) / Tenofovir disoproxil fumarate (300 mg μία φορά ημερησίως) Ριφαμπικίνη: AUC: Cmax: Tenofovir: AUC: Cmax: Ριφαπεντίνη 2 Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με κανένα από τα συστατικά του Eviplera. Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριφαπεντίνη, καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή ενζύμων CYP3A). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.3). Μακρολιδικά αντιβιοτικά Κλαριθρομυκίνη Ερυθρομυκίνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με κανένα από τα συστατικά του Eviplera. Ο συνδυασμός του Eviplera με αυτά τα αντιβιοτικά μακρολίδης μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (αναστολή των ενζύμων CYP3A). Όπου είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές λύσεις όπως η αζιθρομυκίνη. ΑΝΤΙΚΟΛΟΓΟΙ Καρβαμαζεπίνη Οξκαρβαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με κανένα από τα συστατικά του Eviplera. Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτά τα αντισπασμωδικά, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή ενζύμων CYP3A). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.3). ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΙΔΙΑ Δεξαμεθαζόνη (συστηματική, εκτός από μία δόση) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με κανένα από τα συστατικά του Eviplera. Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με συστηματική δεξαμεθαζόνη (εκτός από μία δόση), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές εξαρτώμενες από τη δόση συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή ενζύμων CYP3A). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του Eviplera (βλέπε παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές λύσεις, ειδικά για μακροχρόνια χρήση. ΕΠΙΘΕΤΕΣ ΑΝΤΛΙΑΣ PROTON Ομεπραζόλη / Εμτρισιταβίνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (μειωμένη απορρόφηση, αυξημένο γαστρικό pH). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια δράσης. Θεραπεία του Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.3). Ομεπραζόλη (20 mg μία φορά την ημέρα) / Ριλπιβιρίνη 1 Λανσοπραζόλη2 Ραμπεπραζόλη2 Παντοπραζόλη2 Εσομεπραζόλη2 Ομεπραζόλη: AUC: ↓ 14% Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: ↓ 14% Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 40% Cmin: ↓ 33% Cmax: ↓ 40% Φουμαρική ομεπραζόλη / Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η2 ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΗΣ Φαμοτιδίνη / Εμτρισιταβίνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Ο συνδυασμός του Eviplera με ανταγωνιστές υποδοχέων Η2 πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (μειωμένη απορρόφηση, αυξημένο γαστρικό pH). Μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο ανταγωνιστές υποδοχέων Η2 που μπορούν να χορηγηθούν μία φορά την ημέρα. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται αυστηρό πρόγραμμα δοσολογίας με ανταγωνιστές υποδοχέων H2 που λαμβάνουν τουλάχιστον 12 ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά το Eviplera. Φαμοτιδίνη (εφάπαξ δόση 40 mg 12 ώρες πριν από τη ριλπιβιρίνη) / Ριλπιβιρίνη 1 σιμετιδίνη 2 νιζατιδίνη 2 ρανιτιδίνη2 Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 9% Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: Φαμοτιδίνη (εφάπαξ δόση 40 mg που λαμβάνεται 2 ώρες πριν τη ριλπιβιρίνη) / Ριλπιβιρίνη 1 Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 76% Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: ↓ 85% Φαμοτιδίνη (εφάπαξ δόση 40 mg που λαμβάνεται 4 ώρες μετά τη ριλπιβιρίνη) / Ριλπιβιρίνη 1 Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 13% Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: ↑ 21% Φουμαρική φαμοτιδίνη / Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αντιόξινα (π.χ. αλουμίνιο ή υδροξείδιο μαγνησίου, ανθρακικό ασβέστιο) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με κανένα από τα συστατικά του Eviplera. Ο συνδυασμός του Eviplera με αντιόξινα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (μειωμένη απορρόφηση, αυξημένο γαστρικό pH). Τα αντιόξινα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά το Eviplera. ΝΑΡΚΟΤΙΚΗ ΑΝΑΛΟΓΙΚΗ Μεθαδόνη / Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά την έναρξη της συγχορήγησης μεθαδόνης και Eviplera. Ωστόσο, συνιστάται κλινική παρακολούθηση, καθώς η θεραπεία συντήρησης με μεθαδόνη μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί σε ορισμένους ασθενείς. Μεθαδόνη (60-100 mg άπαξ ημερησίως, εξατομικευμένη δόση) / ριλπιβιρίνη R (-) μεθαδόνη: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14% Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔ * Cmin: ↔ * Cmax: ↔ * * με βάση ιστορικά δεδομένα Φουμαρική μεθαδόνη / Tenofovir disoproxil Μεθαδόνη: AUC: Cmin: Cmax: Tenofovir: AUC: Cmin: Cmax: ΑΝΑΛΥΣΙΚΑ Παρακεταμόλη / Εμτρισιταβίνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακεταμόλη (500 mg εφάπαξ δόση) / Ριλπιβιρίνη 1 Παρακεταμόλη: AUC: Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: Ριλπιβιρίνη: AUC: Cmin: ↑ 26% Cmax: Φουμαρική παρακεταμόλη / Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. ΠΡΟΦΟΡΙΚΑ ΣΥΜΒΑΤΙΚΑ Αιθινυλοιστραδιόλη / Νορεθινδρόνη / Εμτρισιταβίνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Αιθινυλοιστραδιόλη (0,035 mg άπαξ ημερησίως) / Ριλπιβιρίνη Νορεθινδρόνη (1 mg μία φορά ημερησίως) / Ριλπιβιρίνη Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: Cmin: Cmax: ↑ 17% Norethindrone: AUC: Cmin: Cmax: Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔ * Cmin: ↔ * Cmax: ↔ * * με βάση ιστορικά δεδομένα Φουμαρική αιθινυλεστραδιόλη / νορεθινδρόνη / Tenofovir disoproxil Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: Cmax: Tenofovir: AUC: Cmax: Norgestimate / Ethinylestradiol / Tenofovir disoproxil fumarate Norgestimate: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. AUC: Cmax: Cmin: NC Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: Cmax: Cmin: ΑΝΤΙΑΡΙΘΜΙΚΑ Διγοξίνη / Εμτρισιταβίνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Διγοξίνη / ριλπιβιρίνη Διγοξίνη: AUC: Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: Διγοξίνη / Tenofovir disoproxil fumarate Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. ΑΝΤΙΚΟΑΓΚΟΥΣΤΕΣ Dabigatran etexilate Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με κανένα από τα συστατικά του Eviplera. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος αυξημένων συγκεντρώσεων του dabigatran στο πλάσμα (αναστολή της εντερικής P-γλυκοπρωτεΐνης). Ο συνδυασμός Eviplera και dabigatran etexilate πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. ΑΝΟΙΚΟΙ ΠΙΕΣΤΕΣ Tacrolimus / Tenofovir disoproxil fumarate / Emtricitabine Τακρόλιμους: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. AUC: Cmax: Cmin: NC Emtricitabine: AUC: Cmax: Cmin: NC Tenofovir: AUC: Cmax: Cmin: NC ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ Μετφορμίνη / Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Μετφορμίνη (850 mg εφάπαξ δόση) / Ριλπιβιρίνη Μετφορμίνη: AUC: Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: Μετφορμίνη / Tenofovir disoproxil fumarate Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟDΟΝΤΑ St. John's wort / Hypericum (Hypericum perforatum) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με κανένα από τα συστατικά του Eviplera. Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με προϊόντα που περιέχουν υπερικό, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.3). ΚΑΤΑΘΕΤΕΣ ΤΗΣ HMG Co-A REDUCTASE Ατορβαστατίνη / Εμτρισιταβίνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ατορβαστατίνη (40 mg άπαξ ημερησίως) / ριλπιβιρίνη 1 Ατορβαστατίνη: AUC: Cmin: ↓ 15% Cmax: ↑ 35% Ριλπιβιρίνη: AUC: Cmin: Cmax: ↓ 9% Φουμαρική ατορβαστατίνη / Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. ΕΙΔΗΣΕΙΣ ΤΥΠΟΥ 5 ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ (PDE-5) Sildenafil / Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σιλδεναφίλη (50 mg εφάπαξ δόση) / Ριλπιβιρίνη 1 Βαρδεναφίλη2 Ταδαλαφίλη2 Sildenafil: AUC: Cmin: δεν έχει καθοριστεί Cmax: Ριλπιβιρίνη: AUC: Cmin: Cmax: Sildenafil / Tenofovir disoproxil fumarate Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

NC = δεν υπολογίζεται

1 Αυτή η μελέτη αλληλεπίδρασης διεξήχθη με μια δόση υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης υψηλότερη από εκείνη που συνιστάται για την αξιολόγηση της μέγιστης επίδρασης στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. Η σύσταση δοσολογίας ισχύει για τη συνιστώμενη δόση ριλπιβιρίνης των 25 mg άπαξ ημερησίως.

2 Αυτά είναι φαρμακευτικά προϊόντα που ανήκουν σε κατηγορίες για τα οποία μπορεί να αναμένονται παρόμοιες αλληλεπιδράσεις.

3 Αυτή η μελέτη αλληλεπίδρασης διεξήχθη με μια δόση υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης υψηλότερη από εκείνη που συνιστάται για την αξιολόγηση της μέγιστης επίδρασης στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν.

4 Ο κύριος μεταβολίτης της σοφοσβουβίρης που κυκλοφορεί.

04.6 Κύηση και θηλασμός -

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η χρήση του Eviplera πρέπει να συνοδεύεται από τη χρήση αποτελεσματικών αντισυλληπτικών (βλ. Παράγραφο 4.5).

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες του Eviplera ή των συστατικών του σε έγκυες γυναίκες. Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα (λιγότερα από 300 αποτελέσματα εγκυμοσύνης) σχετικά με τη χρήση της ριλπιβιρίνης σε έγκυες γυναίκες. Μεγάλος αριθμός δεδομένων για έγκυες γυναίκες (περισσότερα από 1000 αποτελέσματα εγκυμοσύνης) δεν υποδηλώνουν κακή δυσπλασία ή τοξικότητα του εμβρύου. / Νεογνικά που σχετίζονται με emtricitabine και tenofovir disoproxil.

Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3) με τα συστατικά του Eviplera.

Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Eviplera κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Ωρα ταίσματος

Η emtricitabine και η tenofovir disoproxil απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Είναι άγνωστο εάν η ριλπιβιρίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τις επιδράσεις του Eviplera σε νεογέννητα / βρέφη. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Eviplera.

Για να αποφευχθεί η μετάδοση του HIV στο νεογέννητο, συνιστάται οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV να μη θηλάζουν τα νεογνά τους σε καμία περίπτωση.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Eviplera στη γονιμότητα στους ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις της emtricitabine, της υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης ή του tenofovir disoproxil fumarate στη γονιμότητα.

04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών -

Το Eviplera δεν έχει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχουν αναφερθεί κόπωση, ζάλη και υπνηλία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τα συστατικά του Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.8). Αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητας του ασθενούς να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανές.

04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες -

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Ο συνδυασμός emtricitabine, ριλπιβιρίνης και tenofovir disoproxil fumarate μελετήθηκε για κάθε συστατικό σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (μελέτες φάσης III C209 και C215). Το σχήμα ενός δισκίου, Eviplera, μελετήθηκε σε ασθενείς με καταστολή που προηγουμένως έλαβαν θεραπεία με ριτοναβίρη -ενισχυμένος αναστολέας πρωτεάσης (μελέτη φάσης III GS-US-264-0106) ή με εφαβιρένζη / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (φάση IIb μελέτη GS-US-264-0111). Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, θεωρήθηκαν οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες πιθανώς ή πιθανώς σχετίζονται με υδροχλωρική ριλπιβιρίνη και εμτρισιταβίνη / τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική ήταν ναυτία (9%), ζάλη (8%), ανώμαλα όνειρα (8%), πονοκέφαλος (6%), διάρροια (5%) και αϋπνία (5%) (συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ C209 και C215, βλέπε παράγραφο 5.1). Σε ιολογικά κατασταλμένους ασθενείς που μεταπήδησαν στο Eviple ra, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που θεωρήθηκαν πιθανώς ή πιθανώς σχετίζονται με το Eviplera, ήταν κόπωση (3%), διάρροια (3%), ναυτία (2%) και αϋπνία (2%) (δεδομένα στις 48 εβδομάδες της φάσης της μελέτης III GS-US-264-0106). Σε αυτές τις μελέτες, το προφίλ ασφάλειας της emtricitabine και του tenofovir disoproxil fumarate βρέθηκε ότι είναι σύμφωνο με εκείνο που είχε προηγουμένως εφαρμοστεί με τους ίδιους παράγοντες που χορηγήθηκαν ξεχωριστά με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες.

Σε ασθενείς που έλαβαν tenofovir disoproxil fumarate, έχουν αναφερθεί σπάνια συμβάντα, νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική ανεπάρκεια και εγγύς νεφρική σωληνοπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi), που μερικές φορές οδηγούν σε οστικές αλλαγές (και σπάνια κατάγματα). Συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.4).

Σε ασθενείς συν-μολυσμένους με HIV και HBV, η διακοπή της θεραπείας με Eviplera μπορεί να σχετίζεται με σοβαρές οξείες παροξύνσεις της ηπατίτιδας (βλ. Παράγραφο 4.4).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τις κλινικές δοκιμές και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, που θεωρούνται πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία με τα συστατικά του Eviplera, παρατίθενται παρακάτω στον Πίνακα 2, κατανεμημένες ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και ανά συχνότητα. Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες σε σειρά μείωσης της σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), κοινές (≥ 1/100,

Πίνακας 2: Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών στο Eviplera βάσει κλινικών μελετών και εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του Eviplera και των επιμέρους συστατικών του

Συχνότητα Ανεπιθύμητη αντίδραση Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Κοινός: Ουδετεροπενία1, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων2, μειωμένη αιμοσφαιρίνη2, μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων2 Ασυνήθης: αναιμία1, 4 Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Κοινός: αλλεργική αντίδραση 1 Ασυνήθης: σύνδρομο ανοσοενεργοποίησης Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής Πολύ κοινό: αυξημένη ολική χοληστερόλη (νηστεία) 2, αυξημένη LDL χοληστερόλη (νηστεία) 2, υποφωσφαταιμία 3, 5 Κοινός: Υπερτριγλυκεριδαιμία 1, 2, υπεργλυκαιμία 1, μειωμένη όρεξη2 Ασυνήθης: υποκαλιαιμία3, 5 Σπάνιος: γαλακτική οξέωση 3 Ψυχιατρικές διαταραχές Πολύ κοινό: αϋπνία1, 2 Κοινός: κατάθλιψη2, καταθλιπτική διάθεση2, διαταραχές ύπνου2, ανώμαλα όνειρα1, 2 Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ κοινό: πονοκέφαλος1, 2, 3, ζάλη1, 2, 3 Κοινός: υπνηλία 2 Γαστρεντερικές διαταραχές Πολύ κοινό: αυξημένη παγκρεατική αμυλάση 2, έμετος 1, 2, 3, διάρροια 1, 3, ναυτία 1, 2, 3 Κοινός: αυξημένη αμυλάση συμπεριλαμβανομένης της παγκρεατικής αμυλάσης1, αυξημένη λιπάση ορού1, 2, κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία1, 2, 3, κοιλιακή διάταση3, δυσπεψία1, μετεωρισμός3, ξηροστομία2 Ασυνήθης: παγκρεατίτιδα 3 Ηπατοχολικές διαταραχές Πολύ κοινό: αυξημένες τρανσαμινάσες (AST και / ή ALT) 1, 2, 3 Κοινός: αυξημένη χολερυθρίνη1, 2 Σπάνιος: ηπατίτιδα3, λιπώδες ήπαρ3 Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ κοινό: εξάνθημα1, 2, 3 Κοινός: φλυκταινώδες εξάνθημα1, φλυκταινώδες εξάνθημα1, κνίδωση1, αποχρωματισμός του δέρματος (αυξημένη μελάγχρωση) 1, 4, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα1, κνησμός1 Ασυνήθης: αγγειοοίδημα1, 3, 6, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με συστηματικά συμπτώματα7 Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού συστήματος Πολύ κοινό: αυξημένη κινάση κρεατίνης 1 Ασυνήθης: ραβδομυόλυση3, 5, μυϊκή αδυναμία3, 5 Σπάνιος: οστεομαλακία (εκδηλώνεται ως πόνος στα οστά, σπάνια οδηγεί σε κατάγματα) 3, 5, 8, μυοπάθεια 3, 5 Διαταραχές των νεφρών και των ούρων Ασυνήθης: Κοντινή νεφρική σωληνοπάθεια συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi3, αυξημένη κρεατινίνη 3, πρωτεϊνουρία3 Σπάνιος: νεφρική ανεπάρκεια (οξεία και χρόνια) 3, οξεία σωληναριακή νέκρωση3, νεφρίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της οξείας διάμεσης νεφρίτιδας) 3, 8, νεφρογενής διαβήτης insipidus3 Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης Πολύ κοινό: ασθενία1, 3 Κοινός: πόνος1, κόπωση2

1 Εντοπίστηκε ανεπιθύμητη ενέργεια για την emtricitabine.

2 Εντοπίστηκε ανεπιθύμητη ενέργεια για υδροχλωρική ριλπιριβίνη.

3 Εντοπίστηκε ανεπιθύμητη ενέργεια για το φουμαρικό tenofovir disoproxil.

4 Η αναιμία ήταν συχνή και ο αποχρωματισμός του δέρματος (αυξημένη χρώση) ήταν πολύ συχνός όταν χορηγήθηκε emtricitabine σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. Παράγραφο 4.8, Παιδιατρικός πληθυσμός).

5 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να εμφανιστεί ως συνέπεια της εγγύς νεφρικής σωληνοπάθειας. Ελλείψει αυτής της κατάστασης, δεν θεωρείται ότι σχετίζεται με το tenofovir disoproxil fumarate.

6 Αυτή ήταν μια σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια για το tenofovir disoproxil fumarate. Εντοπίστηκε επίσης ως ανεπιθύμητη αντίδραση για την emtricitabine μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία, αλλά δεν παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές ενηλίκων ή σε παιδιατρικές κλινικές δοκιμές HIV με emtricitabine. Η ασυνήθιστη συχνότητα εκτιμήθηκε από έναν στατιστικό υπολογισμό βάσει του συνολικού αριθμού των ασθενών που εκτέθηκαν σε emtricitabine σε αυτές τις κλινικές μελέτες (n = 1.563).

7 Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση εντοπίστηκε μέσω επιτήρησης μετά την κυκλοφορία του Eviplera (συνδυασμός σταθερής δόσης), αλλά δεν παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για το Eviplera. Η συχνότητα εκτιμήθηκε με στατιστικό υπολογισμό βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που εκτέθηκαν στο Eviplera ή σε όλα τα συστατικά του σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (n = 1.261). Δείτε την ενότητα 4.8, Περιγραφή ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.

8 Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση εντοπίστηκε μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία για το tenofovir disoproxil fumarate. αλλά δεν παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών ή εκτεταμένων προγραμμάτων πρόσβασης για tenofovir disoproxil fumarate Η συχνότητα εκτιμήθηκε με στατιστικό υπολογισμό βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που εκτέθηκαν σε tenofovir disoproxil fumarate κατά τη διάρκεια τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών και διευρυμένων προγραμμάτων εισαγωγής (n = 7.319).

