Ανοσοθεραπεία για τη νόσο Αλτσχάιμερ

Το Η ανοσοθεραπεία αποδεικνύεται μια δυνητικά ελπιδοφόρα θεραπευτική στρατηγική, βασισμένη σε ανθρώπινη νευροπαθολογία και προκλινικές μελέτες.

Ανοσοθεραπεία: θεραπευτικοί στόχοι

Παρά τις ερευνητικές προσπάθειες, οι ακριβείς μηχανισμοί που οδηγούν στη νόσο Αλτσχάιμερ παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι: αυτό αντιπροσωπεύει έναν περιορισμό για τον προσδιορισμό πιθανών θεραπευτικών στόχων για αποτελεσματική ανοσοποίηση στην πρόληψη ή τροποποίηση της νόσου.

Η εξέλιξη της νόσου δεν είναι πολύ γνωστή, αλλά πιστεύεται ότι είναι εν μέρει τουλάχιστον και για ορισμένες μορφές AD που συνδέονται με τον μεταβολισμό των β-αμυλοειδών και ταυ πρωτεϊνών που εκδηλώνεται ως συσσώρευση β-αμυλοειδών πλακών και νευροϊνιδιακά μπερδέματα του tau (NFT) στον εγκέφαλο.

Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, πολλές φαρμακευτικές εταιρείες έχουν καταβάλει προσπάθειες για την αποβολή θραυσμάτων του β-αμυλοειδούς πεπτιδίου (Αβ) από τον εγκέφαλο ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ χορηγώντας:

Αντιγόνα Αβ (ενεργός εμβολιασμός): οι ασθενείς λαμβάνουν ενέσεις του ίδιου αντιγόνου.
Αντισώματα κατά του Αβ (παθητικός εμβολιασμός): μονοκλωνικά αντισώματα (mAb) χρησιμοποιούνται κατά διαφόρων τμημάτων των β-αμυλοειδών πεπτιδίων (διαλυτά, εναποτιθέμενα, ολιγομερή).

ήταν σε θέση να οδηγήσει σε μείωση της συσσώρευσης β-αμυλοειδούς σε διαγονιδιακά ποντίκια, η οποία ανέπτυξε περίσσεια του προδρόμου της πρωτεΐνης ΑΡΡ (Amyloid Precursor Protein).

Επίσης, σε ζωικά μοντέλα, έχει αποδειχθεί ότι τόσο η χορήγηση εμβολίων όσο και η παθητική ανοσοθεραπεία (όρος που χρησιμοποιείται όταν συγκεκριμένα ενεργοποιημένα κύτταρα ανοσοποιητικών κυττάρων εγχέονται απευθείας στον ασθενή και δεν προκαλούνται ή επεκτείνονται στον οργανισμό), οδήγησαν σε βελτίωση της γνωστικής απόδοσης σε συνδυασμό με την αύξηση της κάθαρσης των εναποθέσεων αμυλοειδούς πλάκας.

Σημείωση. Η κάθαρση, στη φαρμακολογία, υποδεικνύει τον εικονικό όγκο πλάσματος που καθαρίζεται από μια συγκεκριμένη ουσία "x" στη μονάδα χρόνου.

Μελέτες που ελήφθησαν με απεικόνιση εγκεφάλου (ειδικότερα με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων, PET) έδειξαν ότι μεταξύ των συμμετεχόντων στις κλινικές δοκιμές παθητικής ανοσοθεραπείας με αντισώματα αντι-Αβ, υπήρξε μείωση των υποκαταστατών αμυλοειδούς μετά από 18 μήνες. Αυτό πρότεινε τη δυνατότητα μείωσης η ποσότητα της εναποτιθέμενης πλάκας ή διαλυτού β-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο ασθενών με Αλτσχάιμερ.

Μέχρι σήμερα, ο προσδιορισμός μιας παραλλαγής αντισωμάτων που είναι σε θέση να εξαλείψει τις συσσωρεύσεις αμυλοειδούς που χαρακτηρίζουν τη νόσο Αλτσχάιμερ, αλλά με λίγες παρενέργειες, παραμένει ο στόχος που πρέπει να επιδιωχθεί.

Ανοσοθεραπεία για τη νόσο Αλτσχάιμερ

Shutterstock

Όσον αφορά τη θεραπευτική πλευρά, διακρίνονται τα ακόλουθα:

Ενεργή ανοσοθεραπεία: περιλαμβάνει διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος προκειμένου να επιτευχθεί άμεση αντίδραση αντισωμάτων κατά της πρωτεΐνης Αβ. Είναι δηλαδή εμβόλιο για τη νόσο Αλτσχάιμερ.
Παθητική ανοσοθεραπεία: όπως προαναφέρθηκε, συνίσταται στην εισαγωγή ήδη καθιερωμένων αντι-αμυλοειδών αντισωμάτων, τα οποία έχουν σκοπό να αποτρέψουν το σχηματισμό πλακών Αβ ή να αυξήσουν την αποβολή τους.