Ανωμαλίες εργαστηριακής ανάλυσης

Λιπίδια

Σε συγκεντρωτικές μελέτες φάσης III C209 και C215, που διεξήχθησαν σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, στο σκέλος ριλπιβιρίνης στις 96 εβδομάδες, η μέση αλλαγή από την αρχική τιμή της συνολικής χοληστερόλης (νηστείας) ήταν 5 mg / dL. HDL χοληστερόλη (νηστεία) 4 mg / dL , LDL χοληστερόλη (νηστεία) 1 mg / dL και τριγλυκερίδια (νηστεία) -7 mg / dL. Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ GS-US-264-0106, που διεξήχθη σε ιολογικά κατασταλμένους ασθενείς που μεταπήδησαν στο Eviplera από ένα σχήμα που περιείχε αναστολέα πρωτεάσης ενισχυμένης με ριτοναβίρη, στις 48 εβδομάδες, η μέση μεταβολή από την αρχική ολική χοληστερόλη (νηστείας) ήταν -24 mg / dL, HDL -χοληστερόλη (νηστεία) -2 mg / dL, LDL -χοληστερόλη (νηστεία) -16 mg / dL και τριγλυκερίδια (νηστεία) -64 mg / dL.

Περιγραφή ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Νεφρική δυσλειτουργία

Καθώς το Eviplera μπορεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη, συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.8 Περίληψη του προφίλ ασφαλείας). Η εγγύς νεφρική σωληναροπάθεια γενικά λύθηκε ή βελτιώθηκε μετά τη διακοπή του φουμαρικού tenofovir disoproxil. Σε ορισμένους ασθενείς, ωστόσο, η μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης δεν υποχώρησε εντελώς παρά τη διακοπή της χορήγησης tenofovir disoproxil fumarate. Σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας (όπως ασθενείς με βασικούς παράγοντες νεφρικού κινδύνου, ασθένεια HIV ή ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα) ανάκτηση νεφρικών είναι πιθανότερο να είναι ελλιπής παρά τη διακοπή του tenofovir disoproxil fumarate (βλ. παράγραφο 4.4).

Αλληλεπιδράσεις με τη διδανοσίνη

Η συγχορήγηση Eviplera και διδανοσίνης δεν συνιστάται καθώς οδηγεί σε αύξηση 40-60% της συστηματικής έκθεσης στη διδανοσίνη και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη διδανοσίνη (βλ. Παράγραφο 4.5). Σπάνια έχουν αναφερθεί παγκρεατίτιδα και γαλακτική οξέωση, μερικές φορές θανατηφόρες.

Μεταβολικές παράμετροι

Το βάρος και τα επίπεδα λιπιδίων και γλυκόζης στο αίμα μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4.4).

Σύνδρομο ανοσοποιητικής επανενεργοποίησης

Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV με σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά τη στιγμή της έναρξης του CART, μπορεί να προκύψει φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειπόμενες ευκαιριακές λοιμώξεις. Έχουν επίσης αναφερθεί αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves), ωστόσο, ο καταγεγραμμένος χρόνος έναρξης είναι πιο μεταβλητή και αυτά τα συμβάντα μπορεί επίσης να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οστεονέκρωση

Περιπτώσεις οστεονέκρωσης έχουν αναφερθεί κυρίως σε ασθενείς με γενικά γνωστούς παράγοντες κινδύνου, με προχωρημένη νόσο HIV και / ή μακροχρόνια έκθεση σε CART. Η συχνότητα τέτοιων περιπτώσεων είναι άγνωστη (βλ. Παράγραφο 4.4).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με συστηματικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος που συνοδεύεται από πυρετό, φουσκάλες, επιπεφυκίτιδα, αγγειοοίδημα, αυξημένες τιμές ηπατικής λειτουργίας και / ή ηωσινοφιλία έχουν αναφερθεί στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία του Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για παιδιά κάτω των 18 ετών. Το Eviplera δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. Παράγραφο 4.2).

Όταν η emtricitabine (ένα από τα συστατικά του Eviplera) χορηγήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν συχνότερα εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ενήλικες: ήταν συχνή αναιμία (9,5%) και αλλαγή χρώματος του δέρματος (αυξημένη χρώση ) ήταν πολύ συχνή (31,8%) σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8, Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ατομα της τρίτης ηλικίας

Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, επομένως το Eviplera θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών (βλ. Παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεδομένου ότι το tenofovir disoproxil fumarate μπορεί να προκαλέσει νεφρική τοξικότητα, συνιστάται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν θεραπεία με Eviplera (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

Ασθενείς συν-μολυσμένο με HIV / HBV ή HCV

Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της emtricitabine, της ριλπιβιρίνης υδροχλωρικής και του tenofovir disoproxil fumarate σε ασθενείς με HIV / HBV ή HIV / HCV συν-μολυσμένους ασθενείς ήταν παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν μολυνθεί από HIV χωρίς συν-μόλυνση από HBV. Ωστόσο, όπως αναμενόταν σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, οι αυξήσεις της AST και της ALT σημειώθηκαν συχνότερα από ό, τι στον γενικό πληθυσμό μολυσμένο με HIV.

Εξάρσεις ηπατίτιδας μετά τη διακοπή της θεραπείας

Κλινικά και εργαστηριακά στοιχεία για παροξύνσεις από ηπατίτιδα εμφανίστηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV συν-μολυσμένους με HBV (βλ. Παράγραφο 4.4).

Αναφορά υποψίας ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

04.9 Υπερδοσολογία -

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας μπορεί να παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το Eviplera και τα επιμέρους συστατικά του.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι απαραίτητο να παρακολουθείται ο ασθενής για τυχόν σημεία τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.8) και, εάν είναι απαραίτητο, να εφαρμόζεται η συνήθης υποστηρικτική θεραπεία, με παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς, παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και ΗΚΓ (διάστημα QT) Το

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία του Eviplera. Έως το 30% της δόσης της emtricitabine και περίπου το 10% της δόσης του tenofovir μπορούν να αφαιρεθούν με αιμοκάθαρση. Δεν είναι γνωστό εάν η emtricitabine μπορεί να αποβληθεί με περιτοναϊκή κάθαρση. Καθώς η ριλπιβιρίνη συνδέεται έντονα με τις πρωτεΐνες, δεν είναι πιθανό να επιτευχθεί σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας με αιμοκάθαρση.

Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί να διευκολύνει την απομάκρυνση του μη απορροφημένου τμήματος υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης.

05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ -

05.1 "Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες -

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιιικά για συστηματική χρήση. αντιιικά για τη θεραπεία λοιμώξεων από HIV, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: J05AR08.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η εμτρισιταβίνη είναι ένα συνθετικό νουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης. Η φουμαρική δισοπροξίλη tenofovir μετατρέπεται in vivo στη δραστική ουσία tenofovir, η οποία είναι ένα νουκλεοσιδικό μονοφωσφορικό (νουκλεοτιδικό) ανάλογο μονοφωσφορικής αδενοσίνης. Τόσο η emtricitabine όσο και η tenofovir έχουν ειδική δράση κατά του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1 και HIV-2) και του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. ηπατίτιδα Β.

Η ριλπιβιρίνη είναι μια διαρυλοπυριμιδίνη NNRTI του HIV-1. Η δραστηριότητα της ριλπιβιρίνης μεσολαβείται από μη ανταγωνιστική αναστολή της αντίστροφης μεταγραφάσης του HIV-1 (RT).

Η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη φωσφορυλιώνονται από κυτταρικά ένζυμα για να σχηματίσουν τριφωσφορική εμτρισιταβίνη και διφωσφορική τενοφοβίρη, αντίστοιχα. Εκπαίδευση in vitro έχουν δείξει ότι τόσο η emtricitabine όσο και η tenofovir μπορούν να φωσφορυλιωθούν πλήρως όταν συνδυάζονται μαζί σε κύτταρα. Η τριφωσφορική εμτρισιταβίνη και η διφωσφορική τενοφοβίρη αναστέλλουν ανταγωνιστικά τον HIV-1 RT, προκαλώντας διακοπή της αλυσίδας του DNA.

Τόσο η τριφωσφορική εμτρισιταβίνη όσο και η διφωσφορική τενοφοβίρη είναι αδύναμοι αναστολείς των πολυμερασών DNA των θηλαστικών και δεν υπάρχουν στοιχεία τοξικότητας στα μιτοχόνδρια ούτε in vitro κανενα απο τα δυο in vivo. Η ριλπιβιρίνη δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές πολυμεράσες DNA α και β και την πολυμεράση μιτοχονδριακού DNA γ.

Αντιιική δράση in vitro

Συνεργική αντιιική δράση σε κυτταρικές καλλιέργειες παρατηρήθηκε με τον τριπλό συνδυασμό emtricitabine, rilpivirine και tenofovir.

Η αντιική δράση της emtricitabine έναντι των κλινικών και εργαστηριακών απομονωμένων στελεχών του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, στην κυτταρική σειρά MAGI-CCR5 και σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος. Οι αποτελεσματικές τιμές συγκέντρωσης στο 50% (EC50) για την emtricitabine ήταν στην περιοχή 0,0013-0,64 mcM.

Η emtricitabine παρουσίασε αντιική δράση σε κυτταρικές καλλιέργειες έναντι των υποτύπων HIV-1 A, B, C, D, E, F και G (τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,007 έως 0,075 μΜ) και έδειξε ειδική για το στέλεχος δραστηριότητα έναντι του HIV-2 (τιμές EC50 Μεταξύ 0,007 και 1,5 mcM).

Σε συνδυασμένες μελέτες εμτρισιταβίνης που σχετίζονται με NRTI (αβακαβίρη, διδανοσίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, τενοφοβίρη και ζιδοβουδίνη), NNRTI (δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη και ριλπιβιρίνη) και ΡΙ

Η ριλπιβιρίνη επέδειξε δραστικότητα έναντι άγριου τύπου εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 σε οξεία μολυσμένη κυτταρική σειρά Τ, με διάμεσο EC50 για HIV-1 / IIIB 0,73 nM (0,27 ng / mL). Αν και η ριλπιβιρίνη επέδειξε περιορισμένη δραστηριότητα in vitro για τον HIV-2, με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 2.510 έως 10.830 nM (920 έως 3.970 ng / mL), η θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV-2 με υδροχλωρική ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται ελλείψει κλινικών δεδομένων.

Η ριλπιβιρίνη απέδειξε επίσης αντιιική δράση ενάντια σε ένα ευρύ φάσμα πρωτογενών απομονωμένων HIV-1 ομάδων Μ (υποτύπος Α, Β, Γ, Δ, F, G, Η), με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,07 έως 1, 01 ηΜ (μεταξύ 0,03 και 0,37 ng / mL) και των πρωταρχικών απομονωμένων ομάδων Ο με τιμές EC50 μεταξύ 2,88 και 8,45 nM (μεταξύ 1,06 και 3,10 ng / mL).

Η αντιική δράση του tenofovir έναντι των κλινικών και εργαστηριακών απομονωμένων στελεχών του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, πρωτογενή μονοκύτταρα / μακροφάγα και λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος. Οι τιμές EC50 για το tenofovir ήταν εντός της περιοχής. 0,04-8,5 mcM).

Το Tenofovir έδειξε αντιική δράση σε κυτταρικές καλλιέργειες έναντι των υποτύπων HIV-1 A, B, C, D, E, F, G και O (τιμές EC50 μεταξύ 0,5 και 2,2 mcM) και ειδική δραστηριότητα για το στέλεχος κατά του HIV-2 (EC50 τιμές μεταξύ 1,6 και 5,5 mcM).

Σε συνδυασμένες μελέτες τενοφοβίρης που σχετίζεται με NRTI (αβακαβίρη, διδανοσίνη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη και ζιδοβουδίνη), NNRTI (δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη και ριλπιβιρίνη) και ΡΙ (αμπρεναβίρη, ινδιναβίρη,

Αντίσταση

Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα δεδομένα in vitro και δεδομένα που προέρχονται από ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, οι ακόλουθες μεταλλάξεις που σχετίζονται με την αντίστροφη μεταγραφάση του HIV-1, αν υπάρχουν στην αρχή, μπορεί να επηρεάσουν τη δραστηριότητα του Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L και ο συνδυασμός L100I και K103N.

Μια αρνητική επίδραση των μεταλλάξεων που σχετίζονται με την αντίσταση NNRTI εκτός αυτών που αναφέρονται παραπάνω (π.χ. μεταλλάξεις K103N ή L100I μόνο) δεν μπορεί να αποκλειστεί, καθώς δεν έχουν μελετηθεί. in vivo σε επαρκή αριθμό ασθενών.

Όπως και με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, η ανάλυση αντοχής ή / και το ιστορικό αντοχής πρέπει να καθοδηγεί τη χρήση του Eviplera (βλ. Παράγραφο 4.4).

Σε κυτταρικές καλλιέργειες

In vitro και αντίσταση στην emtricitabine ή tenofovir έχει παρατηρηθεί σε μερικούς μολυσμένους ασθενείς με HIV-1 λόγω της ανάπτυξης υποκατάστασης M184V ή M184I σε RT με emtricitabine ή της υποκατάστασης K65R σε RT με tenofovir. Επιπλέον, επιλέχθηκε μια υποκατάσταση Κ70Ε στην αντίστροφη μεταγραφάση HIV-1 με τενοφοβίρη με αποτέλεσμα ελαφρά μειωμένη ευαισθησία στην αβακαβίρη, την εμτρισιταβίνη, την τενοφοβίρη και τη λαμιβουδίνη. Δεν έχουν προσδιοριστεί άλλες αλληλουχίες αντοχής στην emtricitabine ή το tenofovir. Οι ιοί ανθεκτικοί στην εμτρισιταβίνη με τη μετάλλαξη M184V / I ήταν διασταυρούμενοι ανθεκτικοί στη λαμιβουδίνη αλλά διατήρησαν την ευαισθησία στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, την τενοφοβίρη, τη ζαλσιταβίνη και τη ζιδοβουδίνη. Η μετάλλαξη K65R μπορεί επίσης να επιλεγεί με αβακαβίρη ή διδανοσίνη και να οδηγήσει σε μειωμένη ευαισθησία σε αυτούς τους παράγοντες και σε λαμιβουδίνη, εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη. Το tenofovir disoproxil fumarate πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με HIV-1 με μετάλλαξη K65R. Οι μεταλλάξεις HIV-1 K65R, M184V και K65R + M184V διατηρούν την ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη.

Στελέχη ανθεκτικά στη ριλπιβιρίνη έχουν επιλεγεί σε κυτταρικές καλλιέργειες από άγριο HIV-1 διαφορετικής προέλευσης και υποτύπων, καθώς και ανθεκτικό στον NNRTI HIV-1. Οι πιο συχνά παρατηρούμενες μεταλλάξεις που σχετίζονται με την αντίσταση περιλάμβαναν L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C και M & SUP2; 30I.

Σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία από HIV-1 μολυσμένους ασθενείς

Χρησιμοποιήθηκε ευρύτερος ορισμός της ιολογικής ανεπάρκειας για τις αναλύσεις αντοχής παρά για τις πρωτογενείς αναλύσεις αποτελεσματικότητας. Στην αθροιστική συγκεντρωτική ανάλυση αντοχής την Εβδομάδα 96 για ασθενείς που έλαβαν ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate, στις πρώτες 48 εβδομάδες αυτών των μελετών , παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος ιολογικής ανεπάρκειας σε ασθενείς στο σκέλος ριλπιβιρίνης (11,5% στο σκέλος ριλπιβιρίνης και 4,2% στον βραχίονα εφαβιρένζ) ενώ χαμηλά ποσοστά ιολογικής ανεπάρκειας, παρόμοια στους δύο βραχίονες θεραπείας, παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 48 έως την εβδομάδα 96 ανάλυση (15 ασθενείς ή 2,7% στο σκέλος ριλπιβιρίνης και 14 ασθενείς ή 2,6% στο σκέλος της εφαβιρένζ). Ιολογικές αποτυχίες, 5/15 (ριλπιβιρίνη) και 5/14 (εφαβιρένζη) εμφανίστηκαν σε ασθενείς με ιογενή φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα / mL.

Σε συγκέντρωση αντοχής 96 εβδομάδων σε ασθενείς που έλαβαν emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine hydrochloride σε κλινικές δοκιμές φάσης III C209 και C215, παρατηρήθηκαν 78 ασθενείς με ιολογική ανεπάρκεια. Πληροφορίες για την αντοχή ήταν διαθέσιμες για 71 από αυτούς τους ασθενείς. οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την αντίσταση NNRTI που αναπτύχθηκαν συχνότερα σε αυτούς τους ασθενείς ήταν οι V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y και F227C. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι ίδιες στην ανάλυση στις 48 και 96 εβδομάδες. των μεταλλάξεων V90I και V189I στην αρχή δεν επηρέασαν την ανταπόκριση στις μελέτες. Η υποκατάσταση E138K εμφανίστηκε συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριλπιβιρίνη, συχνά σε συνδυασμό με την υποκατάσταση του M184I. Μεταλλάξεις NRTI. Αντιδράσεις που σχετίζονται με την αντίσταση NRTI και αναπτύχθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας σε 3 ή περισσότερους ασθενείς ήταν οι K65R, K70E, M184V / I και K219E.

Στις 96 εβδομάδες, λιγότεροι ασθενείς στο βραχίονα ριλπιβιρίνης και το αρχικό ιικό φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα / mL είχαν επείγουσες υποκαταστάσεις που σχετίζονται με αντίσταση στη ριλπιβιρίνη και / ή φαινοτυπική αντίσταση (7/288) από τους ασθενείς με βασικό ιικό φορτίο> 100.000 αντίγραφα / mL (30 / 262). Μεταξύ των ασθενών που ανέπτυξαν αντίσταση στη ριλπιβιρίνη, 4/7 ασθενείς με βασικό ιικό φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα / mL και 28/30 ασθενείς με βασικό ιικό φορτίο> 100.000 αντίγραφα / mL είχαν διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους NNRTI.

Σε ιολογικά κατασταλμένους ασθενείς με λοίμωξη HIV-1

Μελέτη GS-US-264-0106: Από τους 469 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Eviplera [317 ασθενείς μεταπήδησαν στην Eviplera κατά την έναρξη (βραχίονας Eviplera) και 152 ασθενείς μεταπήδησαν στο Eviplera την εβδομάδα 24 (καθυστερημένος βραχίονας μεταγωγής)], συνολικά 7 ασθενείς αξιολογήθηκαν για ανάπτυξη αντοχής. όλα τα γονότυπα και φαινοτυπικά δεδομένα ήταν διαθέσιμα σε αυτούς τους ασθενείς. Στις 24 εβδομάδες, δύο ασθενείς μεταπήδησαν στην Eviplera κατά την έναρξη (2 από 317 ασθενείς, 0,6%) και ένας ασθενής που συνέχισε το σχήμα αναστολέα πρωτεάσης ενισχυμένης με ριτοναβίρη [βραχίονας συνέχειας] (1 ασθενής 159, 0,6%) ανέπτυξε γονότυπο ή / και φαινοτυπική αντοχή στα ερευνητικά φάρμακα. Μετά την 24η εβδομάδα, ο HIV-1 2 άλλων ασθενών στον βραχίονα Eviplera ανέπτυξε αντίσταση έως την εβδομάδα 48 (συνολικά 4 από 469 ασθενείς, 0,9%). Οι υπόλοιποι 3 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Eviplera δεν είχαν καμία αναδυόμενη αντίσταση.