καθώς μεγαλώνουμε. Επιπλέον, παρατηρήθηκε ότι αυτή η απώλεια μνήμης δεν συσχετίστηκε με εναποθέσεις αμυλοειδούς πρωτεΐνης.

Για τους λόγους αυτούς, η ανάπτυξη μιας στρατηγικής για ένα νέο εμβόλιο στη νόσο Αλτσχάιμερ αντιπροσωπεύει μια τεράστια και συνεχώς εξελισσόμενη περιοχή στον τομέα της έρευνας. Ωστόσο, η προσέγγιση που ακολουθείται στις περισσότερες περιπτώσεις εξακολουθεί να έχει ως στόχο την "ενεργοποίηση των Β κυττάρων ( μέσω της ενεργού ανοσοποίησης) και στη συνέχεια της παραγωγής συγκεκριμένων αντισωμάτων (χρησιμοποιώντας παθητική ανοσοποίηση).

Δεδομένης της θετικής ανταπόκρισης από τις δοκιμές σε ζώα, έχουν επίσης ξεκινήσει δοκιμές εμβολίων σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ. Το εμβόλιο, γνωστό ως AN1792, χρησιμοποιήθηκε σε δείγμα ασθενών με ήπια έως μέτρια άνοια που έλαβαν θεραπεία με μία ή περισσότερες δόσεις. Η πρώτη παρατήρηση ήταν η εύρεση μιας μεταβλητής απόκρισης αντισωμάτων, στην οποία ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς δεν ανέπτυξαν αξιόλογα αποτελέσματα έναντι του αντιγόνου.Για το λόγο αυτό, ένα πρόσθετο, QS-21, προστέθηκε στη μέση της κλινικής δοκιμής για να αυξηθεί η ανταπόκριση στο εμβόλιο. Στη φάση Ι της κλινικής ανάπτυξης, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών παρήγαγε αντισώματα στο εμβόλιο. "Αβ, αν και με διαφορετικό τίτλους και δεν συνέβησαν ανεπιθύμητα συμβάντα.

Δυστυχώς, μετά την επιτυχία αυτής της μελέτης το 2001 κατά τη φάση ΙΙ, μετά την ανάπτυξη ασηπτικής μηνιγγοεγκεφαλοπάθειας (φλεγμονώδης αντίδραση του κεντρικού νευρικού συστήματος στο εμβόλιο) σε ομάδα ασθενών (6%), η κλινική δοκιμή διακόπηκε.

Παρά την πρόωρη λήξη της δοκιμής για περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας κατά τη διάρκεια της κλινικής δοκιμής φάσης II, οι ερευνητές συνέχισαν να παρακολουθούν τους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη, μετρώντας την απόκριση των αντισωμάτων τους με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα.

Η παρακολούθηση ανοσοποιημένων ασθενών με δοκιμές για την αξιολόγηση της γνωστικής λειτουργίας έδειξε ότι το έτος μετά την ανάπτυξη της αντίδρασης των αντισωμάτων στο εμβόλιο, οι ασθενείς εμφάνισαν μικρότερη γνωστική πτώση από τους ασθενείς στους οποίους δεν υπήρχε ανιχνεύσιμη ποσότητα αντισωμάτων., Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς , μετά την αρχική θεραπεία η οποία στη συνέχεια αναστέλλεται, έδειξε κάποια σταθερότητα τα επόμενα χρόνια, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ανοσοθεραπευτική προσέγγιση μπορεί να αποδειχθεί ακόμη ευεργετική, παρά τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες που επισημάνθηκαν. Τέλος, τα αποτελέσματα των μεταθανάτιων βιοψιών έδειξαν ότι υπήρχε ένδειξη μειωμένης εναπόθεσης Αβ σε ορισμένους ασθενείς, καθώς και σημαντική μείωση της εναπόθεσης πλάκας σε αρκετές φλοιώδεις περιοχές.Οι υπολειπόμενες πλάκες έδειξαν μια ιδιαίτερη εμφάνιση που υποδηλώνει φαγοκυττάρωση μικρογλοίας.