Οι πιο συχνές αναδυόμενες μεταλλάξεις αντοχής σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Eviplera ήταν οι M184V / I και E138K για αντίστροφη μεταγραφάση. Όλοι οι ασθενείς διατήρησαν ευαισθησία στο tenofovir. Από τους 24 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Eviplera που είχαν προϋπάρχουσα αντικατάσταση του K103N που σχετίζεται με NNRTI στον HIV-1 κατά την έναρξη, 17 από τους 18 ασθενείς στον βραχίονα Eviplera και 5 από τους 6 ασθενείς στο σκέλος συνέχισης, μετά τη μετάβαση στο Eviplera, διατηρήθηκαν ιολογική καταστολή για 48 εβδομάδες και 24 εβδομάδες θεραπείας, αντίστοιχα. Ένας ασθενής με προϋπάρχουσα αντικατάσταση K103N κατά την έναρξη εμφάνισε ιολογική ανεπάρκεια με περαιτέρω αντίσταση να εμφανίζεται έως την εβδομάδα 48.

Μελέτη GS-US-264-0111: Στις 48 εβδομάδες, δεν εμφανίστηκε καμία επείγουσα αντίσταση στους 2 ασθενείς με ιολογική ανεπάρκεια μεταξύ εκείνων που μεταπήδησαν στο Eviplera από το efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil (0 από 49 ασθενείς).

Διασταυρούμενη αντίσταση

Δεν έχει αποδειχθεί σημαντική διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ παραλλαγών HIV-1 ανθεκτικών στη ριλπιβιρίνη και εμτρισιταβίνη ή τενοφοβίρη ή μεταξύ παραλλαγών ανθεκτικών στην εμτρισιταβίνη ή τενοφοβίρη και ριλπιβιρίνη.

Σε κυτταρικές καλλιέργειες

Emtricitabine

Οι ιοί ανθεκτικοί στην emtricitabine με την υποκατάσταση M184V / I ήταν ανθεκτικοί στη λαμιβουδίνη αλλά παρέμειναν ευαίσθητοι στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, την τενοφοβίρη και τη ζιδοβουδίνη.

Ιοί με υποκατάστατα που παρέχουν μειωμένη ευαισθησία στη σταβουδίνη και τη ζιδοβουδίνη (μεταλλάξεις ανάλογης θυμιδίνης, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) ή διδανοσίνης (L74V) παρέμειναν ευαίσθητοι στην emtricitabine. Το HIV-1 που περιέχει την υποκατάσταση Κ103Ν ή άλλες υποκαταστάσεις που σχετίζονται με την αντίσταση στη ριλπιβιρίνη και σε άλλους NNRTI ήταν ευαίσθητοι στην εμτρισιταβίνη.

Υδροχλωρική ριλπιβιρίνη

Σε μια ομάδα 67 ανασυνδυασμένων εργαστηριακών στελεχών HIV-1 με μια μετάλλαξη που σχετίζεται με την αντίσταση στις θέσεις RT που σχετίζεται με την αντίσταση στους NNRTIs, συμπεριλαμβανομένων των πιο συνηθισμένων K103N και Y181C, η ριλπιβιρίνη παρουσίασε αντιιική δράση έναντι 64 (96%) αυτών των στελεχών. -συνδεδεμένες μεμονωμένες μεταλλάξεις που σχετίζονται με απώλεια ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη ήταν: K101P και Y181V / I. Η υποκατάσταση K103N από μόνη της δεν είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη, αλλά η συσχέτιση των K103N και L100I είχε ως αποτέλεσμα 7 φορές μείωση της ευαισθησίας σε ριλπιβιρίνη. Σε άλλη μελέτη, η υποκατάσταση του Y188L είχε ως αποτέλεσμα 9 φορές μείωση της ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη για κλινικά απομονωμένα προϊόντα και 6 φορές για μεταλλαγμένους που κατευθύνονταν στο σημείο.

Φουμαρική Tenofovir disoproxil

Η υποκατάσταση K65R και επίσης η υποκατάσταση K70E έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη ευαισθησία σε αβακαβίρη, διδανοσίνη, λαμιβουδίνη, εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη, αλλά διατηρούν την ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη.

Ασθενείς με HIV-1 που έχουν 3 ή περισσότερα TAM που περιλαμβάνουν είτε τις αντικαταστάσεις αντίστροφης μεταγραφάσης M41L είτε L210W έχουν δείξει μειωμένη ανταπόκριση στο φουμαρικό tenofovir disoproxil.

Η ιολογική ανταπόκριση στο tenofovir disoproxil fumarate δεν μειώθηκε σε μολυσμένους με HIV-1 ασθενείς που εκφράζουν υποκατάσταση M184V που σχετίζεται με την αβακαβίρη / εμτρισιταβίνη / λαμιβουδίνη.

Τα στελέχη HIV-1 που περιείχαν τις υποκαταστάσεις που σχετίζονται με Κ103Ν, Υ181C ή ριλπιβιρίνη με αντοχή NNRTI ήταν ευαίσθητες στην τενοφοβίρη.

Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία

Τα αποτελέσματα της αντοχής, συμπεριλαμβανομένης της διασταυρούμενης αντοχής σε άλλους NNRTI, σε ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με φουμαρική εμιτρισιταβίνη / τενοφοβίρη σε μελέτες φάσης III (συγκεντρωτικά δεδομένα από μελέτες C209 και C215) και που παρουσίασαν ιολογική ανεπάρκεια αναφέρονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Φαινοτυπική αντίσταση και αποτελέσματα διασταυρούμενης αντίστασης που προκύπτουν από τις μελέτες C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα) για ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με φουμαρική εμτρισιταβίνη / τενοφοβίρη την εβδομάδα 96 (βάσει ανάλυσης αντοχής)

Σε ασθενείς με φαινοτυπικά δεδομένα (n = 66) Σε ασθενείς με BLVL1 ≤ 100.000 αντίγραφα / mL (n = 22) Σε ασθενείς με BLVL1> 100.000 αντίγραφα / mL (n = 44) Αντοχή στη ριλπιβιρίνη2 31/66 4/22 27/44 Διασταυρούμενη αντίσταση 3 α ετραβιρίνη 28/31 3/4 25/27 εφαβιρέντζ 27/31 3/4 24/27 nevirapine 13/31 1/4 12/27 Αντοχή στην emtricitabine / lamivudine (M184I / V) 40/66 9/22 31/44 Αντοχή στο tenofovir (K65R) 2/66 0/22 2/44

1 BLVL = Αρχικό ιικό φορτίο (βασικό ιικό φορτίο).

2 Φαινοτυπική αντοχή στη ριλπιβιρίνη (> 3,7-φορές αλλαγή από τον έλεγχο).

3 Φαινοτυπική αντίσταση (Αντιϊογράφημα).

Σε ιολογικά κατασταλμένους ασθενείς με λοίμωξη HIV-1

Στη μελέτη GS-US-264-0106, σε 4 από 469 ασθενείς που μεταπήδησαν στο Eviplera από ένα σχήμα αναστολέα πρωτεάσης ενισχυμένης με ριτοναβίρη, ο HIV-1 είχε μειωμένη ευαισθησία σε τουλάχιστον ένα συστατικό του Eviplera στις 48 εβδομάδες. de novo σε εμτρισιταβίνη/λαμιβουδίνη παρατηρήθηκε σε 4 περιπτώσεις και επίσης σε ριλπιβιρίνη σε 2 περιπτώσεις, με αποτέλεσμα διασταυρούμενη αντίσταση στην εφαβιρένζη (2/2), τη νεβιραπίνη (2/2) και την ετραβιρίνη (1/2).

Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Η επίδραση της υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά ημερησίως στο διάστημα QTcF αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δραστική ουσία (μοξιφλοξασίνη 400 mg μία φορά την ημέρα) σε διασταυρούμενη μελέτη σε 60 ενήλικες. Υγιείς, με 13 μετρήσεις σε 24 Η υδροχλωρική ριλπιβιρίνη, στη συνιστώμενη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως, δεν σχετίζεται με κλινικά σημαντικές επιδράσεις στο QTc.

Όταν μελετήθηκαν υπερθεραπευτικές δόσεις 75 mg άπαξ ημερησίως και 300 mg άπαξ ημερησίως υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης σε υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες μέσες χρονικές αντιστοιχίες (ανώτερο όριο εμπιστοσύνης 95%) του διαστήματος QTcF σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά τη διόρθωση της αρχικής τιμής ήταν 10,7 και 23,3 msec, αντίστοιχα. Χορήγηση σταθερής κατάστασης υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης 75 mg μία φορά ημερησίως και 300 mg μία φορά ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα τη μέση τιμή Cmax 2,6 και 6,7 φορές, αντίστοιχα. mg / ημέρα υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης.

Κλινική εμπειρία

Ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με HIV-1

Η αποτελεσματικότητα του Eviplera βασίζεται σε αναλύσεις δεδομένων 96 εβδομάδων από τις δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες δοκιμές C209 και C215. Οι ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αντιιικά ήταν εγγεγραμμένοι (n = 1.368) που είχαν ένα RNA HIV πλάσματος ≥ 5.000 αντίγραφα / mL και διαλογή για ευαισθησία σε N (t) RTI και για απουσία ειδικών μεταλλάξεων που σχετίζονται με την αντίσταση NNRTI. Οι μελέτες έχουν τον ίδιο σχεδιασμό εκτός από το βασικό σχήμα (καθεστώς φόντου, BR). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1: 1 για να λάβουν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη 25 mg (n = 686) άπαξ ημερησίως ή efavirenz 600 mg (n = 682) άπαξ ημερησίως επιπλέον ενός BR. Στη μελέτη C209 (n = 690), το BR ήταν η φουμαρική εμτρισιταβίνη / tenofovir disoproxil. Στη μελέτη C215 (n = 678) το BR αποτελείτο από 2 N (t) RTI που επέλεξε ο ερευνητής: emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (60%, n = 406) ή lamivudine / zidovudine (30%, n = 204) ή αβακαβίρη συν λαμιβουδίνη (10%, η = 68).

Στην ομαδοποιημένη ανάλυση των δεδομένων C209 και C215 για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία υποστρώματος με φουμαρική emtricitabine / tenofovir disoproxil, τα δημογραφικά και τα βασικά χαρακτηριστικά εξισορροπήθηκαν μεταξύ του βραχίονα ριλπιβιρίνης και εφαβιρένζ. Ο πίνακας 4 δείχνει τα επιλεγμένα δημογραφικά και βασικά χαρακτηριστικά της νόσου. Το HIV-1 RNA ήταν 5,0 και 5,0 log 10 αντίγραφα / mL, αντίστοιχα, και ο μέσος αριθμός CD4 ήταν 247 x106 κύτταρα / L και 261 x106 κύτταρα / L, αντίστοιχα, σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να πάρουν ριλπιβιρίνη και εφαβιρένζη.

Πίνακας 4: Δημογραφικά και βασικά χαρακτηριστικά μολυσμένων με HIV-1 αντιρετροϊκών-ενήλικων ασθενών σε μελέτες C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα για ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ή εφαβιρένζη σε συνδυασμό με emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) την εβδομάδα 96.

Rilpivirine + Emtricitabine / Tenofovirdisoproxil fumarate n = 550 Efavirenz + Emtricitabine / Tenofovir disoproxil fumarate n = 546 Δημογραφικά χαρακτηριστικά Μέση ηλικία (εύρος), έτη 36,0 (18-78) 36,0 (19-69) Φύλο Αρσενικός 78% 79% Θηλυκός 22% 21% Εθνότητα λευκό 64% 61% Μαύρος / Αφροαμερικανός 25% 23% ασιάτης 10% 13% Αλλα 1% 1% Δεν επιτρέπεται να ζητάτε σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς 1% 1% Χαρακτηριστικά της νόσου στην αρχή Μέση αρχική τιμή πλάσματος RNA HIV-1 RNA (εύρος), αντίγραφα καταγραφής / mL 5,0 (2-7) 5,0 (3-7) Μέση βασική καταμέτρηση κυττάρων CD4 + (εύρος) x106 κύτταρα / Λ 247 (1-888) 261 (1-857) Ποσοστό ασθενών συν-μολυσμένων με ιό ηπατίτιδας Β / Γ 7,7% 8,1%

Μια "ανάλυση υποομάδας της ιολογικής απόκρισης (

Πίνακας 5. Τυχαία ιολογικά αποτελέσματα θεραπείας από τις μελέτες C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα για ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ή εφαβιρένζη σε συνδυασμό με emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) την εβδομάδα 48 (κύρια) και την εβδομάδα 96.

Rilpivirine + Emtricitabine / Tenofovir disoproxil fumarate n = 550 Efavirenz + Emtricitabine / Tenofovir disoproxil fumarate n = 546 Rilpivirine + Emtricitabine / Tenofovir disoproxil fumarate n = 550 Efavirenz + Emtricitabine / Tenofovir disoproxil fumarate n = 546 Εβδομάδα 48 Εβδομάδα 96 Συνολική ανταπόκριση (HIV-1 RNA 83,5% (459/550) (80,4; 86,6) 82,4% (450/546) (79,2; 85,6) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546) Με βάση το βασικό ιικό φορτίο (αντίγραφα / ml) ≤ 100.000 89,6% (258/288) (86,1; 93,1) 84,8% (217/256) (80,4; 89,2) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255) > 100.000 76,7% (201/262) (71,6; 81,8) 80,3% (233/290) (75,8; 84,9) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291) Με βάση τον βασικό αριθμό CD4 (x 106 κύτταρα / L) 51,7% (15/29) (33,5; 69,9) 79,3% (23/29) (64,6; 94,1) 48,3% (28,9; 67,6) 72,4% (55,1; 89,7) ≥ 50-200 80,9% (123/152) (74,7; 87,2) 80,7% (109/135) (74,1; 87,4) 71,1% (63,8; 78,3) 72,6% (65,0; 80,2) ≥ 200-350 86,3% (215/249) (82,1; 90,6) 82,3% (205/249) (77,6; 87,1) 80,7% (75,8; 85,7) 78,7% (73,6; 83,8) ≥ 350 89,1% (106/119) (83,5; 94,7) 85,0% (113/133) (78,9; 91,0) 84,0% (77,4; 90,7) 80,5% (73,6; 87,3) Καμία απάντηση Ιολογική ανεπάρκεια (όλοι οι ασθενείς) 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11,5% (63/550) γ 5,1% (28/546) δ Με βάση το βασικό ιικό φορτίο (αντίγραφα / ml) ≤ 100.000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255) > 100.000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291) Θάνατος 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546) Διακοπή λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος (ΑΕ) 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546) Η διακοπή δεν οφείλεται σε EAe 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546)

n = συνολικός αριθμός ασθενών ανά ομάδα θεραπείας.

a ITT TLOVR = χρόνος έως την απώλεια της ιολογικής απόκρισης στον πληθυσμό πρόθεση να φερθεί.

β Η διαφορά στο ποσοστό απόκρισης είναι 1% (διάστημα εμπιστοσύνης 95% -3% έως 6%) χρησιμοποιώντας την κανονική προσέγγιση.

γ Υπήρχαν 17 νέες ιολογικές αστοχίες μεταξύ της πρωτογενούς ανάλυσης την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96 (6 ασθενείς με βασικό ιικό φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα / mL και 11 ασθενείς με βασικό ιικό φορτίο> 100.000 αντίγραφα / mL). Υπήρξαν επίσης ανακατατάξεις στην κύρια ανάλυση την εβδομάδα 48, εκ των οποίων η συχνότερη ήταν από ιολογική αποτυχία έως διακοπή για λόγους που δεν σχετίζονται με ΑΕ.

δ Υπήρχαν 10 νέες ιολογικές αστοχίες μεταξύ της πρωτογενούς ανάλυσης την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96 (3 ασθενείς με βασικό ιικό φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα / ml και 7 ασθενείς με βασικό ιικό φορτίο> 100.000 αντίγραφα / mL). Υπήρξαν επίσης ανακατατάξεις στην κύρια ανάλυση την εβδομάδα 48, εκ των οποίων η συχνότερη ήταν από ιολογική αποτυχία έως διακοπή για λόγους που δεν σχετίζονται με ΑΕ.

και πχ. χάθηκε κατά τη διάρκεια παρακολούθησης, μη συμμόρφωσης, ανάκλησης συγκατάθεσης.

Η υδροχλωρική emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + ριλπιβιρίνη έχει αποδειχθεί ότι δεν είναι κατώτερη στην απόκτηση λιγότερων από 50 αντιγράφων / ml RNA HIV-1 σε σύγκριση με την emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + efavirenz.

Οι μέσες μεταβολές στον αριθμό CD4 από την έναρξη στην εβδομάδα 96 ήταν +226 x106 κύτταρα / L και +222 x106 κύτταρα / L στα χέρια ριλπιβιρίνης και εφαβιρένζ, αντίστοιχα, ασθενών που έλαβαν το βασικό σχήμα φουμαρικής εμτρισιταβίνης / τενοφοβίρης.

Δεν παρατηρήθηκαν νέα πρότυπα διασταυρούμενης αντίστασης την εβδομάδα 96 σε σύγκριση με την εβδομάδα 48. Τα αποτελέσματα της αντίστασης για ασθενείς με ιολογική ανεπάρκεια και φαινοτυπική αντίσταση, που ορίστηκαν σύμφωνα με το πρωτόκολλο την εβδομάδα 96, φαίνονται στον Πίνακα 6:

Πίνακας 6: Αποτελέσματα φαινοτυπικής αντίστασης από τις μελέτες C209 και C215 την Εβδομάδα 96 (βάσει ανάλυσης αντίστασης) (συγκεντρωτικά δεδομένα για ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ή εφαβιρένζη σε συνδυασμό με εμτρισιταβίνη / τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική)

Ριλπιβιρίνη + emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate n = 550 Efavirenz + emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate n = 546 Αντοχή στην emtricitabine / lamivudine 7,3% (40/550) 0,9% (5/546) Αντοχή στη ριλπιβιρίνη 5,6% (31/550) 0 Αντίσταση στο efavirenz 5,1% (28/550) 2,2% (12/546)

Διασταυρούμενη αντίσταση σε άλλους εγκεκριμένους NNRTIs (ετραβιρίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη) γενικά έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στο Eviplera και ανέπτυξαν αντοχή στο Eviplera.

Ιολογικά κατασταλμένοι ασθενείς με λοίμωξη HIV-1

Μελέτη GS-US-264-0106

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μετάβασης από έναν αναστολέα πρωτεάσης ενισχυμένης με ριτοναβίρη σε συνδυασμό με δύο NRTI στο σχήμα ενός δισκίου του Eviplera καθορίστηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη σε μολυσμένους με HIV-1, ιολογικά κατασταλμένους ενήλικες. Οι ασθενείς έπρεπε να το πρώτο ή το δεύτερο αντιρετροϊικό σχήμα χωρίς προηγούμενη ιολογική αποτυχία, χωρίς τρέχουσα ή προηγούμενη αντίσταση σε οποιοδήποτε από τα τρία συστατικά του Eviplera και με σταθερή καταστολή (HIV-1 RNA

Τα αποτελέσματα της θεραπείας για 24 εβδομάδες φαίνονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Τυχαία αποτελέσματα θεραπείας στη μελέτη GS-US-264-0106 την εβδομάδα 24

Eviplera arm n = 317 Βραχίονας για συνέχιση του βασικού σχήματος n = 159 Ιολογική επιτυχία μετά από 24 εβδομάδες θεραπείαςb HIV-1 RNA 94% (297/317) 90% (143/159) Ιολογική αποτυχία γ 1% (3/317) 5% (8/159) Δεν υπάρχουν ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 24 Διακόπηκε το φάρμακο μελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτου δ 2% (6/317) 0% Διακοπή του ερευνητικού φαρμάκου για διαφορετικούς λόγους και τελευταίο διαθέσιμο RNA HIV-1 3% (11/317) 3% (5/159) Τα δεδομένα απουσιάζουν στο παράθυρο παρατήρησης, αλλά με τη λήψη του ερευνητικού φαρμάκου 0% 2% (3/159) Μέση αύξηση του CD4 από την αρχική τιμή (x106 κύτταρα / L) +10 +22

ένα διάστημα της εβδομάδας 24 μεταξύ των ημερών 127 και 210 (συμπεριλαμβανομένων).