ενεργό εμβολιασμό (υπεύθυνο για τις δυσμενείς επιπτώσεις του εμβολίου), διατηρώντας παράλληλα τις σημαντικές βιολογικές δραστηριότητες που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα στις εναποθέσεις αμυλοειδούς.
Λόγω της χαμηλής ανταπόκρισης του εμβολίου που παρατηρήθηκε στις διάφορες κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν και της εμφάνισης διαφόρων παρενεργειών που εξαρτώνται από τα Τ κύτταρα, πολλοί επιστήμονες έχουν αρχίσει να αξιολογούν τις παθητικές θεραπείες ανοσοθεραπείας με αντι-αμυλοειδή μονοκλωνικά αντισώματα.
Οι πρώτες μελέτες που διεξήχθησαν σε ζωικά μοντέλα για τη νόσο Αλτσχάιμερ έδειξαν ότι μετά από ενδοκρανιακή χορήγηση αντι-αμυλοειδών αντισωμάτων, θα μπορούσαν να παρατηρηθούν αλλαγές στις συσσωρεύσεις αμυλοειδούς και στην ενεργοποίηση των μικρογλοίων (κύτταρα που, μαζί με τους νευρώνες, αποτελούν το νευρικό σύστημα), Παρατηρήθηκε, για παράδειγμα, ότι σε μια εβδομάδα, όπου πραγματοποιήθηκε η χορήγηση αντισωμάτων, υπήρχαν περιοχές του εγκεφάλου που «καθαρίστηκαν» από συσσωρεύσεις αμυλοειδούς και ελεύθερων αντισωμάτων.
Η αποτελεσματικότητα της παθητικής ανοσοθεραπείας σε ζώα με εναποθέσεις αμυλοειδούς, στα οποία πραγματοποιήθηκε η συστηματική χορήγηση αντισωμάτων, επαληθεύτηκε στη συνέχεια. Σε αυτά τα ζώα χορηγήθηκε συστηματική χορήγηση σε "ηλικία 18-22 μηνών, που αντιστοιχεί σε" ηλικία 65-75 ετών στους ανθρώπους. Παρατηρήθηκε μείωση των συμπαγών πλακών κατά 90% σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου. Στα οποία χορηγήθηκαν αντισώματα ελέγχου αντι αυτου.
Μια πρώτη έκθεση σε αυτό το πείραμα, ωστόσο, αποκάλυψε ότι η παθητική ανοσοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει μικρο-αιμορραγίες σε ζώα με εναποθέσεις αμυλοειδούς σε μεγαλύτερη ηλικία. Ωστόσο, ακόμη και τα ζώα που βίωσαν αυτή τη δυσμενή επίδραση αργότερα είχαν ούτως ή άλλως κάποια οφέλη σε σχέση με την ανάκτηση μνήμης.
Για να αποφευχθεί η αρνητική επίδραση των μικροαιμορραγιών, τα αντισώματα τροποποιήθηκαν με κατάλληλες τεχνικές ενζυματικής απογλυκοσυλίωσης.

Προφανώς, τα προβλήματα που σχετίζονται με την ενεργό ανοσοποίηση έχουν ωθήσει αρκετές φαρμακευτικές εταιρείες να προσανατολίσουν τις κλινικές τους μελέτες χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα κατά της πρωτεΐνης β-αμυλοειδούς. Αυτά τα αντισώματα περιλαμβάνουν τη βαπινεουζιμάμπη (AAB-001), που δοκιμάστηκε σε δύο σημαντικές κλινικές μελέτες σε ασθενείς. μέτριο Αλτσχάιμερ.

Η βαπινεουζιμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα Αβ που κατευθύνεται κατά του άκρου Ν του Αβ (AAB-001), το οποίο χορηγείται ενδοφλεβίως. Το αντίσωμα AAB-001 είναι μια εξανθρωπισμένη έκδοση του m3D6 μονοκλωνικού αντισώματος ποντικού που κατευθύνεται έναντι των πρώτων 8 αμινοξέων στο Ν άκρο του Αβ, το οποίο έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις πλάκες αμυλοειδούς σε μοντέλα ποντικών της AD.

Επί του παρόντος, η δεύτερη γενιά ενεργών εμβολίων έχει δείξει καλό προφίλ ασφάλειας και ενδείξεις για πιθανή κάθαρση των πεπτιδίων Αβ στον εγκέφαλο ασθενών με AD, αλλά αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να διερευνηθούν. Οι ενεργές ανοσοθεραπείες Aβ βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές. CAD106, ACC- 001 και Affitope AD02) και παθητικές ανοσοθεραπείες κατά της Αβ (γκαντενερουμάμπη και κρενεζουμάμπη).

Πηγές που χρησιμοποιήθηκαν

Υπόβαθρο Χαρτί Alzheimer Disease and other Dementias, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20 Φεβρουαρίου 2013 Ενημέρωση 2004 BP 6.11 6.11, Priority Medicines for Europe and the World "A Public Health Approach to Innovation"