β Ανάλυση στιγμιότυπο.

γ Περιλαμβάνει ασθενείς με HIV-1 RNA copies 50 αντίγραφα / mL στο παράθυρο της εβδομάδας 24, ασθενείς που διέκοψαν την πρόσληψή τους νωρίς λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν τη λήψη τους για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητο συμβάν ή θάνατο και που είχαν ιικό φορτίο ≥ 50 αντίγραφα / mL κατά τη στιγμή της διακοπής.

δ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ή θανάτου ανά πάσα στιγμή από την ημέρα 1 έως το παράθυρο της εβδομάδας 24 και για τους οποίους επομένως δεν υπάρχουν ιολογικά δεδομένα για τη θεραπεία στο καθορισμένο παράθυρο.

ε Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία για άλλους λόγους εκτός από ανεπιθύμητες ενέργειες, θάνατο ή έλλειψη αποτελεσματικότητας ή απώλεια αποτελεσματικότητας, δηλ. ανάκληση συγκατάθεσης, απώλεια κατά τη διάρκεια παρακολούθησης κ.λπ.

Η μετάβαση στο Eviplera δεν ήταν κατώτερη στη διατήρηση του RNA του HIV-1

Μεταξύ των ασθενών στο σκέλος συνέχισης που διατήρησαν αυτό το σχήμα για 24 εβδομάδες και στη συνέχεια μεταπήδησαν στο Eviplera, το 92% (140/152) είχαν HIV-1 RNA

Την εβδομάδα 48, το 89% (283/317) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν να στραφούν στο Eviplera κατά την έναρξη (Eviplera) είχαν RNA HIV-1

Υπήρχαν 7/317 ασθενείς (2%) στον βραχίονα Eviplera και 6/152 ασθενείς (4%) στο βραχίονα διακοπής που διέκοψαν οριστικά το φάρμακο της μελέτης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (EAET). Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη μελέτη λόγω σε ΕΑΕΤ στο σκέλος συνέχειας του βασικού σχήματος.

Μελέτη GS-US-264-0111

Η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μετάβασης από το σχήμα ενός δισκίου efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil στο σχήμα ενός δισκίου του Eviplera αξιολογήθηκαν σε μια ανοικτή μελέτη σε μολυσμένους με HIV-1, ιολογικά κατασταλμένους ενήλικες. να έχει λάβει προηγουμένως μόνο εφαβιρένζη / emtricitabine / tenofovir disoproxil ως πρώτη

αντιρετροϊκό σχήμα για τουλάχιστον τρεις μήνες και επιθυμούν να αλλάξουν το σχήμα λόγω δυσανεξίας στο efavirenz. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν σταθερή ιολογική καταστολή για τουλάχιστον 8 εβδομάδες πριν από τη συμπερίληψη της μελέτης, χωρίς τρέχουσα ή προηγούμενη αντίσταση σε κανένα από τα τρία συστατικά του Eviplera και με HIV-1 RNA

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Eviplera σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού που υποβάλλονται σε θεραπεία για τον ιό HIV-1 (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες -

Απορρόφηση

Η βιοϊσοδυναμία ενός επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου Eviplera με ένα σκληρό καψάκιο emtricitabine 200 mg, ενός ριλπιβιρίνης (ως υδροχλωρική) επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 25 mg και ενός τενοφοβίρης δισοπροξίλης (ως φουμαρικό) 245 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο αξιολογήθηκε μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης σε υγιή άτομα σε κατάσταση τροφοδοσίας. Μετά την από του στόματος χορήγηση του Eviplera με τροφή, η emtricitabine απορροφάται γρήγορα και εκτενώς και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2,5 ωρών από τη χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις τενοφοβίρης παρατηρούνται στο πλάσμα εντός 2 ωρών και οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της ριλπιβιρίνης επιτυγχάνονται συνήθως εντός 4-5 ωρών Μετά από από του στόματος χορήγηση tenofovir disoproxil fumarate σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV, η tenofovir disoproxil fumarate απορροφάται γρήγορα και μετατρέπεται σε tenofovir. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σκληρής κάψουλας emtricitabine 200 mg έχει εκτιμηθεί σε ποσοστό 93%. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του tenofovir από δισκία tenofovir disoproxil οι ασθενείς με νηστεία ήταν περίπου 25%. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριλπιβιρίνης είναι άγνωστη. Η χορήγηση του Eviplera σε υγιή ενήλικα άτομα με ελαφρύ γεύμα (390 kcal) ή με τυπικό γεύμα (540 kcal) είχε ως αποτέλεσμα αύξηση έκθεση σε ριλπιβιρίνη και τενοφοβίρη σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η Cmax και η AUC της ριλπιβιρίνης αυξήθηκαν κατά 34% και 9% με ένα ελαφρύ γεύμα και 26% και 16% με ένα τυπικό γεύμα, αντίστοιχα. Το Tenofovir Cmax και το AUC αυξήθηκαν κατά 12% και 28%, αντίστοιχα.% Με ένα ελαφρύ γεύμα και 32% και 38% με ένα τυπικό γεύμα. Η έκθεση στην emtricitabine δεν επηρεάστηκε από τα τρόφιμα. Το Eviplera πρέπει να χορηγείται μαζί με τρόφιμα για να εξασφαλιστεί η βέλτιστη απορρόφηση (βλ. Παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής των επιμέρους συστατικών emtricitabine και tenofovir εκτιμήθηκε ότι ήταν περίπου 1.400 mL / kg και 800 mL / kg, αντίστοιχα. Μετά την από του στόματος χορήγηση των επιμέρους συστατικών, η emtricitabine και η tenofovir disoproxil fumarate, η emtricitabine και η tenofovir διανέμονται ευρέως σε όλο το σώμα. In vitro Η δέσμευση της emtricitabine με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος ήταν περίπου 99,7% in vitro και είναι κυρίως λευκωματίνη. in vitro η πρωτεΐνη πλάσματος ή η τενοφοβίρη ορού ήταν μικρότερη από 0,7% και 7,2%, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Υπάρχει περιορισμένος μεταβολισμός της emtricitabine. Ο βιομετασχηματισμός της emtricitabine περιλαμβάνει οξείδωση της ομάδας θειόλης για σχηματισμό διαστερεομερών 3 "-σουλφοξειδίου (περίπου 9% της δόσης) και σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για σχηματισμό 2" -Ο-γλυκουρονιδίου (περίπου 4% της δόσης). Πειράματα in vitro υποδεικνύουν ότι η υδροχλωρική ριλπιβιρίνη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό με τη μεσολάβηση του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A. Σπουδές in vitro διαπίστωσε ότι ούτε το tenofovir disoproxil fumarate ούτε το tenofovir είναι υποστρώματα για τα ένζυμα CYP450. Ούτε η εμτρισιταβίνη ούτε η τενοφοβίρη αναστέλλουν in vitro μεταβολισμός φαρμάκων που μεσολαβείται από μία από τις σημαντικότερες ανθρώπινες ισομορφές CYP450 που εμπλέκεται στη βιομετατροπή φαρμάκων. Επιπλέον, η εμτρισιταβίνη δεν αναστέλλει την ουριδίνη-5 "-διφωσφογλυκοκουρονυλτρανσφεράση, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη γλυκουρονιδίωση.

Εξάλειψη

Η emtricitabine απεκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά, με πλήρη ανάκτηση της δόσης στα ούρα (περίπου 86%) και στα κόπρανα (περίπου 14%). Το 13 % της δόσης της emtricitabine ανακτάται στα ούρα ως τρεις μεταβολίτες. Η συστηματική κάθαρση της emtricitabine είναι κατά μέσο όρο 307 mL / min. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της emtricitabine είναι περίπου 10 ώρες.

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ριλπιβιρίνης είναι περίπου 45 ώρες. Μετά από στοματική χορήγηση μίας δόσης 14C-ριλπιβιρίνης, κατά μέσο όρο 85% και 6,1% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, αμετάβλητη ριλπιβιρίνη αντιπροσώπευαν περίπου το 25% της χορηγούμενης δόσης. Μόνο ίχνη αμετάβλητης ριλπιβιρίνης βρέθηκαν στα ούρα (

Η τενοφοβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών τόσο με διήθηση όσο και με ένα ενεργό σωληνωτό σύστημα μεταφοράς (ανθρώπινο οργανικό ανιόν μεταφορέα 1 [hOAT1]) με περίπου 70-80% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η προφανής κάθαρση του tenofovir ήταν περίπου 307 mL / min. Η νεφρική κάθαρση εκτιμήθηκε ότι ήταν περίπου 210 mL / min, η οποία είναι μεγαλύτερη από το ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Αυτό υποδεικνύει ότι η ενεργή σωληνοειδής έκκριση είναι ένα σημαντικό στοιχείο "αποβολής του tenofovir. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του tenofovir ήταν περίπου 12-18 ώρες.

Ατομα της τρίτης ηλικίας

Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού ασθενών με λοίμωξη από HIV έδειξαν ότι η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν ποικίλλει σε σχέση με το ηλικιακό εύρος (18 έως 78 ετών), με μόνο 2 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική της emtricitabine και της tenofovir είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Εθνότητα

Δεν εντοπίστηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές που σχετίζονται με την εθνικότητα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε γενικές γραμμές, η φαρμακοκινητική της emtricitabine σε βρέφη, παιδιά και εφήβους (ηλικίας 4 μηνών έως 18 ετών) είναι παρόμοια με αυτήν που παρατηρείται στους ενήλικες. λόγω ανεπαρκών δεδομένων (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες υποστηρίζουν δόση Eviplera άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 mL / min). Τα μακροπρόθεσμα δεδομένα ασφάλειας για τα συστατικά emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate του Eviplera, ωστόσο, δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Επομένως, σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα πιθανά οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Το Eviplera δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης)

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι καθορίστηκαν κυρίως μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης emtricitabine 200 mg ή tenofovir disoproxil 245 mg σε ασθενείς που δεν έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV με διαφορετικό βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας. Ο βαθμός νεφρικής δυσλειτουργίας καθορίστηκε από την κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) (φυσιολογική νεφρική λειτουργία όταν CrCL> 80 mL / min. Ήπια βλάβη με CrCL = 50-79 mL / min. Μέτρια βλάβη με CrCL = 30-49 mL / min και σοβαρή απομείωση με CrCL = 10-29 mL / min).

Η μέση (%CV) έκθεση σε emtricitabine αυξήθηκε από 12 (25%) mcg • h / mL σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 20 (6%) mcg • h / mL, 25 (23%) mcg • h / mL και 34 ( 6%) mcg • h / mL, αντίστοιχα, σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και νεφρική δυσλειτουργία.

Η μέση (%CV) έκθεση τενοφοβίρης αυξήθηκε από 2.185 (12%) ng • h / mL σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 3.064 (30%) ng • h / mL, 6.009 (42%) ng • h / mL και 15.985 ( 45%) ng • hL σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (νεφρική νόσο τελικού σταδίου, ESRD) που απαιτεί αιμοκάθαρση, η έκθεση στο φάρμακο μεταξύ αιμοκάθαρσης αυξάνεται σημαντικά σε 53 mcg • h / mL (19%) σε 72 ώρες για την emtricitabine και 42,857 ng • h / mL (29%) για tenofovir για 48 ώρες.

Μια μικρή κλινική μελέτη διεξήχθη για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της αντιιικής δράσης και της φαρμακοκινητικής του tenofovir disoproxil fumarate σε συνδυασμό με emtricitabine σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μολυσμένους με HIV. Μια υποομάδα ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης στην αρχή μεταξύ 50 και 60 mL / min, χορηγούμενη μία φορά ημερήσια δοσολογία, έδειξε 2 έως 4 φορές υψηλότερη έκθεση σε τενοφοβίρη και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε νεφρική αποβολή της ριλπιβιρίνης είναι αμελητέα. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να είναι υψηλότερες λόγω αλλαγής απορρόφησης, κατανομής ή / και μεταβολισμού φαρμάκων που οφείλεται σε νεφρική δυσλειτουργία. Δεδομένου ότι η ριλπιβιρίνη συνδέεται πολύ με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, να αφαιρεθεί σημαντικά με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση (βλ. παράγραφο 4.9).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του Eviplera, αλλά συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός CPT C). Συνεπώς, το Eviplera δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η φαρμακοκινητική της emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς ηπατικής ανεπάρκειας.

Η υδροχλωρική ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (CPT Grade A) με 8 αντιστοιχισμένους ελέγχους και 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (CPT Grade B) με 8 αντιστοιχισμένους ελέγχους, η έκθεση σε πολλαπλές δόσεις ριλπιβιρίνης ήταν 47% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 5% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η ριλπιβιρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός CPT C) (βλ. παράγραφο 4.2). Ωστόσο, δεν μπορεί να μελετηθεί. αποκλείει την πιθανότητα έκθεσης σε μη δεσμευμένα, η φαρμακολογικά δραστική ριλπιβιρίνη αυξάνεται σημαντικά σε μέτρια βλάβη.

Μία εφάπαξ δόση 245 mg τενοφοβίρης δισοπροξίλης χορηγήθηκε σε άτομα που δεν είχαν μολυνθεί από τον HIV με ποικίλους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ορίζεται από την ταξινόμηση CPT. Η φαρμακοκινητική του tenofovir δεν άλλαξε ουσιαστικά σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε αυτά τα άτομα. Οι μέσες τιμές (%CV) tenofovir Cmax και AUC0-were ήταν 223 (34,8%) ng / mL και 2,050 (50,8%) ng • h / mL σε φυσιολογικά άτομα, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 289 (46,0%) ng / mL και 2.310 (43.5%) ng • h / mL σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 305 (24.8%) ng / mL και 2.740 (44.0%) ng • h / mL σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Συν-μόλυνση με ηπατίτιδα Β και / ή ιό ηπατίτιδας C

Γενικά, η φαρμακοκινητική της emtricitabine σε ασθενείς με λοίμωξη από HBV ήταν παρόμοια με εκείνη των υγιών ατόμων και των ασθενών με λοίμωξη από HIV.

Οι πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις δείχνουν ότι η συν-μόλυνση με ιό ηπατίτιδας Β και / ή C δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη.

Μετάβαση από ένα σχήμα βασισμένο σε εφαβιρέντζ

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη GS-US-264-0111 (βλ. Παράγραφο 5.1) υποδεικνύουν ότι η σύντομη περίοδος μικρότερης έκθεσης στη ριλπιβιρίνη δεν μεταβάλλει την αντιιική αποτελεσματικότητα του Eviplera. Μετά τη μείωση των επιπέδων της εφαβιρένζης στο πλάσμα, μειώθηκε η επαγωγική δράση οι συγκεντρώσεις άρχισαν να ομαλοποιούνται. Στην περίοδο μετά τη χορήγηση αγωγής, όταν τα επίπεδα πλάσματος εφαβιρένζ μειώθηκαν και τα επίπεδα ριλπιβιρίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε ταυτόχρονα επίπεδα εφαβιρένζ ή ριλπιβιρίνης κάτω από τα αντίστοιχα επίπεδα IC90. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης μετά την αλλαγή από ένα σχήμα που περιέχει εφαβιρένζη.

05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας -

Μη κλινικά δεδομένα για την emtricitabine δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογία ασφάλειας, τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητα, καρκινογόνο δυναμικό και τοξικότητα στην αναπαραγωγή και ανάπτυξη.

Μη κλινικά δεδομένα για την υδροχλωρική ριλπιβιρίνη δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση μελέτες φαρμακολογία ασφάλειας, διάθεση φαρμάκων, γονοτοξικότητα, καρκινογόνο δυναμικό και τοξικότητα για την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη. Ηπατική τοξικότητα που σχετίζεται με την πρόκληση ηπατικών ενζύμων έχει παρατηρηθεί σε τρωκτικά.Παρόμοιες επιδράσεις με τη χολόσταση έχουν παρατηρηθεί σε σκύλους.

Οι μελέτες καρκινογένεσης της ριλπιβιρίνης σε ποντίκια και αρουραίους αποκάλυψαν μια συγκεκριμένη πιθανότητα καρκινογένεσης για αυτά τα είδη, αλλά δεν θεωρήθηκαν σχετικές με τον άνθρωπο.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει περιορισμένη διέλευση της ριλπιβιρίνης στον πλακούντα. Δεν είναι γνωστό εάν η μεταφορά της ριλπιβιρίνης στον πλακούντα συμβαίνει σε έγκυες γυναίκες. Δεν υπήρχε τερατογονικότητα με τη ριλπιβιρίνη σε αρουραίους και κουνέλια.

Μη κλινικά δεδομένα για το tenofovir disoproxil fumarate δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογία ασφάλειας, γονοτοξικότητα, καρκινογόνο δυναμικό και τοξικότητα στην αναπαραγωγή και ανάπτυξη. Τα αποτελέσματα των μελετών τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων που πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους σε επίπεδα παρόμοια ή πάνω από αυτά της κλινικής έκθεσης και με πιθανή κλινική συνάφεια περιλαμβάνουν νεφρικές και οστικές αλλαγές και μείωση της συγκέντρωσης φωσφορικού ορού. Το οστό διαγνώστηκε ως οστεομαλακία (σε πιθήκους ) και μειωμένη BMD (οστική πυκνότητα) (σε αρουραίους και σκύλους).

Σε μελέτες γονοτοξικότητας και μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας έως ενός μήνα του συνδυασμού emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate, δεν παρατηρήθηκε έξαρση των τοξικολογικών επιδράσεων σε σύγκριση με μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με τα μεμονωμένα συστατικά.

06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ -

06.1 Έκδοχα -

Ο πυρήνας του tablet

Νάτριο κροσκαρμελόζη

Μονοϋδρική λακτόζη

Στεατικό μαγνήσιο

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Πολυσορβικό 20

Ποβιδόνη

Προζελατινοποιημένο άμυλο καλαμποκιού

Ταινία επικάλυψης

Υπρομελλόζη

Λίμνη αλουμινίου Indigo carmine

Μονοϋδρική λακτόζη

Πολυαιθυλενογλυκόλη

Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου

Πορτοκαλί κίτρινη λίμνη αλουμινίου (E110)

Διοξείδιο τιτανίου

Τριακετίνη

06.2 ασυμβατότητα "-

Ασχετο.

06.3 Περίοδος ισχύος "-

3 χρόνια.

06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση -

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Κρατήστε τη φιάλη ερμητικά κλειστή.

06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας -

Μπουκάλι πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με κλείσιμο από πολυπροπυλένιο για παιδιά που περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και με πηκτή πυριτίας ως αποξηραντικό.

Διατίθενται τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: εξωτερικό κουτί που περιέχει 1 φιάλη 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και εξωτερικό κουτί που περιέχει 90 (3 φιάλες των 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού -

Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.

07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ "ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΣΗΣ" -

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ηνωμένο Βασίλειο

08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ -

ΕΕ/1/11/737/001

ΕΕ/1/11/737/002

041711019

041711021

09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ -

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28 Νοεμβρίου 2011

Τελευταία ημερομηνία ανανέωσης: {ΗΗΕ μήνα ΕΕΕΕ}}

10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ -

D.CCE 22/7/2016

11.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟφάρμακα, ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΔΟΣΟΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ -

12.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΛΟΙΠΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΕΛΕΓΧΟ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ -