Mabthera - Φυλλάδιο συσκευασίας

Ενδείξεις Αντενδείξεις Προφυλάξεις κατά τη χρήση Αλληλεπιδράσεις Προειδοποιήσεις Δοσολογία και τρόπος χρήσης Ανεπιθύμητες ενέργειες Διάρκεια ζωής και αποθήκευση

Ενεργά συστατικά: Rituximab

MabThera 100 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Τα ένθετα της συσκευασίας Mabthera διατίθενται για μεγέθη συσκευασίας:

• MabThera 100 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
• MabThera 500 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
• MabThera 1400 mg διάλυμα για υποδόρια ένεση

Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Mabthera; Σε τι χρησιμεύει;

Τι είναι το MabThera

Το MabThera περιέχει τη δραστική ουσία «rituximab», έναν τύπο πρωτεΐνης που ονομάζεται «μονοκλωνικό αντίσωμα» και συνδέεται με την επιφάνεια συγκεκριμένων λευκών αιμοσφαιρίων, που ονομάζονται λεμφοκύτταρα Β. Όταν το rituximab δεσμεύεται στην επιφάνεια αυτών των κυττάρων, τα σκοτώνει.

Σε ποιες περιπτώσεις χρησιμοποιείται το MabThera

Το MabThera μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία πολλών διαφορετικών καταστάσεων σε ενήλικες. Ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει το MabThera για θεραπεία:

α) Λέμφωμα μη-Hodgkin

Το λέμφωμα Non-Hodgkin είναι μια ασθένεια του λεμφικού ιστού (μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος) που περιλαμβάνει λεμφοκύτταρα Β, έναν ειδικό τύπο λευκών αιμοσφαιρίων.

Το MabThera μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία (μόνο του) ή με άλλα φάρμακα που ονομάζονται συλλογικά «χημειοθεραπεία».

Σε ασθενείς των οποίων η θεραπεία αποδεικνύεται αποτελεσματική, το MabThera μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία συντήρησης για 2 χρόνια μετά την ολοκλήρωση της αρχικής θεραπείας.

β) Χρόνια λεμφική λευχαιμία

Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL) είναι η πιο κοινή μορφή λευχαιμίας ενηλίκων. Η CLL περιλαμβάνει ένα συγκεκριμένο λεμφοκύτταρο, το κύτταρο Β, το οποίο προέρχεται από το μυελό των οστών και ωριμάζει στους λεμφαδένες. Οι ασθενείς με CLL έχουν πάρα πολλά μη φυσιολογικά λεμφοκύτταρα, τα οποία γίνονται συσσωρεύονται κυρίως στο μυελό των οστών και στο αίμα. Ο πολλαπλασιασμός αυτών των μη φυσιολογικών λεμφοκυττάρων Β είναι η αιτία των συμπτωμάτων που μπορεί να έχετε. Το MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία καταστρέφει αυτά τα κύτταρα που απομακρύνονται σταδιακά από το σώμα με βιολογικές διεργασίες.

γ) Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Το MabThera χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι μια ασθένεια που επηρεάζει τις αρθρώσεις. Τα λεμφοκύτταρα Β είναι υπεύθυνα για μερικά από τα συμπτώματα που έχετε. Το MabThera χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε άτομα που έχουν δοκιμάσει άλλα φάρμακα αλλά έχουν σταματήσει να λειτουργούν, δεν δούλεψαν αρκετά καλά ή προκάλεσαν παρενέργειες. Το MabThera λαμβάνεται συνήθως με άλλο φάρμακο που ονομάζεται μεθοτρεξάτη. και αυξάνει την ικανότητα άσκησης κανονικών καθημερινών δραστηριοτήτων.

Η καλύτερη απάντηση στο MabThera παρατηρήθηκε σε όσους έχουν θετική εξέταση αίματος για ρευματοειδή παράγοντα (RF) και / ή αντικυκλικό κιτρουλινωμένο πεπτίδιο (anti-CCP). Και οι δύο εξετάσεις είναι συνήθως θετικές στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και βοηθούν στην επιβεβαίωση της διάγνωσης.

δ) Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα

Το MabThera χρησιμοποιείται για την πρόκληση ύφεσης της κοκκιωμάτωσης με πολυαγγειίτιδα (τυπικά ονομάζεται ασθένεια Wegener) ή μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή. Η κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και η μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα είναι δύο μορφές φλεγμονής των αιμοφόρων αγγείων που επηρεάζουν κυρίως τον πνεύμονα και τα νεφρά, αλλά μπορεί να επηρεάσει και άλλα όργανα.Τα λεμφοκύτταρα Β εμπλέκονται στην αιτία αυτών των καταστάσεων.

Αντενδείξεις Όταν το Mabthera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Μην πάρετε το MabThera:

• εάν είστε αλλεργικοί στο rituximab, άλλες πρωτεΐνες παρόμοιες με το rituximab ή σε οποιοδήποτε άλλο από τα συστατικά αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6) ·
• εάν έχετε αυτήν τη στιγμή "σοβαρή ενεργό λοίμωξη.
• εάν το ανοσοποιητικό σας σύστημα είναι αδύναμο.
• εάν έχετε σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρή ανεξέλεγκτη καρδιοπάθεια και έχετε ρευματοειδή αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα ή μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα.

Μην πάρετε το MabThera εάν κάποιο από τα παραπάνω ισχύει για εσάς. Εάν δεν είστε σίγουροι, μιλήστε με το γιατρό, το φαρμακοποιό ή τη νοσοκόμα σας πριν σας χορηγηθεί το MabThera.

Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Mabthera

Μιλήστε με το γιατρό, το φαρμακοποιό ή τη νοσοκόμα σας πριν σας χορηγηθεί το MabThera:

• εάν είχατε λοίμωξη από ηπατίτιδα στο παρελθόν ή μπορεί να την έχετε τώρα, καθώς σε μικρό αριθμό περιπτώσεων το MabThera θα μπορούσε να προκαλέσει επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β, η οποία σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να είναι θανατηφόρα. Οι ασθενείς με ιστορικό λοίμωξης από ηπατίτιδα Β θα παρακολουθούνται στενά από το γιατρό για τυχόν σημάδια αυτής της λοίμωξης.
• εάν είχατε ποτέ καρδιακά προβλήματα (όπως στηθάγχη, αίσθημα παλμών ή καρδιακή ανεπάρκεια) ή είχατε αναπνευστικά προβλήματα.

Εάν κάποιο από τα παραπάνω ισχύει για εσάς (ή εάν δεν είστε σίγουροι), μιλήστε με το γιατρό, το φαρμακοποιό ή τη νοσοκόμα σας πριν σας χορηγηθεί το MabThera. Ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να σας δώσει ιδιαίτερη προσοχή κατά τη λήψη του MabThera.

Εάν έχετε ρευματοειδή αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα ή μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα μιλήστε με το γιατρό σας

• εάν νομίζετε ότι έχετε λοίμωξη, ακόμη και τόσο ήπια όσο το κρυολόγημα. Τα κύτταρα που επηρεάζονται από το MabThera χρησιμοποιούνται για την καταπολέμηση λοιμώξεων και πρέπει να περιμένετε μέχρι να καθαριστεί η μόλυνση πριν πάρετε το MabThera. Επίσης, ενημερώστε το γιατρό σας εάν είχατε πολλές λοιμώξεις στο παρελθόν ή εάν πάσχετε από σοβαρές λοιμώξεις.
• εάν πιστεύετε ότι χρειάζεστε εμβολιασμούς στο άμεσο μέλλον, συμπεριλαμβανομένων των εμβολιασμών που απαιτούνται για να ταξιδέψετε σε άλλες χώρες.Μερικά εμβόλια δεν πρέπει να γίνονται ταυτόχρονα με το MabThera ή τους μήνες μετά τη λήψη του MabThera. Ο γιατρός σας θα εξετάσει εάν μπορείτε να κάνετε εμβόλια πριν πάρετε το MabThera.

Παιδιά και έφηβοι

Μιλήστε με τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας πριν δώσετε αυτό το φάρμακο εάν εσείς ή το παιδί σας είναι κάτω των 18 ετών, καθώς δεν υπάρχουν προς το παρόν πολλές πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του MabThera σε παιδιά και εφήβους.

Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Mabthera

Ενημερώστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων μη συνταγογραφούμενων και φυτικών φαρμάκων, καθώς το MabThera μπορεί να επηρεάσει τον τρόπο λειτουργίας ορισμένων φαρμάκων και αντίστροφα.

Ειδικότερα, ενημερώστε το γιατρό σας:

• εάν παίρνετε φάρμακα για τη θεραπεία της υπέρτασης. Μπορεί να σας ζητηθεί να σταματήσετε να παίρνετε αυτά τα φάρμακα για 12 ώρες πριν πάρετε το MabThera, καθώς μερικοί άνθρωποι παρουσιάζουν πτώση της αρτηριακής πίεσης ενώ παίρνουν το MabThera.
• εάν έχετε λάβει φάρμακα στο παρελθόν που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα - όπως χημειοθεραπεία ή ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.

Εάν οποιοδήποτε από τα παραπάνω ισχύει για εσάς (ή εάν δεν είστε σίγουροι), μιλήστε με το γιατρό, το φαρμακοποιό ή τη νοσοκόμα σας προτού σας χορηγηθεί το MabThera.

Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:

Εγκυμοσύνη, θηλασμός και γονιμότητα

Θα πρέπει να ενημερώσετε το γιατρό ή τη νοσοκόμα σας εάν είστε έγκυος, υποψιάζεστε ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος, καθώς το MabThera μπορεί να διασχίσει τον πλακούντα και να επηρεάσει το μωρό.

Εάν υπάρχει πιθανότητα να μείνετε έγκυος, εσείς και ο σύντροφός σας θα χρειαστεί να χρησιμοποιήσετε αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera και εντός 12 μηνών από τη λήψη της τελευταίας θεραπείας με MabThera.

Το MabThera μπορεί να περάσει στο μητρικό γάλα, επομένως δεν πρέπει να θηλάζετε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτό το φάρμακο, ούτε για 12 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας σας θεραπείας με MabThera.

Οδήγηση και χειρισμός μηχανών

Δεν είναι γνωστό εάν το MabThera επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού εργαλείων ή μηχανών.

Δοσολογία και τρόπος χρήσης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Mabthera: Δοσολογία

Διαχείριση

Το MabThera θα σας χορηγηθεί από γιατρό ή νοσοκόμα με εμπειρία στη χρήση αυτής της θεραπείας. Θα σας παρακολουθούν στενά κατά τη χορήγηση αυτού του φαρμάκου για να εντοπίσουν τυχόν παρενέργειες.

Το MabThera θα χορηγείται πάντα ως σταγόνα-σταγόνα έγχυση σε φλέβα (ενδοφλέβια έγχυση).

Φάρμακα που χορηγούνται πριν από κάθε έγχυση MabThera

Θα σας χορηγηθούν άλλα φάρμακα (προ -φαρμακευτική αγωγή) πριν από την έγχυση MabThera για να αποφύγετε ή να μειώσετε την εμφάνιση πιθανών παρενεργειών.

Πόσο και πόσο συχνά θα λαμβάνετε θεραπεία

α) Εάν λαμβάνετε θεραπεία για λέμφωμα μη-Hodgkin

• Εάν σας χορηγηθεί μόνο το MabThera

Το MabThera θα σας χορηγείται μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες. Είναι δυνατά επαναλαμβανόμενα μαθήματα θεραπείας με MabThera.

• Εάν σας χορηγηθεί MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία

Θα λάβετε το MabThera την ίδια μέρα που θα λάβετε χημειοθεραπεία. Η χορήγησή τους λαμβάνει χώρα γενικά κάθε 3 εβδομάδες το πολύ για 8 φορές

• Εάν ανταποκριθείτε καλά στη θεραπεία, το MabThera μπορεί να σας χορηγηθεί ως θεραπεία συντήρησης κάθε 2 έως 3 μήνες για δύο χρόνια. Με βάση την ανταπόκρισή σας στο φάρμακο, ο γιατρός σας μπορεί να αλλάξει αυτό το σχήμα χορήγησης.

β) Εάν λαμβάνετε θεραπεία για χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Εάν λαμβάνετε θεραπεία με MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, θα λάβετε εγχύσεις MabThera την ημέρα 0 του κύκλου 1, στη συνέχεια την ημέρα 1 κάθε κύκλου για συνολικά 6 κύκλους. Κάθε κύκλος διαρκεί 28 ημέρες. Η χημειοθεραπεία πρέπει να χορηγηθεί μετά την έγχυση MabThera. Ο γιατρός σας θα αποφασίσει εάν πρέπει να λάβετε ταυτόχρονη υποστηρικτική θεραπεία.

γ) Εάν λαμβάνετε θεραπεία για ρευματοειδή αρθρίτιδα

Κάθε κύκλος θεραπείας αποτελείται από δύο ξεχωριστές εγχύσεις, που χορηγούνται σε διάστημα 2 εβδομάδων μεταξύ τους. Είναι δυνατά επαναλαμβανόμενα μαθήματα θεραπείας με MabThera. Με βάση τα σημεία και τα συμπτώματα της νόσου σας, ο γιατρός σας θα αποφασίσει πότε θα σας δώσει περαιτέρω μαθήματα. Αυτό μπορεί να συμβεί σε αρκετούς μήνες.

δ) Εάν λαμβάνετε θεραπεία για κοκκιωματώση με πολυαγγειίτιδα ή μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα

Η θεραπεία με MabThera περιλαμβάνει τέσσερις ξεχωριστές εγχύσεις που χορηγούνται σε εβδομαδιαία διαστήματα. Τα κορτικοστεροειδή θα χορηγηθούν με ένεση πριν από την έναρξη της θεραπείας με MabThera. Η από του στόματος χορήγηση κορτικοστεροειδών μπορεί να ξεκινήσει ανά πάσα στιγμή από το γιατρό σας για τη θεραπεία της κατάστασής σας.

Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας.

Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Mabthera

Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.

Οι περισσότερες παρενέργειες είναι ήπιες ή μέτριες, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι σοβαρές και απαιτούν θεραπεία. Σπάνια, μερικές από αυτές τις αντιδράσεις ήταν θανατηφόρες.

Αντιδράσεις έγχυσης

Κατά τη διάρκεια ή μέσα στις πρώτες 2 ώρες μετά την πρώτη έγχυση μπορεί να εμφανίσετε πυρετό, ρίγη και τρόμο. Λιγότερο συχνά, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν πόνο στο σημείο της έγχυσης, φουσκάλες, φαγούρα στο δέρμα, αδιαθεσία, κόπωση, πονοκέφαλο, δυσκολία στην αναπνοή, πρήξιμο της γλώσσας ή του λαιμού, ερεθισμό ή καταρροή, έμετο, αίσθημα ζέστης ή θερμότητας. Αίσθημα παλμών, καρδιακή προσβολή ή μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων. Εάν έχετε καρδιακή νόσο ή στηθάγχη, αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να επιδεινωθούν. Εάν εμφανίσετε οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα, ενημερώστε αμέσως το άτομο που σας κάνει την έγχυση, καθώς ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να χρειαστεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί. Μπορεί να χρειαστεί επιπλέον θεραπεία, για παράδειγμα με αντιισταμινικό ή παρακεταμόλη. Όταν τα συμπτώματα αυτά επιλυθούν ή βελτιωμένη, η έγχυση μπορεί να συνεχιστεί. Αυτές οι αντιδράσεις είναι λιγότερο πιθανό να εμφανιστούν μετά τη δεύτερη έγχυση. Ο γιατρός σας μπορεί να αποφασίσει να διακόψει τη θεραπεία με MabThera εάν αυτές οι αντιδράσεις είναι σοβαρές.

Λοιμώξεις

Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν έχετε οποιαδήποτε σημάδια λοίμωξης, όπως:

• πυρετός, βήχας, πονόλαιμος, κάψιμο κατά την ούρηση, αίσθημα αδυναμίας ή γενικά αδιαθεσία.
• απώλεια μνήμης, προβληματική σκέψη, δυσκολία στο βάδισμα ή απώλεια όρασης - αυτά μπορεί να οφείλονται σε μια πολύ σπάνια "σοβαρή λοίμωξη που ήταν θανατηφόρα (προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια ή PML). Μπορεί να αναπτύξετε πιο εύκολα λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας. με MabThera.
• Αυτά είναι συχνά κρυολογήματα, αλλά έχουν υπάρξει περιπτώσεις πνευμονίας ή λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος. Αυτές οι συνθήκες παρατίθενται στη λίστα "Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες" παρακάτω.

Εάν λαμβάνετε θεραπεία για ρευματοειδή αρθρίτιδα, θα βρείτε επίσης αυτές τις πληροφορίες στην κάρτα ειδοποίησης ασθενούς που θα σας δοθεί από το γιατρό σας. Είναι σημαντικό να έχετε μαζί σας αυτήν την κάρτα ειδοποίησης και να την δείξετε στο μέλος της οικογένειάς σας ή σε οποιονδήποτε αλλιώς φροντίστε την.

Δερματικές αντιδράσεις

Πολύ σπάνια, μπορεί να εμφανιστούν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με φουσκάλες, οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Ερυθρότητα, που συχνά σχετίζεται με φουσκάλες, μπορεί να εμφανιστεί στο δέρμα ή στους βλεννογόνους, όπως στο εσωτερικό του στόματος, στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή στην περιοχή των βλεφάρων και μπορεί να υπάρχει πυρετός. Ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας εάν εμφανίσετε κάποιο από αυτά τα συμπτώματα.

Άλλες παρενέργειες

α) Εάν λαμβάνετε θεραπεία για λέμφωμα μη-Hodgkin ή χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα):

• βακτηριακές ή ιογενείς λοιμώξεις, βρογχίτιδα
• χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, με ή χωρίς πυρετό, ή αιμοπετάλια (αιμοσφαίρια)
• ναυτία
• περιοχές φαλάκρας στο τριχωτό της κεφαλής, ρίγη, πονοκέφαλος
• μείωση του ανοσοποιητικού συστήματος - λόγω μείωσης της ποσότητας ορισμένων αντισωμάτων που ονομάζονται «ανοσοσφαιρίνες» (IgG) στο αίμα, τα οποία βοηθούν το σώμα να προστατευθεί από λοιμώξεις.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα):

• λοιμώξεις του αίματος (σήψη), πνευμονία, έρπητας ζωστήρας, κρυολογήματα, βρογχική λοίμωξη, μυκητιασικές λοιμώξεις, λοιμώξεις άγνωστης προέλευσης, ιγμορίτιδα, ηπατίτιδα Β
• χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία), χαμηλός αριθμός όλων των αιμοσφαιρίων
• αλλεργικές αντιδράσεις (υπερευαισθησία)
• υψηλό σάκχαρο στο αίμα, απώλεια βάρους, πρήξιμο του προσώπου και του σώματος, υψηλά επίπεδα του «ενζύμου» LDH στο αίμα, χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα
• μη φυσιολογικές αισθήσεις στο δέρμα - όπως μούδιασμα, μυρμήγκιασμα, μυρμήγκιασμα, κάψιμο, αίσθηση τεντωμένου δέρματος, μειωμένη αίσθηση αφής
• αίσθημα ανησυχίας, δυσκολία στον ύπνο
• έντονη ερυθρότητα του προσώπου και άλλων περιοχών του δέρματος ως συνέπεια της διαστολής των αιμοφόρων αγγείων
• ζάλη ή άγχος
• αυξημένη δακρύρροια, προβλήματα δακρυϊκών πόρων, φλεγμονή των ματιών (επιπεφυκίτιδα)
• συνεχές κουδούνισμα στα αυτιά, πόνος στο αυτί
• καρδιακά προβλήματα - όπως καρδιακή προσβολή, ακανόνιστος ή γρήγορος καρδιακός ρυθμός
• υψηλή ή χαμηλή αρτηριακή πίεση (μείωση της αρτηριακής πίεσης ιδιαίτερα όταν στέκεστε)
• συστολή των μυών στους αεραγωγούς που προκαλούν συριγμό (βρογχόσπασμο), φλεγμονή, ερεθισμό στους πνεύμονες, το λαιμό και τους κόλπους, δύσπνοια, καταρροή
• έμετος, διάρροια, πόνος στο στομάχι, ερεθισμός ή εξέλκωση του λαιμού και του στόματος, προβλήματα κατάποσης, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία
• διατροφικές διαταραχές: ανεπαρκής πρόσληψη τροφής με αποτέλεσμα την απώλεια βάρους
• κνίδωση, αυξημένη εφίδρωση, νυχτερινές εφιδρώσεις
• μυϊκά προβλήματα - όπως μυϊκή δυσκαμψία, πόνος στις αρθρώσεις ή τους μυς, πόνος στην πλάτη και τον αυχένα
• γενική αδιαθεσία, ανησυχία ή κόπωση, τρόμος, σημάδια γρίπης
• ανεπάρκεια πολλών οργάνων.

Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα):

• προβλήματα με την πήξη, μειωμένη παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων και αυξημένη καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων (αιμολυτική και απλαστική αναιμία), πρήξιμο ή διόγκωση των λεμφαδένων
• χαμηλή διάθεση και απώλεια ενδιαφέροντος ή ευχαρίστησης σε δραστηριότητες, νευρικότητα
• προβλήματα που σχετίζονται με τη γεύση - όπως αλλαγές στην αίσθηση της γεύσης
• καρδιακά προβλήματα - όπως αργός καρδιακός ρυθμός ή πόνος στο στήθος (στηθάγχη)
• άσθμα, ανεπαρκής ποσότητα οξυγόνου που φτάνει στα όργανα του σώματος
• φούσκωμα του στομάχου.

Πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10.000 άτομα):

• βραχυπρόθεσμη αύξηση της ποσότητας ορισμένων τύπων αντισωμάτων (ανοσοσφαιρίνες - IgM) στο αίμα, χημική αλλαγή στο αίμα λόγω διάσπασης νεκρών καρκινικών κυττάρων
• βλάβη στα νεύρα των χεριών και των ποδιών, παράλυση του προσώπου
• συγκοπή
• φλεγμονή των αιμοφόρων αγγείων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προκαλούν δερματικά συμπτώματα
• αναπνευστική ανεπάρκεια
• βλάβη στο εντερικό τοίχωμα (διάτρηση)
• σοβαρά δερματικά προβλήματα με φουσκάλες, δυνητικά θανατηφόρα. Ερυθρότητα, που συχνά σχετίζεται με φουσκάλες, μπορεί να εμφανιστεί στο δέρμα ή στους βλεννογόνους, όπως στο εσωτερικό του στόματος, στα γεννητικά όργανα ή στα βλέφαρα και μπορεί να υπάρχει πυρετός.
• νεφρική ανεπάρκεια
• σοβαρή απώλεια όρασης.

Άγνωστο (η συχνότητα με την οποία εμφανίζονται αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν είναι γνωστή):

• μη άμεση μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων
• μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων αμέσως μετά την έγχυση - αναστρέψιμη κατάσταση, αλλά σε σπάνιες περιπτώσεις απειλητική για τη ζωή
• απώλεια ακοής, απώλεια άλλων αισθήσεων.

β) Εάν λαμβάνετε θεραπεία για ρευματοειδή αρθρίτιδα

Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα):

• λοιμώξεις όπως πνευμονία (βακτηριακή)
• πόνος κατά την ούρηση (ουρολοίμωξη)
• αλλεργικές αντιδράσεις που είναι πιθανό να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της έγχυσης αλλά μπορεί να εμφανιστούν έως και 24 ώρες μετά την έγχυση
• αλλαγές στην αρτηριακή πίεση, ναυτία, εξάνθημα, πυρετός, αίσθημα φαγούρας, καταρροή ή βουλωμένη μύτη, φτέρνισμα, τρέμουλο, γρήγορος καρδιακός παλμός και κούραση
• πονοκέφαλο
• αλλαγές στις εργαστηριακές εξετάσεις που απαιτεί ο γιατρός. Αυτές περιλαμβάνουν μείωση της ποσότητας ορισμένων συγκεκριμένων πρωτεϊνών στο αίμα (ανοσοσφαιρίνες) που βοηθούν στην προστασία από τη μόλυνση.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα):

• λοιμώξεις όπως βρογχική φλεγμονή (βρογχίτιδα)
• αίσθημα πόνου και πληρότητας πίσω από τη μύτη, τα μάγουλα και τα μάτια (ιγμορίτιδα), πόνος στην κοιλιά, έμετος και διάρροια, δυσκολία στην αναπνοή
• μυκητιασική λοίμωξη ποδιών (πόδι αθλητή)
• υψηλά επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα
• μη φυσιολογικές αισθήσεις στο δέρμα, όπως μούδιασμα, μυρμήγκιασμα, μυρμήγκιασμα ή κάψιμο, ισχιαλγία, ημικρανία, ζάλη
• απώλεια μαλλιών
• άγχος, κατάθλιψη
• δυσπεψία, διάρροια, παλινδρόμηση οξέος, ερεθισμός ή / και εξέλκωση του λαιμού και του στόματος
• πόνος στην κοιλιά, την πλάτη, τους μυς και / ή τις αρθρώσεις.

Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα):

• υπερβολική κατακράτηση υγρών στο πρόσωπο και το σώμα
• φλεγμονή, ερεθισμός ή / και ένταση στους πνεύμονες, λαιμό, βήχα
• δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων κνίδωσης, κνησμού, εξανθήματος
• αλλεργικές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν συριγμό ή δύσπνοια, πρήξιμο του προσώπου και της γλώσσας, κατάρρευση.

Πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10.000 άτομα):

• ένα σύμπλεγμα συμπτωμάτων που εμφανίζονται μέσα σε λίγες εβδομάδες από την έγχυση του MabThera συμπεριλαμβανομένων αλλεργικών αντιδράσεων τύπου όπως εξάνθημα, κνησμός, επώδυνες αρθρώσεις, πρησμένοι λεμφαδένες και πυρετός
• σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με φουσκάλες που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Ερυθρότητα, που συχνά σχετίζεται με φουσκάλες, μπορεί να εμφανιστεί στο δέρμα ή στους βλεννογόνους, όπως στο εσωτερικό του στόματος, στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή στην περιοχή των βλεφάρων και μπορεί να υπάρχει πυρετός.

Άλλες σπάνια αναφερόμενες παρενέργειες από τη θεραπεία με MabThera περιλαμβάνουν μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (ουδετερόφιλα) που χρησιμοποιούνται για την καταπολέμηση λοιμώξεων. Ορισμένες λοιμώξεις μπορεί να είναι σοβαρές (δείτε τις πληροφορίες λοιμώξεων σε αυτήν την ενότητα).

γ) Εάν λαμβάνετε θεραπεία για κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα ή για μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα

Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα):

• λοιμώξεις, όπως λοιμώξεις των πνευμόνων, λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (επώδυνη ούρηση), κρυολογήματα και λοιμώξεις από έρπητα
• αλλεργικές αντιδράσεις που είναι πιθανό να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της έγχυσης αλλά μπορεί να εμφανιστούν έως και 24 ώρες μετά την έγχυση
• διάρροια
• βήχας ή δύσπνοια
• ματωμένη μύτη
• αυξημένη αρτηριακή πίεση
• πόνος στις αρθρώσεις ή στην πλάτη
• μυϊκό σφίξιμο ή κούνημα
• αίσθημα ζάλης
• τρόμος (τρόμος, συχνά στα χέρια)
• διαταραχές ύπνου (αϋπνία)
• πρήξιμο των χεριών και των αστραγάλων.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα):

• δυσπεψία
• δυσκοιλιότητα
• δερματικά εξανθήματα, συμπεριλαμβανομένης της ακμής ή κηλίδων
• ερυθρότητα ή ερυθρότητα του δέρματος
• βουλωμένη μύτη
• μυϊκή δυσκαμψία ή μυϊκοί πόνοι
• πόνος στους μύες ή στα χέρια ή τα πόδια
• χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία)
• χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων στο αίμααύξηση της ποσότητας καλίου στο αίμα
• αλλαγές στον καρδιακό ρυθμό ή τον καρδιακό ρυθμό γρηγορότερα από το κανονικό.

Πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10.000 άτομα):

• σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με φουσκάλες που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Ερυθρότητα, που συχνά σχετίζεται με φουσκάλες, μπορεί να εμφανιστεί στο δέρμα ή στους βλεννογόνους, όπως στο εσωτερικό του στόματος, στα γεννητικά όργανα ή στα βλέφαρα και μπορεί να υπάρχει πυρετός.
• επανεμφάνιση προηγούμενης λοίμωξης από ηπατίτιδα Β.

Το MabThera μπορεί επίσης να προκαλέσει αλλαγές στις εργαστηριακές εξετάσεις που απαιτούνται από το γιατρό σας.

Εάν παίρνετε το MabThera σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, μερικές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αντιμετωπίζετε μπορεί να οφείλονται στα άλλα φάρμακα.

Αναφορά παρενεργειών

Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Παρενέργειες που μπορείτε να βοηθήσετε παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.

Λήξη και διατήρηση

Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.

Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί μετά τη ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ° C - 8 ° C). Κρατήστε το δοχείο στην εξωτερική συσκευασία για να το προστατεύσετε από το φως.

Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.

Τι περιέχει το MabThera

• Η δραστική ουσία του MabThera είναι η rituximab. Το φιαλίδιο περιέχει 100 mg rituximab (10 mg / ml).
• Τα άλλα συστατικά είναι κιτρικό νάτριο, πολυσορβικό 80, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, υδροχλωρικό οξύ και ενέσιμο νερό.

Εμφάνιση του MabThera και περιεχόμενο της συσκευασίας

Το MabThera είναι ένα διαυγές και άχρωμο διάλυμα, το οποίο παρέχεται ως συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση. Τα φιαλίδια των 10 ml διατίθενται σε συσκευασίες των 2 φιαλιδίων.

Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.

Περισσότερες πληροφορίες για το Mabthera μπορείτε να βρείτε στην καρτέλα "Περίληψη Χαρακτηριστικών". 01.0 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ 02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ 04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις 04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης 04.3 Αντενδείξεις 04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις για χρήση σε άλλα φάρμακα 04.5 04,7 Ανεπιθύμητες ενέργειες04,9 Υπερδοσολογία 05,0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ05,1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες05,2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες για φύλαξη 06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας 06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού 07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΟΛΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ "ΤΟΠΟΘΕΣΙΑ ΣΤΗΝ ΑΓΟΡΑ08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ" ΤΟΠΟΘΕΣΙΑ ΣΤΗΝ ΑΓΟΡΑ09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΔΗΜΟΣΙΟΓΡΑΦΗΣ ΙΜΑ ΕΓΚΡΙΣΗ R ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10,0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 11,0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟφάρμακα, ΠΛΗΡΕΣ ΔΕΔΟΜΕΝΕΣ ΓΙΑ ΔΟΣΙΜΕΤΡΙΑ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ 12,0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟφάρμακα

01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ

MAGTHERA 100 MG CONCENTRATE FOR SOLUTION FOR INFUSION

02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml περιέχει 10 mg rituximab.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg rituximab.

Το Rituximab είναι ένα γενετικά τροποποιημένο χιμαιρικό αντίσωμα ποντικού / ανθρώπου που αποτελείται από μια γλυκοζυλιωμένη ανοσοσφαιρίνη με σταθερές περιοχές ανθρώπινης IgG1 και αλληλουχίες μεταβλητής περιοχής ελαφριάς αλυσίδας και βαριάς αλυσίδας ποντικού.

Το αντίσωμα παράγεται χρησιμοποιώντας καλλιέργεια κυτταρικού εναιωρήματος θηλαστικών (ωοθήκη Κινέζικου χάμστερ) και καθαρίζεται με χρωματογραφία αμίνης και ανταλλαγή ιόντων, συμπεριλαμβανομένων ειδικών διαδικασιών απενεργοποίησης και αφαίρεσης ιού.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.

03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση.

Διαυγές και άχρωμο υγρό.

04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το MabThera ενδείκνυται σε ενήλικες για τις ακόλουθες ενδείξεις:

Λέμφωμα μη-Hodgkin (NHL)

Το MabThera ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών που προηγουμένως δεν είχαν λάβει θεραπεία με ωοθυλακικό λέμφωμα σταδίου III-IV σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Η θεραπεία συντήρησης MabThera ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με θυλακιώδες λέμφωμα που ανταποκρίνονται σε επαγωγική θεραπεία.

Η μονοθεραπεία MabThera ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με ωοθυλακικό λέμφωμα σταδίου III-IV που είναι χημειοανθεκτικοί ή βρίσκονται σε δεύτερη ή επακόλουθη υποτροπή μετά από χημειοθεραπεία.

Το MabThera ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με CD20 θετικό διάχυτο λέμφωμα μη Hodgkin μεγάλου κυττάρου Β σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζολόνη).

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL)

Το MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με προηγουμένως μη θεραπευμένη και υποτροπιάζουσα / ανθεκτική χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Μόνο περιορισμένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια είναι διαθέσιμα για ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα, συμπεριλαμβανομένου του MabThera, ή για ασθενείς ανθεκτικούς σε προηγούμενη θεραπεία με MabThera συν χημειοθεραπεία.

Ανατρέξτε στην ενότητα 5.1 για περισσότερες πληροφορίες.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Το MabThera σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για τη θεραπεία σοβαρής ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς που έχουν δείξει «ανεπαρκή ανταπόκριση ή» δυσανεξία σε άλλα αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs), συμπεριλαμβανομένου ενός ή περισσότερων αναστολέων του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF).

Το MabThera έχει αποδειχθεί ότι μειώνει το ρυθμό εξέλιξης της βλάβης στις αρθρώσεις όπως εκτιμάται από τις ακτίνες Χ και βελτιώνει τη φυσική λειτουργία όταν χορηγείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.

Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα

Το MabThera σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή ενδείκνυται για την πρόκληση ύφεσης σε ενήλικες ασθενείς με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (Wegener) (GPA) και σοβαρή ενεργό μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA).

04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το MabThera πρέπει να χορηγείται υπό στενή επίβλεψη έμπειρου επαγγελματία υγείας και σε περιβάλλον με άμεση διαθεσιμότητα εξοπλισμού ανάνηψης (βλ. Παράγραφο 4.4).

Πριν από κάθε χορήγηση του MabThera, πρέπει πάντα να λαμβάνεται προ -φαρμακευτική αγωγή με αντιπυρετικό φάρμακο και αντιισταμινικό, για παράδειγμα παρακεταμόλη και διφαινυδραμίνη.

Σε ασθενείς με λέμφωμα μη Hodgkin και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL), θα πρέπει να εξεταστεί η προ-φαρμακευτική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή εάν το MabThera δεν χορηγηθεί σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει γλυκοκορτικοειδή.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η φαρμακευτική αγωγή με ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη 100 mg πρέπει να ολοκληρωθεί 30 λεπτά πριν από την έγχυση του MabThera, προκειμένου να μειωθεί η συχνότητα και η σοβαρότητα των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση (IRR).

Σε ασθενείς που πάσχουν από κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (Wegener's) ή μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, συνιστάται ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη σε δόση 1000 mg / ημέρα για 1 έως 3 ημέρες πριν από την πρώτη έγχυση του MabThera (η τελευταία δόση μεθυλπρεδνιζολόνης μπορεί να χορηγηθεί την ίδια ημέρα ως πρώτη έγχυση του MabThera) Αυτό πρέπει να ακολουθείται από πρεδνιζόνη από του στόματος σε δόση 1 mg / kg / ημέρα (δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση των 80 mg / ημέρα και η μείωση πρέπει να γίνεται όσο το δυνατόν γρηγορότερα ανάλογα με την κλινική κατάσταση) και μετά από θεραπεία με MabThera.

Δοσολογία

& EGRAVE; Είναι σημαντικό να ελέγξετε την ετικέτα του φαρμάκου για να διασφαλίσετε ότι το κατάλληλο σκεύασμα (ενδοφλέβια ή υποδόρια) χορηγείται στον ασθενή όπως έχει συνταγογραφηθεί.

Λέμφωμα μη-Hodgkin

Θυλακικό λέμφωμα μη-Hodgkin

Συλλογική θεραπεία

Η συνιστώμενη δόση του MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για επαγωγική θεραπεία ασθενών με προηγουμένως μη θεραπεία ή υποτροπές / ανθεκτικούς με ωοθυλακικό λέμφωμα είναι 375 mg / m2 επιφάνεια σώματος ανά κύκλο, για έως και 8 κύκλους.

Το MabThera πρέπει να χορηγείται την 1η ημέρα κάθε κύκλου χημειοθεραπείας, μετά από i.v. το γλυκοκορτικοειδές συστατικό της χημειοθεραπείας, εάν υπάρχει.

Θεραπεία συντήρησης

• Προηγουμένως χωρίς θεραπεία ωοθυλακικό λέμφωμα

Η συνιστώμενη δόση του MabThera που χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης για προηγουμένως μη θεραπευμένους ασθενείς με θυλακοειδές λέμφωμα που έχουν ανταποκριθεί σε επαγωγική θεραπεία είναι: 375 mg / m2 επιφάνεια σώματος μία φορά κάθε δύο μήνες (ξεκινώντας 2 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας). Πρόκληση) έως τη νόσο εξέλιξη ή για μέγιστη περίοδο δύο ετών.

• Υποτροπιάζον / πυρίμαχο ωοθυλακικό λέμφωμα

Η συνιστώμενη δόση του MabThera που χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης για ασθενείς με υποτροπιάζον / ανθεκτικό ωοθυλακικό λέμφωμα που έχουν ανταποκριθεί στη θεραπεία επαγωγής είναι 375 mg / m2 επιφάνεια σώματος μία φορά κάθε 3 μήνες (ξεκινώντας 3 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας). Επαγωγή) έως εξέλιξη της νόσου ή για μέγιστη περίοδο δύο ετών.

Μονοθεραπεία

• Υποτροπιάζον / πυρίμαχο ωοθυλακικό λέμφωμα

Η συνιστώμενη δόση μονοθεραπείας MabThera που χρησιμοποιείται ως επαγωγική θεραπεία για ενήλικες ασθενείς με ωοθυλακικό λέμφωμα σταδίου III-IV που είναι χημειοανθεκτικοί ή βρίσκονται στη δεύτερη ή επακόλουθη υποτροπή τους μετά από χημειοθεραπεία είναι 375 mg / m2 επιφάνεια σώματος, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση. μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες.

Για επανέναρξη θεραπείας με μονοθεραπεία MabThera για ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί σε προηγούμενη θεραπεία με μονοθεραπεία MabThera για υποτροπιάζον / ανθεκτικό ωοθυλακικό λέμφωμα, η συνιστώμενη δόση είναι 375 mg / m2 επιφάνεια σώματος, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες. (Βλ. Παράγραφο 5.1 ).

Διάχυτο λέμφωμα μεγάλου Β-κυττάρου μη-Hodgkin

Το MabThera πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP. Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 375 mg / m2 επιφάνεια σώματος, χορηγούμενη την 1η ημέρα κάθε κύκλου χημειοθεραπείας για 8 κύκλους μετά από ενδοφλέβια έγχυση του γλυκοκορτικοειδούς συστατικού του CHOP. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του MabThera σε συνδυασμό με άλλες χημειοθεραπείες σε διάχυτα λεμφώματα μη-Hodgkin μεγάλων κυττάρων Β δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.

Ρυθμίσεις δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του MabThera. Όταν το MabThera χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, θα πρέπει να εφαρμόζονται τυπικές μειώσεις δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα χημειοθεραπείας.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Συνιστάται προφύλαξη με επαρκή ενυδάτωση και χορήγηση ουροστατικών που ξεκινούν 48 ώρες πριν από την έναρξη της θεραπείας για ασθενείς με CLL για να μειωθεί ο κίνδυνος συνδρόμου λύσης όγκου. Για ασθενείς με CLL των οποίων ο αριθμός των λεμφοκυττάρων είναι> 25 x 109 / L συνιστάται η χορήγηση πρεδνιζόνης / πρεδνιζολόνη 100 mg ενδοφλεβίως αμέσως πριν από την έγχυση MabThera για μείωση του ρυθμού και της σοβαρότητας των οξέων αντιδράσεων έγχυσης και / ή του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκίνης.

Η συνιστώμενη δοσολογία του MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία και είχαν υποτροπιάσει / ανθεκτικό είναι 375 mg / m2 επιφάνεια σώματος που δόθηκε την ημέρα 0 του πρώτου κύκλου θεραπείας ακολουθούμενη από 500 mg / m2 επιφάνεια σώματος που δόθηκε την 1η ημέρα κάθε επόμενης κύκλο για 6 συνολικούς κύκλους. Η χημειοθεραπεία πρέπει να χορηγηθεί μετά την έγχυση MabThera.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Σε ασθενείς που λαμβάνουν MabThera θα πρέπει να χορηγείται η κάρτα ειδοποίησης ασθενούς με κάθε έγχυση.

Μια πορεία του MabThera αποτελείται από δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις των 1000 mg η κάθε μία. Η συνιστώμενη δοσολογία του MabThera είναι 1000 mg με ενδοφλέβια έγχυση, ακολουθούμενη από μια δεύτερη ενδοφλέβια έγχυση 1000 mg δύο εβδομάδες αργότερα.

Η ανάγκη για περαιτέρω θεραπεία θα πρέπει να εκτιμηθεί 24 εβδομάδες μετά τον προηγούμενο κύκλο. Η επανεπεξεργασία πρέπει να γίνεται εκείνη τη στιγμή εάν παραμένει υπολειμματική δραστηριότητα της νόσου, διαφορετικά η επανεπεξεργασία θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι να εμφανιστεί ξανά η υπολειπόμενη δραστηριότητα της νόσου.

Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλινική ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται εντός 16 έως 24 εβδομάδων από την αρχική πορεία θεραπείας. Σε ασθενείς που δεν βλέπουν θεραπευτικό όφελος εντός αυτής της χρονικής περιόδου, θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά εάν θα συνεχιστεί η θεραπεία.

Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με MabThera θα πρέπει να χορηγείται η κάρτα ειδοποίησης ασθενούς με κάθε έγχυση.

Η συνιστώμενη δοσολογία του MabThera για θεραπεία επαγωγής ύφεσης της κοκκιωματώσεως με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα είναι 375 mg / m2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες (4 συνολικές εγχύσεις).

Για ασθενείς με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με MabThera, συνιστάται προφύλαξη από πνευμονία. Pneumocystis jiroveci, (PCP), ανάλογα με την περίπτωση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του MabThera σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας> 65 ετών).

Τρόπος χορήγησης

Το παρασκευασμένο διάλυμα MabThera θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση μέσω ειδικής γραμμής. Δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ώθηση ή bolus. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την εμφάνιση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκίνης (βλ. Παράγραφο 4.4) Οι ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρές αντιδράσεις, ιδιαίτερα σοβαρή δύσπνοια, βρογχόσπασμο ή υποξία, πρέπει να σταματήσουν αμέσως την έγχυση. Οι ασθενείς με λέμφωμα μη-Hodgkin θα πρέπει στη συνέχεια να αξιολογούνται για την παρουσία συνδρόμου λύσης όγκου με τη διενέργεια κατάλληλων εργαστηριακών εξετάσεων και για την παρουσία πνευμονικής διήθησης με ακτινογραφία θώρακα. Σε όλους τους ασθενείς, η έγχυση δεν πρέπει να επαναληφθεί μέχρι την πλήρη εξάλειψη όλων συμπτώματα και ομαλοποίηση των εργαστηριακών τιμών και ακτινογραφίας θώρακα. Μόνο τότε μπορεί να συνεχιστεί η έγχυση με αρχικό ρυθμό μειωμένο κατά το ήμισυ από αυτόν που χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως. Εάν εμφανιστούν ξανά οι ίδιες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, η απόφαση διακοπής της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά κατά περίπτωση.

Mπιες ή μέτριες αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR) (βλέπε παράγραφο 4.8) ανταποκρίνονται γενικά σε μείωση του ρυθμού έγχυσης. Καθώς τα συμπτώματα βελτιώνονται, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξηθεί.

Πρώτη έγχυση

Ο συνιστώμενος αρχικός ρυθμός έγχυσης είναι 50 mg / h. μετά τα πρώτα 30 λεπτά, μπορεί να αυξηθεί κατά 50 mg / h κάθε 30 λεπτά, έως 400 mg / h κατ 'ανώτατο όριο.

Μεταγενέστερες εγχύσεις

Για όλες τις ενδείξεις

Οι επόμενες δόσεις του MabThera μπορούν να χορηγηθούν με αρχικό ρυθμό έγχυσης 100 mg / h και να αυξηθούν κατά 100 mg / h σε διαστήματα 30 λεπτών, έως το πολύ 400 mg / h.

Μόνο για ρευματοειδή αρθρίτιδα

Εναλλακτικό σχήμα για ταχύτερη χορήγηση επακόλουθων εγχύσεων

Εάν με την πρώτη ή τις επόμενες εγχύσεις που δόθηκαν στη δόση των 1000 mg του MabThera σύμφωνα με το τυπικό πρόγραμμα έγχυσης, οι ασθενείς δεν έχουν αντιμετωπίσει σοβαρή αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση, η δεύτερη και οι επόμενες εγχύσεις μπορούν να γίνουν με ταχύτερο ρυθμό, με τον ίδιο ρυθμό συγκέντρωση των προηγούμενων εγχύσεων (4 mg / ml για όγκο 250 ml).

Ξεκινήστε την έγχυση με ρυθμό 250 mg / h για τα πρώτα 30 λεπτά και στη συνέχεια 600 mg / h για τα επόμενα 90 λεπτά. Εάν η ταχύτερη έγχυση είναι καλά ανεκτή, το ίδιο πρόγραμμα έγχυσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη χορήγηση των επόμενων εγχύσεων.

Η ταχύτερη έγχυση δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, συμπεριλαμβανομένων των αρρυθμιών, ή που έχουν εμφανίσει σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση rituximab ή σε οποιαδήποτε προηγούμενη βιολογική θεραπεία στο παρελθόν.

04.3 Αντενδείξεις

Αντενδείξεις για χρήση σε λέμφωμα μη-Hodgkin και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στις πρωτεΐνες ποντικού ή σε οποιοδήποτε από τα άλλα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις (βλ. Παράγραφο 4.4).

Ασθενείς σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένη κατάσταση.

Αντενδείξεις για χρήση σε ρευματοειδή αρθρίτιδα, σε κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στις πρωτεΐνες ποντικού ή σε οποιοδήποτε από τα άλλα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις (βλ. Παράγραφο 4.4).

Ασθενείς σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένη κατάσταση.

Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (New York Heart Association class IV) ή σοβαρή, ανεξέλεγκτη καρδιακή νόσος (βλ. Παράγραφο 4.4 για άλλες καρδιακές διαταραχές).

04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Για να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα προϊόντος MabThera θα πρέπει να καταγράφεται σαφώς στο αρχείο ασθενών.

Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Σε όλους τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με MabThera για ρευματοειδή αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα πρέπει να χορηγείται η κάρτα ειδοποίησης ασθενούς με κάθε έγχυση. Η κάρτα προειδοποίησης περιέχει σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας για τους ασθενείς σχετικά με τον κίνδυνο δυνητικά σημαντικών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML).

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες θανατηφόρες περιπτώσεις PML μετά τη χρήση του MabThera. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά χρονικά διαστήματα για τυχόν νέα ή επιδεινούμενα νευρολογικά συμπτώματα ή για σημεία που υποδηλώνουν PML. Εάν υπάρχει υποψία PML, θα πρέπει να γίνουν περαιτέρω χορηγήσεις. Η διάγνωση της PML έχει αποκλειστεί. Ο γιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει τον ασθενή για να διαπιστώσει εάν τα συμπτώματα είναι ενδεικτικά νευρολογικής δυσλειτουργίας και, αν ναι, εάν αυτά τα συμπτώματα πιθανώς υποδηλώνουν PML.

Σε περίπτωση αμφιβολίας, θα πρέπει να εξεταστεί περαιτέρω αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένων εξετάσεων όπως μαγνητική τομογραφία κατά προτίμηση με αντίθεση, δοκιμές εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για την αξιολόγηση του DNA του ιού JC και επαναλαμβανόμενες νευρολογικές αξιολογήσεις.

Οι γιατροί πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικοί σε συμπτώματα που υποδηλώνουν PML που ο ασθενής μπορεί να μην παρατηρήσει (για παράδειγμα, γνωστικά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα). Ο ασθενής θα πρέπει επίσης να ενημερώνεται για την ενημέρωση του συντρόφου ή του φροντιστή του για τη θεραπεία, καθώς μπορεί να παρατηρήσει συμπτώματα για τα οποία ο ασθενής αγνοεί.

Εάν ένας ασθενής αναπτύξει PML, η χορήγηση του MabThera πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Μετά την ανασύσταση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με PML, παρατηρήθηκε σταθεροποίηση ή βελτίωση. Δεν είναι γνωστό εάν η έγκαιρη ανίχνευση της PML και η διακοπή της θεραπείας με MabThera θα οδηγήσουν σε παρόμοια σταθεροποίηση ή βελτίωση.

Λέμφωμα μη-Hodgkin και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Το MabThera σχετίζεται με αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση, οι οποίες ενδεχομένως σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτοκινών και / ή άλλων χημικών διαμεσολαβητών.

Αυτό το σύνολο αντιδράσεων, που περιλαμβάνει σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, σύνδρομο λύσης όγκου και αναφυλακτικές και αντιδράσεις υπερευαισθησίας, περιγράφονται παρακάτω. Αυτές οι αντιδράσεις δεν σχετίζονται συγκεκριμένα με την οδό χορήγησης του MabThera και μπορούν να παρατηρηθούν και με τα δύο σκευάσματα.

Έχουν αναφερθεί σοβαρές και θανατηφόρες αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση κατά τη χρήση του ενδοφλέβιου σκευάσματος MabThera μετά την κυκλοφορία, με την έναρξη να συμβαίνει εντός 30 λεπτών έως 2 ωρών μετά την έναρξη της πρώτης. IV έγχυσης του MabThera. Αυτές οι αντιδράσεις χαρακτηρίστηκαν από πνευμονικά συμβάντα και σε ορισμένα περιπτώσεις περιλάμβαναν ταχεία λύση όγκου και συμπτώματα συνδρόμου λύσης όγκου καθώς και πυρετό, ρίγη, ρίγος, υπόταση, κνίδωση, αγγειοοίδημα και άλλα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.8).

Το σύνδρομο σοβαρής απελευθέρωσης κυτοκίνης χαρακτηρίζεται από σοβαρή δύσπνοια, που συχνά συνοδεύεται από βρογχόσπασμο και υποξία, καθώς και πυρετό, ρίγη, ρίγος, κνίδωση και αγγειοοίδημα. Αυτό το σύνδρομο μπορεί να σχετίζεται με ορισμένα χαρακτηριστικά του συνδρόμου λύσης όγκου όπως υπερουριχαιμία, υπερκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αυξημένη συγκέντρωση γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) και μπορεί να σχετίζεται με οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο. Η οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί να συνοδεύεται από γεγονότα όπως πνευμονική διάμεση διήθηση ή πνευμονικό οίδημα, ορατό στην ακτινογραφία θώρακα. Το σύνδρομο εμφανίζεται συχνά μέσα σε μία έως δύο ώρες από την έναρξη της πρώτης έγχυσης. Ασθενείς με ιστορικό πνευμονικής ανεπάρκειας ή διήθησης όγκου πνεύμονα μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο κακών αποτελεσμάτων και θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με μεγαλύτερη προσοχή. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης πρέπει να διακόψουν αμέσως την έγχυση (βλ. Παράγραφο 4.2) και να τους χορηγηθεί επιθετική συμπτωματική θεραπεία. Δεδομένου ότι η αρχική βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων μπορεί να ακολουθηθεί από επιδείνωση, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά μέχρι το σύνδρομο λύσης όγκου και η πνευμονική διήθηση επιλύεται ή αποκλείεται.

Περαιτέρω θεραπεία ασθενών μετά την πλήρη επίλυση των συμπτωμάτων και των σημείων σπάνια είχε ως αποτέλεσμα την επανεμφάνιση του συνδρόμου σοβαρής απελευθέρωσης κυτοκίνης.

Ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου ή με υψηλό αριθμό (≥ 25 x 109 / L) κυκλοφορούντων νεοπλαστικών κυττάρων όπως οι ασθενείς με CLL, οι οποίοι ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ιδιαίτερα σοβαρών συνδρόμων απελευθέρωσης κυτοκίνης, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με εξαιρετική προσοχή. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά καθ 'όλη τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Σε τέτοιους ασθενείς, θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση μειωμένου ρυθμού έγχυσης για την πρώτη έγχυση ή διαχωρισμένης δόσης για δύο ημέρες κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου και κάθε επόμενου κύκλου, εάν ο αριθμός των λεμφοκυττάρων είναι ακόμη> 25 x 109 / l.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την έγχυση όλων των ειδών (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκίνης που συνοδεύεται από υπόταση και βρογχόσπασμο στο 10% των ασθενών) έχουν παρατηρηθεί στο 77% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με MabThera (βλέπε παράγραφο 4.8). Αυτά τα συμπτώματα είναι γενικά αναστρέψιμα. Με τη διακοπή της έγχυσης MabThera και με τη χορήγηση αντιπυρετικών φαρμάκων, αντιισταμινικών και, περιστασιακά, οξυγόνου, ενδοφλέβιων αλατούχων ή βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων και γλυκοκορτικοειδών εάν είναι απαραίτητο. Για σοβαρές αντιδράσεις δείτε το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης που περιγράφεται παραπάνω.

Αναφυλακτικές και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς μετά από ενδοφλέβια χορήγηση πρωτεϊνών. Σε αντίθεση με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμβαίνουν συνήθως μέσα σε λίγα λεπτά από την έναρξη της έγχυσης. Σε περίπτωση αλλεργικής αντίδρασης κατά τη χορήγηση του MabThera, φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας, π.χ. επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση. Οι κλινικές εκδηλώσεις αναφυλαξίας μπορεί να εμφανίζονται παρόμοιες με τις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκίνης (περιγράφηκε παραπάνω). Αντιδράσεις που αποδίδονται σε υπερευαισθησία έχουν αναφερθεί λιγότερο συχνά από εκείνες που αποδίδονται στην απελευθέρωση κυτοκίνης.

Πρόσθετες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή, πνευμονικό οίδημα και οξεία αναστρέψιμη θρομβοπενία. Κατά τη χορήγηση του MabThera μπορεί να εμφανιστεί υπόταση, επομένως θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή των αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων 12 ώρες πριν από την έγχυση του MabThera.

Καρδιακές διαταραχές

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera έχουν συμβεί περιπτώσεις στηθάγχης, καρδιακής αρρυθμίας, όπως κολπικό πτερυγισμό και μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια ή / και έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επομένως, ασθενείς με ιστορικό καρδιακών παθήσεων και / ή καρδιοτοξικής χημειοθεραπείας θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Αιματολογική τοξικότητα

Αν και το MabThera δεν είναι μυελοκατασταλτικό από μόνο του, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν εξετάζεται η θεραπεία ασθενών με αυτόλογα ουδετερόφιλα αιμοπεταλίων του μυελού των οστών και άλλων ομάδων κινδύνου με πιθανώς διαταραγμένη λειτουργία του μυελού των οστών χωρίς να προκαλείται μυελοτοξικότητα.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera, πρέπει να πραγματοποιούνται τακτικά πλήρεις αιματολογικές μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων των μετρήσεων ουδετερόφιλων και αιμοπεταλίων.

Λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων, μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera (βλ. Παράγραφο 4.8).

Το MabThera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρές ενεργές λοιμώξεις (π.χ. φυματίωση, σηψαιμία και ευκαιριακές λοιμώξεις, βλέπε παράγραφο 4.3).

Οι γιατροί πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν εξετάζουν τη χρήση του MabThera σε ασθενείς με ιστορικό επαναλαμβανόμενων ή χρόνιων λοιμώξεων ή με υποκείμενες καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέσουν περαιτέρω τους ασθενείς σε σοβαρές λοιμώξεις (βλ. Παράγραφο 4.8).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β σε άτομα που έλαβαν MabThera, συμπεριλαμβανομένων αναφορών για φλεγμονώδη ηπατίτιδα με θανατηφόρο έκβαση. Τα περισσότερα από αυτά τα άτομα έλαβαν επίσης κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Περιορισμένες πληροφορίες από μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα / ανθεκτική CLL υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με MabThera μπορεί επίσης να επιδεινώσει την έκβαση των πρωτογενών λοιμώξεων από ηπατίτιδα Β. Ο έλεγχος του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) πρέπει να πραγματοποιείται σε όλους τους ασθενείς. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με MabThera και θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον δοκιμασίες HBsAg και HBcAb. Αυτές οι δοκιμές μπορούν στη συνέχεια να συμπληρωθούν με άλλους κατάλληλους δείκτες σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες.Οι ασθενείς με ενεργό λοίμωξη από ηπατίτιδα Β δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με MabThera. Ασθενείς με θετική ορολογία ηπατίτιδας Β (τόσο HBsAg όσο και HBcAb) θα πρέπει να αξιολογούνται από ιατρό ηπατολόγο πριν από την έναρξη της θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να παρακολουθούνται σύμφωνα με τα τοπικά κλινικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β.

Πολύ σπάνιες περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του MabThera σε NHL και CLL (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν λάβει MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή ως μέρος προγράμματος μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Ανοσοποίηση

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με ζωντανά ιικά εμβόλια μετά τη θεραπεία MabThera δεν έχει μελετηθεί για ασθενείς με NHL και CLL και ο εμβολιασμός με εμβόλια ζωντανών ιών δεν συνιστάται. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με MabThera ενδέχεται να λάβουν εμβολιασμούς χωρίς ιούς. Σε μια μη τυχαιοποιημένη μελέτη, οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα χαμηλού βαθμού NHL που έλαβαν μονοθεραπεία MabThera σε σύγκριση με μη θεραπευμένους υγιείς εθελοντές είχαν χαμηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης στον εμβολιασμό με αντιγόνα ενίσχυσης του τετάνου (16% έναντι 81%) και Νεοαντιγόνα αιμοκυανίνης Keyhole Limpet (KLH) (4% έναντι 76% όταν αξιολογείται για> διπλάσια αύξηση στον τίτλο αντισωμάτων). Η CLL αναμένεται να έχει παρόμοια αποτελέσματα λαμβάνοντας υπόψη τις ομοιότητες μεταξύ των δύο ασθενειών, ωστόσο αυτό δεν έχει αξιολογηθεί από κλινικές μελέτες Το προθεραπευτικά αντισώματα έναντι μιας ομάδας αντιγόνων (Streptococcus pneumoniae, γρίπη Α, παρωτίτιδα, ερυθρά, ανεμοβλογιά) διατηρήθηκε για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη θεραπεία με MabThera.

Δερματικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και σύνδρομο Stevens-Johnson, μερικές με θανατηφόρο έκβαση (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση τέτοιων γεγονότων, εάν υπάρχει υποψία σχέσης με το MabThera, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Ρευματοειδής αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα.

Πληθυσμοί με ρευματοειδή αρθρίτιδα αφελείς στη μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ)

Η χρήση του MabThera δεν συνιστάται σε ασθενείς με MTX, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί ευνοϊκή σχέση οφέλους / κινδύνου.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Το MabThera σχετίζεται με αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR), οι οποίες μπορεί να σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτοκινών ή / και άλλων χημικών διαμεσολαβητών. Πριν από κάθε έγχυση του MabThera σε ασθενείς, πρέπει να χορηγείται προ-φαρμακευτική αγωγή με αναλγητικά / αντιπυρετικά φάρμακα και αντιισταμινικό φάρμακο. με ρευματοειδή αρθρίτιδα, πρέπει να χορηγείται πάντα προ -φαρμακευτική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή πριν από κάθε έγχυση του MabThera προκειμένου να μειωθεί η συχνότητα και η σοβαρότητα των IRR (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Σοβαρές περιπτώσεις IRR με θανατηφόρο αποτέλεσμα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα στο περιβάλλον μετά την κυκλοφορία.

Στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, οι περισσότερες αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση σε κλινικές δοκιμές ήταν ήπιες έως μέτριες σε ένταση. Τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα ήταν αλλεργικές αντιδράσεις όπως πονοκέφαλος, κνησμός, ερεθισμός του λαιμού, ερυθρότητα, εξάνθημα, κνίδωση, υπέρταση και πυρεξία. Γενικά, το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν κάποια αντίδραση έγχυσης ήταν υψηλότερο μετά την πρώτη έγχυση παρά μετά τη δεύτερη σε οποιονδήποτε κύκλο θεραπείας. Η επίπτωση της IRR μειώθηκε στα επόμενα μαθήματα (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι αναφερόμενες αντιδράσεις ήταν γενικά αναστρέψιμες με τη μείωση του ρυθμού έγχυσης ή τη διακοπή της χορήγησης του MabThera και τη λήψη αντιπυρετικών, αντιισταμινικών και, περιστασιακά, οξυγόνου, ενδοφλέβιου φυσιολογικού ορού ή βρογχοδιασταλτικών και γλυκοκορτικοειδών, εάν είναι απαραίτητο. Παρακολουθήστε στενά τους ασθενείς με προϋπάρχοντα καρδιακά ανάλογα με τη σοβαρότητα των IRR και την απαιτούμενη παρέμβαση, διακόψτε προσωρινά ή οριστικά τη χορήγηση του MabThera. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η έγχυση μπορεί να συνεχιστεί μειώνοντας τον ρυθμό στο 50% (π.χ. από 100 mg / h σε 50 mg / h) όταν τα συμπτώματα έχουν υποχωρήσει πλήρως.

Φάρμακα για τη θεραπεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας, π.χ. επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή, θα πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση, σε περίπτωση αλλεργικών αντιδράσεων κατά τη χορήγηση του MabThera.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια του MabThera σε ασθενείς με μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία NYHA III) ή σοβαρή, ανεξέλεγκτη καρδιακή νόσο. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera, προϋπάρχουσες καταστάσεις καρδιακής ισχαιμίας, όπως στηθάγχη, έχουν παρατηρηθεί ότι γίνονται συμπτωματικές, όπως και η κολπική μαρμαρυγή και ο πτερυγισμός. Επομένως, σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής νόσου και σε εκείνους που έχουν προηγούμενες αντιδράσεις καρδιοπνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ο κίνδυνος καρδιαγγειακών επιπλοκών που προκύπτουν από αντιδράσεις έγχυσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από τη θεραπεία με MabThera και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη χορήγηση. Μπορεί να εμφανιστεί υπόταση κατά την έγχυση MabThera, επομένως διακόπτεται η χορήγηση αντιυπερτασικών φαρμάκων 12 ώρες πριν Έγχυση MabThera.

Οι IRR για ασθενείς με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. Παράγραφο 4.8).

Καρδιακές διαταραχές

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera έχουν συμβεί περιπτώσεις στηθάγχης, καρδιακής αρρυθμίας, όπως κολπικό πτερυγισμό και μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια ή / και έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επομένως, οι ασθενείς με ιστορικό καρδιακών παθήσεων θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλέπε "Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση" παραπάνω).

Λοιμώξεις

Με βάση τον μηχανισμό δράσης του MabThera και τη γνώση ότι τα Β κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση φυσιολογικών ανοσολογικών αποκρίσεων, οι ασθενείς έχουν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων μετά τη θεραπεία με MabThera (βλ. Παράγραφο 5.1). Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια Θεραπεία MabThera (βλ. Παράγραφο 4.8). Το MabThera δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ενεργό λοίμωξη (π.χ. φυματίωση, σηψαιμία και ευκαιριακές λοιμώξεις, βλέπε παράγραφο 4.3) ή σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

(π.χ. όπου οι τιμές CD4 ή CD8 είναι πολύ χαμηλές). Οι γιατροί πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν εξετάζουν τη χρήση του MabThera σε ασθενείς με ιστορικό επαναλαμβανόμενων ή χρόνιων λοιμώξεων ή με υποκείμενες καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέσουν περαιτέρω τους ασθενείς σε σοβαρές λοιμώξεις, π.χ.

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα λοίμωξης μετά από θεραπεία με MabThera θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να αντιμετωπίζονται επαρκώς. Πριν ξεκινήσετε μια επόμενη πορεία θεραπείας με MabThera, οι ασθενείς θα πρέπει να επανεκτιμηθούν για τυχόν πιθανό κίνδυνο λοιμώξεων.

Πολύ σπάνιες περιπτώσεις θανατηφόρας προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση του MabThera για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και των αυτοάνοσων ασθενειών συμπεριλαμβανομένου του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ) και της αγγειίτιδας.

Λοίμωξη από ηπατίτιδα Β

Περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με θανατηφόρο αποτέλεσμα, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα που έλαβαν MabThera.

Ο έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) πρέπει να πραγματοποιείται σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας με MabThera και πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον δοκιμές HBsAg και HBcAb. Αυτές οι εξετάσεις μπορούν στη συνέχεια να συμπληρωθούν με άλλους κατάλληλους δείκτες. Σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες. Ασθενείς με ενεργή ηπατίτιδα Η λοίμωξη Β δεν πρέπει να αντιμετωπίζεται με MabThera. Ασθενείς με θετική ορολογία ηπατίτιδας Β (τόσο HBsAg όσο και HBcAb) θα πρέπει να αξιολογούνται από ιατρό ηπατολόγο και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να παρακολουθούνται σύμφωνα με τα τοπικά κλινικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β.

Ουδετεροπενία καθυστερημένης έναρξης

Μετρήστε τα ουδετερόφιλα πριν από κάθε πορεία του MabThera και σε τακτά χρονικά διαστήματα έως και 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας και σε περίπτωση σημείων ή συμπτωμάτων λοίμωξης (βλ. Παράγραφο 4.8).

Δερματικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και σύνδρομο Stevens-Johnson, μερικές με θανατηφόρο έκβαση (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση τέτοιων γεγονότων, εάν υπάρχει υποψία σχέσης με το MabThera, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Ανοσοποίηση

Οι γιατροί θα πρέπει να αναθεωρήσουν την κατάσταση εμβολιασμού του ασθενούς και να ακολουθήσουν τις τρέχουσες οδηγίες ανοσοποίησης πριν από τη θεραπεία με MabThera. Ο εμβολιασμός πρέπει να ολοκληρωθεί τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την πρώτη χορήγηση του MabThera.

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με ζωντανά ιικά εμβόλια μετά τη θεραπεία με MabThera δεν έχει μελετηθεί. Επομένως, ο εμβολιασμός με εμβόλια ζωντανού ιού δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera ή κατά την περίοδο εξάντλησης των περιφερειακών Β κυττάρων.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με MabThera μπορούν να λάβουν εμβόλια μη ζωντανού ιού. Ωστόσο, τα ποσοστά ανταπόκρισης σε εμβόλια μη ζωντανού ιού μπορούν να μειωθούν. Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη, οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με MabThera και μεθοτρεξάτη είχαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης με εκείνους των ασθενών που έλαβαν μόνο μεθοτρεξάτη σε αντιγόνα ενίσχυσης του τετάνου (39% έναντι 42%), μειωμένα ποσοστά στο εμβόλιο πολυσακχαρίτη. Pneumococcus (43% έναντι 82% σε τουλάχιστον 2 ορότυπους αντι-πνευμονιοκοκκικών αντισωμάτων) και νεοαντιγόνα KLH (47% έναντι 93%), όταν χορηγούνται 6 μήνες μετά το MabThera. Εάν απαιτούνται μη ζωντανοί εμβολιασμοί κατά του ιού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera, θα πρέπει να ολοκληρωθούν τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη του επόμενου μαθήματος MabThera.

Στην «παγκόσμια εμπειρία των επαναλαμβανόμενων θεραπειών του MabThera σε ένα έτος στη ρύθμιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, τα ποσοστά ασθενών με θετικούς τίτλους αντισωμάτων κατά S. pneumoniae, γρίπη, παρωτίτιδα, ερυθρά, ανεμοβλογιά και τοξίνη τετάνου ήταν γενικά παρόμοια με τα αρχικά ποσοστά.

Ταυτόχρονη / διαδοχική χρήση άλλων DMARDs στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του MabThera και αντιρευματικών θεραπειών εκτός από αυτές που καθορίζονται στην ένδειξη και τη δοσολογία για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από κλινικές δοκιμές για την πλήρη αξιολόγηση της ασφάλειας της διαδοχικής χρήσης μετά το MabThera άλλων DMARDs (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων TNF και άλλων βιολογικών) (βλέπε παράγραφο 4.5). Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το ποσοστό των κλινικά σχετικών λοιμώξεων είναι αμετάβλητο όταν αυτές οι θεραπείες είναι χρησιμοποιείται σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με MabThera · ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία μόλυνσης εάν χρησιμοποιούνται βιολογικοί παράγοντες ή / και DMARD μετά τη θεραπεία με MabThera.

Νεοπλάσματα

Τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο καρκίνου. Με βάση την περιορισμένη εμπειρία με το MabThera σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. Παράγραφο 4.8), τα τρέχοντα δεδομένα δεν φαίνεται να υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας. Ωστόσο, προς το παρόν δεν μπορεί να αποκλειστεί ο πιθανός κίνδυνος ανάπτυξης συμπαγών όγκων.

04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Υπάρχουν προς το παρόν περιορισμένα δεδομένα για πιθανές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με το MabThera.

Σε ασθενείς με CLL, η συγχορήγηση με MabThera δεν φαίνεται να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της φλουδαραβίνης ή της κυκλοφωσφαμίδης. Επιπλέον, δεν υπάρχει εμφανής επίδραση της φλουδαραβίνης και της κυκλοφωσφαμίδης στη φαρμακοκινητική του MabThera.

Η συγχορήγηση με μεθοτρεξάτη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του MabThera σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Οι ασθενείς που έχουν αναπτύξει αντισώματα κατά του ποντικού ή αντι-χιμαιρικών αντισωμάτων (HAMA / HACA) μπορεί να έχουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας όταν λαμβάνουν θεραπεία με άλλα διαγνωστικά ή θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, 283 ασθενείς έλαβαν στη συνέχεια βιολογική θεραπεία DMARD μετά το MabThera. Σε αυτούς τους ασθενείς, το ποσοστό των κλινικά σχετικών λοιμώξεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera ήταν 6,01 ανά 100 έτη ασθενών σε σύγκριση με 4,97 ανά 100 έτη ασθενών μετά τη βιολογική θεραπεία DMARD.

04.6 Κύηση και γαλουχία

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Επειδή το rituximab έχει μακρό χρόνο κατακράτησης σε ασθενείς με εξάντληση των κυττάρων Β, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές αντισυλληπτικές μεθόδους κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 12 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με MabThera.

Εγκυμοσύνη

Οι ανοσοσφαιρίνες IgG είναι γνωστό ότι διασχίζουν τον φραγμό του πλακούντα.

Τα επίπεδα των κυττάρων Β σε βρέφη μετά από έκθεση της μητέρας στο MabThera δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές. Δεν υπάρχουν επαρκή και καλά ελεγχόμενα δεδομένα από μελέτες σε έγκυες γυναίκες, ωστόσο παροδική εξάντληση των κυττάρων Β και λεμφοκυτταροπενία έχουν αναφερθεί σε βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που εκτέθηκαν στο MabThera κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Παρόμοιες επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε μελέτες σε ζώα (βλ. Παράγραφο 5.3). Για το λόγο αυτό, το MabThera δεν πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου.

Θηλασμός

Είναι άγνωστο εάν το rituximab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, επειδή η μητρική IgG απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και το rituximab εντοπίστηκε στο γάλα θηλαστικών πιθήκων, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera και για 12 μήνες μετά τη θεραπεία με MabThera.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν αποκάλυψαν επιβλαβείς επιδράσεις του rituximab στα αναπαραγωγικά όργανα.

04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις του MabThera στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, αν και η φαρμακολογική δραστηριότητα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα υποδηλώνουν ότι το MabThera δεν έχει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή οδήγησης οχημάτων. Χειρισμού μηχανημάτων.

04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εμπειρία σε λέμφωμα μη-Hodgkin και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του MabThera σε λέμφωμα μη-Hodgkin και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία βασίζεται σε δεδομένα ασθενών σε κλινικές δοκιμές και παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με MabThera ως μονοθεραπεία (ως θεραπεία επαγωγής ή ως θεραπεία συντήρησης μετά την επαγωγή) ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων (ADR) σε ασθενείς που έλαβαν MabThera ήταν οι IRR που εμφανίστηκαν στην πλειοψηφία των ασθενών κατά την πρώτη έγχυση. Η συχνότητα των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την έγχυση μειώνεται σημαντικά με τις επακόλουθες εγχύσεις και είναι μικρότερη από 1% μετά από οκτώ δόσεις MabThera.

Λοιμώδη περιστατικά (κυρίως βακτηριακά και ιικά) εμφανίστηκαν σε περίπου 30-55% των ασθενών με NHL που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές δοκιμές και περίπου στο 30-50% των ασθενών με CLL που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές δοκιμές. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ή παρατηρούμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων ήταν:

• IRR (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκίνης και του συνδρόμου λύσης όγκου), βλέπε παράγραφο 4.4.

• Λοιμώξεις, βλέπε παράγραφο 4.4.

• Καρδιαγγειακά συμβάντα, βλέπε παράγραφο 4.4.

Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β και PML (βλ. Παράγραφο 4.4).

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών με τη μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται μόνο με το MabThera ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Η συχνότητα ορίζεται ως πολύ συχνή (≥ 1/10), κοινή ( ≥ 1/100 έως

Οι ADR που εντοπίστηκαν μόνο κατά την εποπτεία μετά την κυκλοφορία και για τις οποίες η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί παρατίθενται στην ενότητα "μη γνωστές".

Πίνακας 1 ADR που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με NHL και CLL που έλαβαν MabThera ως μονοθεραπεία / συντήρηση ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία

Ταξινόμηση για συστήματα οργάνων Πολύ κοινό κοινός Ασυνήθης Σπάνιος Πολύ σπάνιο Αγνωστο Λοιμώξεις και προσβολές βακτηριακές λοιμώξεις, ιογενείς λοιμώξεις, + βρογχίτιδα σήψη, + πνευμονία, + εμπύρετη λοίμωξη, + έρπης ζωστήρας, + λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, μυκητιασικές λοιμώξεις, λοιμώξεις άγνωστης αιτιολογίας, + οξεία βρογχίτιδα, + ιγμορίτιδα, ηπατίτιδα Β1 σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις2,Pneumocystis jirovecii PML Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος συν ουδετεροπενία, λευκοπενία, + εμπύρετη ουδετεροπενία, + θρομβοπενία αναιμία, + πανκυτταροπενία, + κοκκιοκυτταροπενία διαταραχές πήξης, απλαστική αναιμία, αιμολυτική αναιμία, λεμφαδενοπαθείς α παροδική αύξηση του επιπέδου του IgM & SUP3 στον ορό. όψιμη ουδετεροπενία 3 Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση, αγγειοοίδημα υπερευαισθησία αναφυλαξια σύνδρομο λύσης όγκου, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης4, ασθένεια ορού οξεία αναστρέψιμη θρομβοπενία σχετιζόμενη με έγχυση 4 Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής υπεργλυκαιμία, απώλεια βάρους, περιφερικό οίδημα, οίδημα προσώπου, αυξημένη LDH, υπασβεστιαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές κατάθλιψη, νευρικότητα Διαταραχές του νευρικού συστήματος παραισθησία, υποαισθησία, διέγερση, αϋπνία, αγγειοδιαστολή, ζάλη, άγχος δυσγευσία περιφερική νευροπάθεια, παράλυση προσώπου νεύρου 5 νευροπάθεια των κρανιακών νεύρων, απώλεια άλλων αισθήσεων 5 Διαταραχές των ματιών διαταραχές δακρύων, επιπεφυκίτιδα σοβαρή απώλεια όρασης 5 Παθολογία του αυτιού και του λαβύρινθου Εμβοές, πόνος στο αυτί απώλεια ακοής 5 Καρδιοπαθολόγοι έμφραγμα του μυοκαρδίου 4 και 6, αρρυθμία, + κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία, + καρδιοπάθεια + ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας, + υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, + κοιλιακή ταχυκαρδία, + στηθάγχη, + ισχαιμία του μυοκαρδίου, βραδυκαρδία σοβαρή καρδιοπάθεια 4 και 6 καρδιακή ανεπάρκεια 4 και 6 Αγγειακές παθολογίες υπέρταση, ορθοστατική υπόταση, υπόταση αγγειίτιδα (ιδιαίτερα δερματική), λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα ca Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου βρογχόσπασμος 4, αναπνευστικές διαταραχές, πόνος στο στήθος, δύσπνοια, αυξημένος βήχας, ρινίτιδα άσθμα, αποφρακτικές βρογχιολίτιδες, πνευμονικές διαταραχές, υποξία διάμεση πνευμονική νόσος 7 αναπνευστική ανεπάρκεια 4 πνευμονικές διηθήσεις Παθολογία γαστρεντεντίνα τους ναυτία έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσφαγία, στοματίτιδα, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, ανορεξία, ερεθισμός του λαιμού κοιλιακή διαστολή γαστρεντερική διάτρηση 7 Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού κνησμός, εξάνθημα, + αλωπεκία κνίδωση, εφίδρωση, νυχτερινές εφιδρώσεις, + διαταραχές του δέρματος σοβαρές νευρικές δερματικές αντιδράσεις, σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) 7 Διαταραχές του μυοσκελετικού, του συνδετικού ιστού και των οστών Υπερτονία, μυαλγία, αρθραλγία, πόνος στην πλάτη, πόνος στον αυχένα, πόνος Διαταραχές των νεφρών και των ούρων νεφρική ανεπάρκεια 4 Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης πυρετός, ρίγη, ασθένεια, πονοκέφαλος πόνος στον όγκο, έξαψη, αδιαθεσία, σύνδρομο κρυολογήματος, + κόπωση, + ρίγη, + ανεπάρκεια πολλών οργάνων4 πόνος στο σημείο της έγχυσης Εξαμιδιαγνωστικά μείωση των επιπέδων IgG Για κάθε στοιχείο, η συχνότητα βασίστηκε σε οποιεσδήποτε αντιδράσεις βαθμού (ήπιες έως σοβαρές) εκτός από τα στοιχεία με την ένδειξη "+" όπου η συχνότητα βασίστηκε μόνο σε σοβαρές αντιδράσεις (≥ βαθμού 3 σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια τοξικότητας NCI). Αναφέρεται μόνο η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στις μελέτες. 1 Περιλαμβάνει επανενεργοποίηση και πρωτογενείς λοιμώξεις. συχνότητα με βάση το σχήμα R-FC σε υποτροπιάζουσα / πυρίμαχη CLL. 2 Δείτε επίσης την ενότητα "Λοιμώξεις" παρακάτω. 3 Δείτε επίσης την ενότητα "Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες" παρακάτω. 4 Βλέπε επίσης παρακάτω ενότητες σχετιζόμενες με την έγχυση. Σπάνια αναφέρονται θανατηφόρα περιστατικά. 5 Σημεία και συμπτώματα νευροπάθειας κρανιακού νεύρου. Εμφανίστηκε σε διάφορους χρόνους έως και αρκετούς μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με MabThera. Παρατηρήθηκε κυρίως σε ασθενείς με προηγούμενη καρδιακή νόσο ή / και καρδιοτοξική χημειοθεραπεία και είχαν συσχετιστεί κυρίως με αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση. 7 Συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων.

Οι ακόλουθοι όροι έχουν αναφερθεί ως ανεπιθύμητα συμβάντα κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών. Ωστόσο, αιματολογική τοξικότητα, ουδετεροπενική λοίμωξη, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, αισθητηριακή διαταραχή, πυρεξία αναφέρθηκαν με παρόμοια ή χαμηλότερη επίπτωση στους βραχίονες MabThera σε σύγκριση με τους βραχίονες ελέγχου.

Χαρακτηριστικά σημεία και συμπτώματα μιας αντίδρασης που σχετίζεται με την έγχυση έχουν αναφερθεί σε περισσότερο από το 50% των ασθενών σε κλινικές μελέτες και έχουν παρατηρηθεί κυρίως κατά την πρώτη έγχυση, συνήθως τις πρώτες δύο ώρες. Αυτά τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κυρίως πυρετό, ρίγη και δυσκαμψία. Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν έξαψη, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμο, έμετο, ναυτία, κνίδωση / εξάνθημα, κόπωση, πονοκέφαλο, ερεθισμό του λαιμού, ρινίτιδα, κνησμό, πόνο, ταχυκαρδία, υπέρταση, υπόταση, δύσπνοια, δυσπεψία, ασθένεια και συμπτώματα συνδρόμου λύσης όγκου. -σχετικές αντιδράσεις (όπως βρογχόσπασμος, υπόταση) εμφανίστηκαν σε έως και 12% των περιπτώσεων. Πρόσθετες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή, πνευμονικό οίδημα και οξεία αναστρέψιμη θρομβοπενία. Επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών παθήσεων όπως στηθάγχη ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρή καρδιακή νόσο (καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή), πνευμονικό οίδημα, ανεπάρκεια πολλών οργάνων, σύνδρομο λύσης όγκου, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, νεφρική ανεπάρκεια και αναπνευστική έχει αναφερθεί αστοχία με χαμηλότερη ή άγνωστη συχνότητα. Η συχνότητα των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την έγχυση μειώθηκε σημαντικά με τις επακόλουθες εγχύσεις και είναι

Περιγραφή επιλογής ανεπιθύμητων ενεργειών

Λοιμώξεις

Το MabThera προκαλεί εξάντληση των κυττάρων Β σε περίπου 70-80% των ασθενών, αλλά αυτό το γεγονός έχει συσχετιστεί με μείωση της ανοσοσφαιρίνης στον ορό μόνο σε μια μειοψηφία ασθενών.

Εντοπισμένες λοιμώξεις από καντιντία, όπως ο έρπης ζωστήρας έχουν αναφερθεί σε υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος του MabThera σε τυχαιοποιημένες δοκιμές. Σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε περίπου 4% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με MabThera. Υψηλότερα ποσοστά όλων των λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων βαθμού 3 ή 4, παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της διετούς θεραπείας συντήρησης με MabThera σε σύγκριση με την παρατήρηση. Δεν υπήρξε σωρευτική τοξικότητα όσον αφορά τις λοιμώξεις που αναφέρθηκαν στη διετή περίοδο θεραπείας. Επιπλέον, άλλες σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις, είτε νέες, είτε επανενεργοποιημένες είτε επιδεινωμένες, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera, μερικές από τις οποίες ήταν θανατηφόρες. Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν το MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή ως μέρος μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. Παραδείγματα αυτών των σοβαρών ιογενών λοιμώξεων είναι λοιμώξεις που προκαλούνται από ερπητικούς ιούς (κυτταρομεγαλοϊός, ιός Varicella Zoster και απλός έρπης), ιός JC (προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)) και ιική ηπατίτιδα C. Περιπτώσεις θανατηφόρου PML έχουν επίσης αναφερθεί κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και έχουν συμβεί μετά την εξέλιξη και την επανεπεξεργασία της νόσου. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, οι περισσότερες από τις οποίες εμφανίστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν MabThera σε συνδυασμό με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα / ανθεκτική CLL, η συχνότητα εμφάνισης λοίμωξης από ηπατίτιδα Β βαθμού 3/4 (επανενεργοποίηση και πρωτογενής λοίμωξη) ήταν 2% στο R-FC έναντι 0% στη FC. Παρατηρήθηκε πρόοδος του σαρκώματος Kaposi. Σε ασθενείς που εκτέθηκαν στο MabThera με προϋπάρχον σάρκωμα Kaposi Αυτές οι περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε μη εγκεκριμένες ενδείξεις και η πλειοψηφία των ασθενών ήταν οροθετικός.

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε κλινικές δοκιμές που χρησιμοποιούσαν το MabThera ως μονοθεραπεία για 4 εβδομάδες, αιματολογικές ανωμαλίες εμφανίστηκαν σε μια μειοψηφία ασθενών και ήταν γενικά ήπιες και αναστρέψιμες. Σοβαρή (βαθμού 3/4) ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 4,2% των ασθενών, αναιμία στο 1,1% και θρομβοπενία στο 1,7% των ασθενών. Κατά τη διάρκεια της διετούς θεραπείας συντήρησης με MabThera, λευκοπενία (5% εναντίον 2%, βαθμός 3/4) και ουδετεροπενία (10% εναντίον 4%, βαθμός 3/4) αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε σύγκριση με την παρατήρηση. Η επίπτωση της θρομβοπενίας ήταν χαμηλή (έναντι CHOP 79%, R-FC 23% εναντίονHR 12%), ουδετεροπενία (R-CVP 24% εναντίον CVP 14%. R-CHOP 97% εναντίον CHOP 88%, R-FC 30% εναντίον HR 19% σε προηγουμένως μη θεραπευμένη CLL), πανκυτταροπενία (R-FC 3% εναντίον CF 1% σε προηγουμένως μη θεραπευμένη CLL), αναφέρθηκαν γενικά με υψηλότερες συχνότητες σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο. Ωστόσο, η υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera και χημειοθεραπεία δεν συσχετίστηκε με υψηλότερη συχνότητα λοιμώξεων και προσβολών σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με χημειοθεραπεία. Μελέτες CLL που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη αγωγή και υποτροπιάζονταν / αντέχουν στο 25% των ασθενών με R-FC, η ουδετεροπενία παρατάθηκε (ορίζεται ως αριθμός κοκκιοκυττάρων ουδετερόφιλων μικρότερος από 1x109 / l μεταξύ της ημέρας 24 και της ημέρας 42 μετά την τελευταία δόση) ή εμφανίστηκε με καθυστερημένη έναρξη (ορίζεται ως αριθμός κοκκιοκυττάρων ουδετερόφιλων μικρότερος από 1x109 / l μετά την ημέρα 42 μετά την τελευταία δόση σε ασθενείς που δεν είχαν προηγούμενη παρατεταμένη ουδετεροπενία ή που ανέκαμψαν πριν από την ημέρα 42) μετά από θεραπεία με MabThera και CF.

Δεν έχουν αναφερθεί διαφορές στην επίπτωση της αναιμίας.Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις όψιμης ουδετεροπενίας που συνέβησαν περισσότερες από τέσσερις εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση του MabThera. Στη μελέτη CLL πρώτης γραμμής, οι ασθενείς με στάδιο C Binet εμφάνισαν περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα στον βραχίονα R-FC παρά στον βραχίονα FC (R-FC 83% εναντίον HR 71%). Στην υποτροπιάζουσα / ανθεκτική μελέτη CLL, θρομβοπενία βαθμού 3/4 αναφέρθηκε στο 11% των ασθενών στην ομάδα RFC έναντι 9% των ασθενών στην ομάδα CF.

Σε μελέτες με το MabThera σε ασθενείς με μακροσφαιριναιμία του Waldestrom, μετά την έναρξη της θεραπείας έχουν παρατηρηθεί παροδικές αυξήσεις στα επίπεδα IgM στον ορό, οι οποίες μπορεί να σχετίζονται με υπερβολικό ιξώδες και συναφή συμπτώματα. Η παροδική αύξηση της IgM γενικά επιστρέφει τουλάχιστον στο επίπεδο. μηνών.

Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε κλινικές δοκιμές μόνο με το MabThera, καρδιαγγειακές αντιδράσεις αναφέρθηκαν στο 18,8% των ασθενών με υπόταση και υπέρταση ως τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αρρυθμιών βαθμού 3 ή 4 (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής και υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας) και στηθάγχης κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, η συχνότητα εμφάνισης καρδιακών διαταραχών βαθμού 3/4 ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Με MabThera και παρατήρηση. αναφέρθηκαν ως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένης κολπικής μαρμαρυγής, εμφράγματος του μυοκαρδίου, ανεπάρκειας της αριστερής κοιλίας, ισχαιμίας του μυοκαρδίου) στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με MabThera σε σύγκριση με τις καρδιακές αρρυθμίες βαθμού 3 και 4, ιδιαίτερα υπερκοιλιακές αρρυθμίες όπως ταχυκαρδία και κολπικό πτερυγισμό, υψηλότερη στην ομάδα RCHOP (14 ασθενείς, 6,9%) σε σύγκριση με την ομάδα CHOP (3 ασθενείς, 1,5%). Όλες αυτές οι αρρυθμίες εμφανίστηκαν στο πλαίσιο της έγχυσης MabThera ή συσχετίστηκαν με προδιαθεσικές καταστάσεις όπως πυρετό, λοίμωξη, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή προϋπάρχουσα αναπνευστική και καρδιαγγειακή νόσο. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ της ομάδας R-CHOP και CHOP ως προς επίπτωσης άλλων καρδιακών συμβάντων Βαθμού 3 και 4, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας, της νόσου του μυοκαρδίου και των εκδηλώσεων της στεφανιαίας νόσου. Στη CLL, η συνολική επίπτωση καρδιακών διαταραχών βαθμού 3 ή 4 ήταν χαμηλή τόσο στη μελέτη πρώτης γραμμής (4% R-FC, 3% FC) όσο και στη μελέτη υποτροπής / ανθεκτικής (4% R-FC, 4% FC) Το

Αναπνευστικό σύστημα

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου, μερικές με θανατηφόρο έκβαση.

Νευρολογικές παθολογίες

Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (φάση επαγωγικής θεραπείας που αποτελείται από R-CHOP για έως οκτώ κύκλους) τέσσερις ασθενείς (2%) που έλαβαν θεραπεία με R-CHOP, όλοι με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, παρουσίασαν εγκεφαλοαγγειακά θρομβοεμβολικά ατυχήματα κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας. Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας όσον αφορά τη συχνότητα εμφάνισης άλλων θρομβοεμβολικών συμβάντων. Αντίθετα, τρεις ασθενείς (1,5%) είχαν εγκεφαλοαγγειακά επεισόδια στην ομάδα CHOP, όλα αυτά συνέβησαν κατά την περίοδο παρακολούθησης. CLL, η συνολική επίπτωση των διαταραχών του νευρικού συστήματος βαθμού 3 ή 4 ήταν χαμηλή τόσο στη μελέτη πρώτης γραμμής (4% R-FC, 4% FC) όσο και στη μελέτη υποτροπής / ανθεκτικής (3% R-FC, 3% FC) Το

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) / συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS). Τα σημεία και τα συμπτώματα περιλάμβαναν οπτικές διαταραχές, πονοκέφαλο, επιληπτικές κρίσεις και αλλαγές στην ψυχική κατάσταση, με ή χωρίς σχετική υπέρταση. Μια διάγνωση PRES / RPLS, απαιτεί επιβεβαίωση με απεικόνιση εγκεφαλικός. Οι αναφερόμενες περιπτώσεις έχουν αναγνωρίσει παράγοντες κινδύνου για PRES / RPLS, συμπεριλαμβανομένης της ταυτόχρονης κατάστασης ασθένειας του ασθενούς, υπέρτασης, ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και / ή χημειοθεραπείας.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Έχει παρατηρηθεί διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα που οδηγεί σε ορισμένες περιπτώσεις σε θάνατο σε ασθενείς που έλαβαν MabThera για τη θεραπεία του μη-Hodgkin λεμφώματος. Στις περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις, το MabThera χορηγήθηκε με χημειοθεραπεία.

Επίπεδα IgG

Στην κλινική μελέτη που αξιολόγησε το MabThera στη θεραπεία συντήρησης σε υποτροπιάζον / ανθεκτικό ωοθυλακικό λέμφωμα, τα μέσα επίπεδα IgG ήταν κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN) (

Ένας μικρός αριθμός αυθόρμητων και βιβλιογραφικών περιπτώσεων που σχετίζονται με υπογαμμασφαιριναιμία, σε ορισμένες περιπτώσεις σοβαρές και απαιτούν μακροχρόνια θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης, έχουν παρατηρηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera. Οι συνέπειες της μακροχρόνιας εξάντλησης των κυττάρων Β σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι άγνωστες.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (σύνδρομο Lyell) και συνδρόμου Stevens-Johnson, μερικές με θανατηφόρο έκβαση.

Υποπληθυσμοί ασθενών - μονοθεραπεία MabThera

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών):

Η επίπτωση όλων των ADR βαθμού και βαθμού 3/4 ήταν παρόμοια σε ηλικιωμένους έναντι νεότερων ασθενών (

Ογκώδης νόσος

Υπήρχε "υψηλότερη επίπτωση ADR βαθμού 3/4 σε ασθενείς με ογκώδη νόσο από ό, τι σε ασθενείς χωρίς ογκώδη νόσο (25,6% εναντίον 15,4%). Η επίπτωση όλων των ADR βαθμού ήταν παρόμοια σε αυτές τις δύο ομάδες.

Επανεπεξεργασία

Το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ADRs κατά τη διάρκεια της επανέναρξης θεραπείας με περαιτέρω μαθήματα του MabThera ήταν παρόμοιο με το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ADRs κατά την αρχική έκθεση (όλες οι ADR βαθμού και βαθμού 3/4).

Υποπληθυσμοί ασθενών - Συνδυαστική θεραπεία με MabThera

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)

Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3/4 στο αίμα και το λεμφικό σύστημα ήταν υψηλότερη σε ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς (

Εμπειρία στη ρευματοειδή αρθρίτιδα

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του MabThera στη ρευματοειδή αρθρίτιδα βασίζεται σε δεδομένα ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε κλινικές δοκιμές και σε επιτήρηση μετά την κυκλοφορία.

Το προφίλ ασφάλειας του MabThera σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα συνοψίζεται στις παρακάτω ενότητες. Σε κλινικές μελέτες, περισσότεροι από 3.100 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία πορεία θεραπείας και παρακολουθήθηκαν για περίοδο που κυμαίνεται από 6 μήνες έως περισσότερα από 5 χρόνια. περίπου 2400 ασθενείς έλαβαν δύο ή περισσότερα μαθήματα θεραπείας με πάνω από 1000 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε 5 ή περισσότερα μαθήματα. Οι πληροφορίες ασφαλείας που συγκεντρώθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία αντανακλούν το αναμενόμενο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών που έχει ήδη παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες για το MabThera (βλ. Παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς έλαβαν 2 δόσεις MabThera των 1000 mg διαχωρισμένες με μεσοδιάστημα δύο εβδομάδων, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (10-25 mg / εβδομάδα). Οι εγχύσεις MabThera χορηγήθηκαν μετά από ενδοφλέβια έγχυση 100 mg μεθυλπρεδνιζολόνης. οι ασθενείς έλαβαν επίσης από του στόματος θεραπεία πρεδνιζόνης για 15 ημέρες.

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών με τη μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον πίνακα 2. Η συχνότητα ορίζεται ως πολύ συχνή (≥ 1/10), κοινή (≥1 / 100 έως

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που πιστεύεται ότι οφείλονται στη λήψη του MabThera ήταν IRR. Η συνολική επίπτωση των IRR σε κλινικές δοκιμές ήταν 23% με την πρώτη έγχυση και μειώθηκε με επακόλουθες εγχύσεις. Οι σοβαρές IRR ήταν σπάνιες (0,5% των ασθενών) και εμφανίστηκαν κυρίως κατά τον αρχικό κύκλο. Εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ρευματοειδούς αρθρίτιδας που διεξήχθησαν με το MabThera, έχουν αναφερθεί προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) και αντιδράσεις που μοιάζουν με ασθένεια στον ορό κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία.

Πίνακας 2 Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία που εμφανίστηκαν σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν MabThera.

Ταξινόμηση συστήματος και οργάνων Πολύ κοινό κοινός Ασυνήθης Σπάνιος Πολύ σπάνιο Λοιμώξεις και προσβολές λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος βρογχίτιδα, ιγμορίτιδα, γαστρεντερίτιδα, tinea pedis PML, επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος ουδετεροπενία 1 Όψιμη ουδετεροπενία 2 Αντίδραση που μοιάζει με ασθένεια στον ορό Καρδιακές παθολογίες στηθάγχη, κολπική μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου κολπικό πτερυγισμό Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος 3 Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (υπέρταση, ναυτία, εξάνθημα, πυρεξία, κνησμός, κνίδωση, ερεθισμός του λαιμού, έξαψη, υπόταση, ρινίτιδα, δυσκαμψία, ταχυκαρδία, κόπωση, στοματοφαρυγγικό άλγος, περιφερικό οίδημα, ερύθημα) 3 Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (γενικευμένο οίδημα, βρογχόσπασμος, δύσπνοια, λαρυγγικό οίδημα, αγγειονευρωτικό οίδημα, γενικευμένος κνησμός, αναφυλαξία, αναφυλακτοειδής αντίδραση) Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής υπερχοληστερολαιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος πονοκέφαλο παραισθησία, ζάλη ημικρανίας, ισχιαλγία Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού αλωπεκίαση Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση (Σύνδρομο Lyell), Σύνδρομο Stevens-Johnson 5 Ψυχιατρικές διαταραχές κατάθλιψη, άγχος Γαστρεντερική παθολογία δυσπεψία διάρροια, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, έλκος στο στόμα, πόνος στην άνω κοιλιακή χώρα Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος αρθραλγία / μυοσκελετικός πόνος, οστεοαρθρίτιδα, θυλακίτιδα Διαγνωστικές εξετάσεις Μειωμένα επίπεδα IgM 4 Μειωμένα επίπεδα IgG 4 1 Κατηγορία συχνότητας που προέρχεται από εργαστηριακές τιμές που συλλέγονται ως μέρος της τακτικής εργαστηριακής παρακολούθησης σε κλινικές δοκιμές. 2 Κατηγορία συχνότητας που προέρχεται από δεδομένα μετά την κυκλοφορία. 3 Αντιδράσεις που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από την έγχυση. Βλέπε επίσης παράγραφο σχετικά με τις αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση παρακάτω. Οι IRR μπορεί επίσης να εξαρτώνται από την υπερευαισθησία ή / και τον μηχανισμό δράσης. 4 Περιλαμβάνει παρατηρήσεις που συλλέγονται στο πλαίσιο της τακτικής εργαστηριακής παρακολούθησης. 5 Περιλαμβάνει θανατηφόρα περιστατικά.

Επαναλαμβανόμενοι κύκλοι

Τα επαναλαμβανόμενα μαθήματα θεραπείας σχετίζονται με παρόμοιο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών με αυτό που παρατηρήθηκε μετά την πρώτη έκθεση. Το ποσοστό όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την πρώτη έκθεση στο MabThera ήταν υψηλότερο κατά τους πρώτους 6 μήνες και στη συνέχεια μειώθηκε. Αυτό ίσχυε κυρίως για τα IRR (συχνότερα κατά την πρώτη θεραπεία), επιδείνωση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και λοιμώξεων. όλα αυτά ήταν συχνότερα τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Σε κλινικές μελέτες, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων (ADR) μετά τη θεραπεία με MabThera ήταν οι IRR (βλ. Πίνακα 2). Μεταξύ 3189 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με MabThera, οι 1135 (36%) είχαν τουλάχιστον ένα IRR με 733/3189 (23%) των ασθενών που υπέστησαν IRR μετά την πρώτη έγχυση της πρώτης θεραπείας MabThera. Η συχνότητα εμφάνισης IRR μειώνεται με επακόλουθες εγχύσεις.Σε κλινικές δοκιμές λιγότερο από 1% (17/3189) των ασθενών παρουσίασαν σοβαρή IRR. Δεν υπήρχαν κοινά κριτήρια τοξικότητας (CTC) βαθμού 4 IRR και κανένας θάνατος λόγω IRR σε κλινικές δοκιμές. Το ποσοστό των συμβάντων CTC βαθμού 3 και των IRR που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας μειώθηκε κατά τη διάρκεια των θεραπειών και ήταν σπάνιο από τον 3ο κύκλο και μετά. Η ενδοφλέβια προ-φαρμακευτική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή μείωσε σημαντικά τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των IRR (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.4). Σοβαρές περιπτώσεις IRR με θανατηφόρο έκβαση έχουν αναφερθεί στο περιβάλλον μετά την κυκλοφορία.

Σε μια μελέτη που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας μιας "ταχύτερης έγχυσης του MabThera σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα που δεν παρουσίασαν σοβαρή IRR κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών μετά την πρώτη μελέτη έγχυσης, επιτράπηκε να υποβληθείτε σε 2ωρη ενδοφλέβια έγχυση MabThera. Ασθενείς με ιστορικό σοβαρής αντίδρασης έγχυσης σε βιολογική θεραπεία για ρευματοειδή αρθρίτιδα δεν έγιναν δεκτοί στη μελέτη. Η επίπτωση, οι τύποι και η σοβαρότητα των IRR ήταν σύμφωνες με τα ιστορικά δεδομένα και δεν παρατηρήθηκαν σοβαρά IRR.

Περιγραφή επιλογής ανεπιθύμητων ενεργειών

Λοιμώξεις

Η συνολική επίπτωση λοιμώξεων ήταν περίπου 94 ανά 100 έτη ασθενών στην ομάδα MabThera. Οι λοιμώξεις ήταν κυρίως ήπιες έως μέτριες και περιλάμβαναν κυρίως λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού και του ουροποιητικού συστήματος. Απαιτούσαν IV αντιβιοτικά ήταν περίπου 4 στα 100 χρόνια ασθενών. Η επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων δεν έδειξε σημαντική αύξηση μετά από επαναλαμβανόμενα μαθήματα με MabThera. Λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας) αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές, με παρόμοια επίπτωση στις ομάδες MabThera σε σύγκριση με τις ομάδες MabThera. Περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας με θανατηφόρο έκβαση έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση του MabThera για τη θεραπεία αυτοάνοσων ασθενειών. Αυτές περιλαμβάνουν ρευματοειδή αρθρίτιδα και αυτοάνοσες καταστάσεις χωρίς ένδειξη, όπως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και αγγειίτιδα. Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε ασθενείς με λέμφωμα μη-Hodgkin που έλαβαν MabThera σε συνδυασμό με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. (Βλέπε λέμφωμα μη-Hodgkin .) Επανενεργοποιήσεις μόλυνσης από ηπατίτιδα Β έχουν επίσης αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς με ΡΑ που έλαβαν MabThera (βλ. Παράγραφο 4.4).

Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σοβαρές καρδιακές αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε "επίπτωση 1,3 ανά 100 έτη ασθενών μεταξύ εκείνων που έλαβαν θεραπεία με MabThera και 1,3 ανά 100 ετών ασθενών σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ασθενών με καρδιακές αντιδράσεις (όλες ή σοβαρές) δεν αυξήθηκε σε τους διάφορους κύκλους.

Νευρολογικά συμβάντα

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) / συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS). Τα σημεία και τα συμπτώματα περιλάμβαναν οπτικές διαταραχές, πονοκεφάλους, επιληπτικές κρίσεις και αλλοιωμένη ψυχική κατάσταση, με ή χωρίς σχετική υπέρταση. Η διάγνωση του PRES / RPLS απαιτεί επιβεβαίωση μέσω απεικόνισης εγκεφάλου. Οι περιγραφείσες περιπτώσεις είχαν γνωστούς παράγοντες κινδύνου για το PRES / RPLS, συμπεριλαμβανομένης της υποκείμενης νόσου των ασθενών, της υπέρτασης, της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και / ή της χημειοθεραπείας.

Ουδετεροπενία

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις ουδετεροπενίας μετά από θεραπεία με MabThera, οι περισσότερες από τις οποίες ήταν παροδικές και ήπιες ή μέτριες σε ένταση. Η ουδετεροπενία μπορεί να εμφανιστεί αρκετούς μήνες μετά τη χορήγηση του MabThera (βλ. Παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, το 0,94% (13/382) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με MabThera και το 0,27% (2/731) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο ανέπτυξαν σοβαρή ουδετεροπενία.

Ουδετεροπενικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής και επίμονης ουδετεροπενίας όψιμης έναρξης, μερικά από τα οποία έχουν συσχετιστεί με θανατηφόρες λοιμώξεις, έχουν αναφερθεί σπάνια σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (σύνδρομο Lyell) και συνδρόμου Stevens-Johnson, μερικές με θανατηφόρο έκβαση.

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Υπογαμμασφαιριναιμία (IgG ή IgM κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με MabThera. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση του ποσοστού γενικών ή σοβαρών λοιμώξεων μετά από χαμηλά επίπεδα IgG ή IgM (βλ. Παράγραφο 4.4).

Ένας μικρός αριθμός αυθόρμητων και βιβλιογραφικών περιπτώσεων που σχετίζονται με υπογαμμασφαιριναιμία, σε ορισμένες περιπτώσεις σοβαρές και απαιτούν μακροχρόνια θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης, έχουν παρατηρηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera. Οι συνέπειες της μακροχρόνιας εξάντλησης των κυττάρων Β σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι άγνωστες.

Εμπειρία στην κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα

Σε μια κλινική μελέτη για κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, 99 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με MabThera (375 mg / m2, μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες) και γλυκοκορτικοειδή (βλ. Παράγραφο 5.1).

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών με τη μορφή πίνακα

Τα ADR που παρατίθενται στον Πίνακα 3 αντιπροσωπεύουν όλα τα ανεπιθύμητα συμβάντα που συνέβησαν με επίπτωση ≥ 5% στην ομάδα MabThera.

Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων που εμφανίζονται στο ≥ 5% των ασθενών που έλαβαν MabThera και σε υψηλότερη συχνότητα από την ομάδα σύγκρισης στην 6μηνη κομβική κλινική μελέτη.

Σύστημα σώματος Ανεπιθύμητο συμβάν Rituximab (n = 99) Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Θρομβοπενία 7% Γαστρεντερικές διαταραχές Διάρροια 18% Δυσπεψία 6% Δυσκοιλιότητα 5% Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης Περιφερικό οίδημα 16% Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης 5% Λοιμώξεις και προσβολές Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος 7% Βρογχίτιδα 5% Ερπης 5% Ρινοφαρυγγίτιδα 5% Διαγνωστικές εξετάσεις Μείωση της αιμοσφαιρίνης 6% Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής Υπερκαλιαιμία 5% Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού Μυικοί σπασμοί 18% Αρθραλγία 15% Πόνος στην πλάτη 10% Μυϊκή αδυναμία 5% Μυοσκελετικός πόνος 5% Πόνος στα άκρα 5% Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Ζάλη 10% Τρόμος 10% Ψυχιατρικές διαταραχές Αυπνία 14% Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Βήχας 12% Δύσπνοια 11% Επίσταξη 11% Ρινική συμφόρηση 6% Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Ακμή 7% Αγγειακές παθολογίες Υπέρταση 12% Ερυθρότητα 5%

Επιλογή ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Οι IRR σε κλινικές μελέτες που αναφέρονται στην κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και τη μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα ορίστηκαν ως οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια που συνέβη μέσα σε 24 ώρες από την έγχυση και θεωρήθηκε ότι η έγχυση σχετίζεται με τον ερευνητή στον πληθυσμό ασφάλειας. 99 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με MabThera και το 12% εμφάνισε τουλάχιστον μία IRR. Όλα τα IRR ήταν βαθμού 1 ή 2 σύμφωνα με το CTC. Η πιο κοινή IRR περιελάμβανε σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, εξάψεις, ερεθισμό στο λαιμό και τρόμο. Το MabThera χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ενδοφλέβια γλυκοκορτικοειδή που μπορεί να μειώσουν τη συχνότητα και τη σοβαρότητα αυτών των συμβάντων.

Λοιμώξεις

Στους 99 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera, το συνολικό ποσοστό μόλυνσης ήταν περίπου 237 ανά 100 έτη ασθενών (95% CI 197-285) στο αρχικό τελικό σημείο των 6 μηνών.Οι λοιμώξεις ήταν κυρίως ήπιες έως μέτριες και αποτελούνταν κυρίως από λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, έρπητα ζωστήρα και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος. Το σοβαρό ποσοστό μόλυνσης ήταν περίπου 25 ανά 100 έτη ασθενών. Η πιο συχνά αναφερόμενη σοβαρή λοίμωξη στην ομάδα MabThera ήταν η πνευμονία με συχνότητα 4%.

Νεοπλάσματα

Η συχνότητα εμφάνισης κακοηθειών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera σε κλινικές μελέτες που αφορούσαν κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα ήταν 2,00 ανά 100 έτη ασθενών κατά την ημερομηνία λήξης της κοινής μελέτης (όταν ο τελευταίος ασθενής ολοκλήρωσε την περίοδο παρακολούθησης).-Up). Με βάση την τυποποιημένη αναλογία επίπτωσης, η συχνότητα εμφάνισης κακοηθειών φαίνεται να είναι παρόμοια με εκείνη που αναφέρθηκε προηγουμένως σε ασθενείς με αγγειίτιδα σχετιζόμενη με ANCA.

Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες

Τα καρδιακά συμβάντα εμφανίστηκαν με ποσοστό περίπου 273 ανά 100 έτη ασθενών (95 % CI 149-470) στο αρχικό τελικό σημείο των 6 μηνών. Ο σοβαρός καρδιακός ρυθμός ήταν 2,2 ανά 100 έτη ασθενών (95 % CI 3-15) Το πιο συχνά αναφερόμενο ανεπιθύμητο συμβάν ήταν η ταχυκαρδία (4%) και η κολπική μαρμαρυγή (3%) (βλ. Παράγραφο 4.4).

Νευρολογικά συμβάντα

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) / συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS). Τα σημεία και τα συμπτώματα περιλάμβαναν οπτικές διαταραχές, πονοκεφάλους, επιληπτικές κρίσεις και αλλοιωμένη ψυχική κατάσταση, με ή χωρίς σχετική υπέρταση. Η διάγνωση του PRES / RPLS απαιτεί επιβεβαίωση μέσω απεικόνισης εγκεφάλου. Οι περιγραφείσες περιπτώσεις είχαν γνωστούς παράγοντες κινδύνου για το PRES / RPLS, συμπεριλαμβανομένης της υποκείμενης νόσου των ασθενών, της υπέρτασης, της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και / ή της χημειοθεραπείας.

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β

Ένας μικρός αριθμός περιπτώσεων επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, μερικές με θανατηφόρο αποτέλεσμα, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα που έλαβαν θεραπεία με MabThera στο περιβάλλον μετά την κυκλοφορία.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Υπογαμμασφαιριναιμία (IgA, IgG ή IgM κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα που έλαβαν θεραπεία με MabThera. Στην 6μηνη, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ενεργά ελεγχόμενη μελέτη μη κατωτερότητας στην ομάδα MabThera, το 27%, το 58%και το 51%των ασθενών με φυσιολογικά επίπεδα ανοσοσφαιρίνης στην αρχή είχαν χαμηλά επίπεδα IgA, IgG και IgM, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 25%, 50% και 46% της ομάδας κυκλοφωσφαμίδης. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένο ποσοστό συνολικών λοιμώξεων ή σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα IgA, IgG ή IgM.

Ουδετεροπενία

Στη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ενεργά ελεγχόμενη μελέτη μη κατωτερότητας του MabThera για κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, 24% των ασθενών στην ομάδα MabThera (μονός κύκλος) και 23% των ασθενών στην ομάδα κυκλοφωσφαμίδης έχουν αναπτύξει ουδετεροπενία βαθμού 3 ή υψηλότερη. Η ουδετεροπενία δεν συσχετίστηκε με παρατηρούμενη αύξηση σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera. Η επίδραση πολλαπλών μαθημάτων του MabThera στην ανάπτυξη ουδετεροπενίας σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα δεν έχει μελετηθεί σε κλινικές μελέτες.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί επεισόδια τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (σύνδρομο Lyell) και σύνδρομο Stevens-Johnson, μερικά με θανατηφόρο έκβαση.

Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

04,9 Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους με δόσεις υψηλότερες από αυτές που έχουν εγκριθεί για το ενδοφλέβιο σκεύασμα του MabThera. Η υψηλότερη ενδοφλέβια δόση του MabThera που έχει δοκιμαστεί σε ανθρώπους μέχρι σήμερα είναι 5000 mg (2250 mg / m2), δοκιμασμένη. Σε μελέτη κλιμάκωσης δόσης σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Δεν εντοπίστηκαν άλλα σημάδια ασφαλείας.

Οι ασθενείς που εμφανίζουν υπερδοσολογία πρέπει να διακόψουν αμέσως την έγχυση και να παρακολουθούνται στενά.

Πέντε περιπτώσεις υπερδοσολογίας του MabThera έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία. Τρεις από αυτές τις περιπτώσεις δεν ανέφεραν κανένα ανεπιθύμητο συμβάν. Οι δύο ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν συμπτώματα τύπου γρίπης με δόση ριτουξιμάμπης 1,8 g και θανατηφόρα αναπνευστική ανεπάρκεια με δόση 2 g rituximab.

05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01X C02.

Το Rituximab συνδέεται ειδικά με το διαμεμβρανικό αντιγόνο CD20, μια μη γλυκοζυλιωμένη φωσφοπρωτεΐνη, που βρίσκεται στα προ-Β λεμφοκύτταρα και τα ώριμα λεμφοκύτταρα Β. Το αντιγόνο εκφράζεται σε περισσότερο από το 95% όλων των λεμφωμάτων Β (NHL) εκτός των κυττάρων Hodgkin.

Το CD20 βρίσκεται σε φυσιολογικά και νεοπλαστικά Β κύτταρα, αλλά όχι σε αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα, προ-Β κύτταρα, φυσιολογικά κύτταρα πλάσματος ή άλλους φυσιολογικούς ιστούς. Το αντιγόνο δεν εσωτερικεύεται μετά τη δέσμευση αντισώματος και δεν διαχέεται από την κυτταρική επιφάνεια. Το CD20 δεν κυκλοφορεί στο αίμα ως ελεύθερο αντιγόνο και επομένως δεν ανταγωνίζεται τη σύνδεση αντισώματος. Ο τομέας Fab της ριτουξιμάμπης συνδέεται με το αντιγόνο CD20 στα λεμφοκύτταρα Β και ο τομέας Fc μπορεί να ενεργοποιήσει τις λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος με στόχο την πρόκληση λύσης των κυττάρων Β. Οι πιθανοί μηχανισμοί της κυτταρικής λύσης που προκαλείται από τον παράγοντα περιλαμβάνουν κυτταροτοξικότητα που εξαρτάται από το συμπλήρωμα (CDC) μέσω σύνδεσης με C1q και εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC ) μεσολαβείται από έναν ή περισσότερους υποδοχείς Fcγ στην επιφάνεια των κοκκιοκυττάρων, των μακροφάγων και των κυττάρων ΝΚ. Η σύνδεση του rituximab με το αντιγόνο CD20 σε λεμφοκύτταρα Β έχει επίσης αποδειχθεί ότι προκαλεί κυτταρικό θάνατο με απόπτωση.

Ο αριθμός των περιφερειακών κυττάρων Β μειώθηκε κάτω από το φυσιολογικό μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης MabThera. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για αιματολογικούς καρκίνους, η ανάκτηση των κυττάρων Β ξεκινά μέσα σε 6 μήνες από τη θεραπεία και γενικά επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα εντός 12 μηνών μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, αν και η ανάκαμψη μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε ορισμένους ασθενείς (με διάμεση ανάκαμψη 23 μήνες μετά την επαγωγή θεραπεία). Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρατηρήθηκε άμεση εξάντληση των κυττάρων Β του περιφερικού αίματος μετά από δύο εγχύσεις 1000 mg το καθένα του MabThera, χωρισμένα με ένα διάστημα 14 ημερών. Ο αριθμός των περιφερειακών κυττάρων Β αρχίζει να αυξάνεται από την εβδομάδα 24 και τα σημάδια ανάκαμψης φαίνονται στους περισσότερους ασθενείς από την εβδομάδα 40, τόσο όταν το MabThera χορηγείται ως μονοθεραπεία όσο και όταν χορηγείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών παρουσίασε παρατεταμένη περιφερική εξάντληση των Β κυττάρων για 2 χρόνια ή περισσότερο μετά την τελευταία δόση του MabThera. Σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα ή μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, ο αριθμός των κυττάρων Β του περιφερικού αίματος μειώθηκε σε 2 και παρέμεινε σε αυτό το επίπεδο οι περισσότεροι ασθενείς μέχρι χρονικό σημείο 6 μήνες. Οι περισσότεροι ασθενείς (81%) εμφάνισαν σημάδια ανασύστασης των κυττάρων Β με αριθμούς> 10 κύτταρα / μl εντός 12 μηνών, φτάνοντας στο 87% των ασθενών μέχρι τον μήνα 18.

Κλινική εμπειρία σε λέμφωμα μη-Hodgkin και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Θυλακικό λέμφωμα

Μονοθεραπεία

Αρχική θεραπεία, εβδομαδιαία για 4 δόσεις

Στην κεντρική μελέτη, 166 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή χημειοανθεκτική χαμηλού βαθμού ή ωοθυλακιοκυτταρικό Β-κύτταρο NHL έλαβαν 375 mg / m2 MabThera ως ενδοφλέβια έγχυση μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες. Το ποσοστό των συνολικών απαντήσεων (ORR) στον πληθυσμό που αξιολογήθηκε σύμφωνα με το "πρόθεση αντιμετώπισης της ανάλυσης (ITT) ήταν 48% (95% CI 41% - 56%) με 6% πλήρεις απαντήσεις (CR) και 42% μερικές απαντήσεις (PR). Ο διάμεσος χρόνος προβολής (TTP) για τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν ήταν 13,0 μήνες. Σε ανάλυση υποομάδας, το ORR ήταν υψηλότερο σε ασθενείς με ιστολογικούς υποτύπους IWF B, C και D σε σύγκριση με αυτούς με ιστολογικό υπότυπο A IWF (58% έναντι 12%), σε ασθενείς με μεγαλύτερη διάμετρο βλάβης 7 cm (53% έναντι 38% ) και σε ασθενείς με χημειοευαίσθητη υποτροπή έναντι αυτών με χημειοανθεκτική υποτροπή (ορίζεται ως διάρκεια απόκρισης

Το ORR σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών (ABMT) ήταν 78% έναντι 43% σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ABMT.Η ηλικία, το φύλο, ο βαθμός του λεμφώματος, η αρχική διάγνωση, η παρουσία ή η απουσία ογκώδους νόσου, φυσιολογική ή αυξημένη LDH, η παρουσία εξωσωματικής νόσου δεν είχαν στατιστικά σημαντική επίδραση (ακριβής δοκιμή Fisher) στην απάντηση στο MabThera. Εντοπίστηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ποσοστού απόκρισης και της εμπλοκής του μυελού των οστών. Το 40% των ασθενών με εμπλοκή μυελού των οστών ανταποκρίθηκε έναντι 59% των ασθενών χωρίς εμπλοκή μυελού των οστών (p = 0,0186). Αυτό το εύρημα δεν υποστηρίχθηκε από τη λεγόμενη ανάλυση "σταδιακή υλικοτεχνική παλινδρόμηση", στην οποία οι ακόλουθοι παράγοντες αναγνωρίστηκαν ως προγνωστικοί παράγοντες: ιστολογικός τύπος, βασική θετικότητα bcl-2, αντοχή στην τελευταία χημειοθεραπεία και ογκώδη νόσο.

Αρχική θεραπεία, εβδομαδιαία για 8 δόσεις

Σε μια πολυκεντρική, μελέτη για έναν μόνο βραχίονα, 37 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή χημειοανθεκτική, χαμηλού βαθμού ή θυλακοειδή Β-κύτταρα NHL έλαβαν MabThera 375 mg / m2 ως εβδομαδιαία ενδοφλέβια έγχυση για οκτώ δόσεις. Το ORR ήταν 57% (διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI): 41% - 73%, CR 14%, PR 43%) με μέση προβολή TTP για ανταποκριτές 19,4 μηνών (εύρος 5,3 έως 38,9 μήνες).

Αρχική θεραπεία, ογκώδης νόσος, εβδομαδιαία για 4 δόσεις

Σε μια συλλογή δεδομένων από 3 μελέτες, 39 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή χημειοανθεκτική NHL, ογκώδη νόσο (απλή βλάβη diameter 10 cm σε διάμετρο), χαμηλού βαθμού ή θυλακοειδή νόσο Β-κυττάρων, έλαβαν MabThera 375 mg / m2 ως εβδομαδιαία ενδοφλέβια έγχυση για τέσσερις δόσεις. Το ORR ήταν 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) με διάμεσο TTP για ασθενείς που ανταποκρίνονταν 9,6 μήνες (εύρος 4,5 - 26,8 μήνες).

Επανάληψη, εβδομαδιαία για 4 δόσεις

Σε μια πολυκεντρική μελέτη με ένα χέρι, 58 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή χημειοανθεκτική NHL χαμηλού βαθμού ή ωοθυλακικών κυττάρων Β που είχαν επιτύχει μια αντικειμενική κλινική ανταπόκριση σε προηγούμενη πορεία θεραπείας με MabThera υποχώρησαν με 375 mg / m2 MabThera ως εβδομαδιαία ενδοφλέβια έγχυση για τέσσερις δόσεις. Τρεις από αυτούς τους ασθενείς είχαν λάβει δύο μαθήματα MabThera πριν από την εγγραφή τους και έτσι έλαβαν ένα τρίτο μάθημα στη μελέτη. Δύο ασθενείς υποχώρησαν δύο φορές στη μελέτη. Για τις 60 επαναλήψεις στη μελέτη, το ORR ήταν 38% (95% CI 26% - 51%, 10% CR, 28% PR) με μέση προβολή TTP για ασθενείς που ανταποκρίνονταν 17,8 μήνες (εύρος 5, 4-26,6) Το Αυτά τα δεδομένα είναι καλύτερα από το TTP που ελήφθη μετά το πρώτο μάθημα του MabThera (12,4 μήνες).

Αρχική θεραπεία, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία

Σε μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή ανοιχτής ετικέτας, συνολικά 322 ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με ωοθυλακικό λέμφωμα τυχαιοποιήθηκαν είτε σε χημειοθεραπεία CVP (κυκλοφωσφαμίδη 750 mg / m2, βινκριστίνη 1,4 mg / m2 έως 2 mg την ημέρα 1, και πρεδνιζολόνη 40 mg / m2 / ημέρα τις ημέρες 1-5) κάθε 3 εβδομάδες για 8 κύκλους ή MabThera 375 mg / m2 σε συνδυασμό με CVP (R-CVP). Το MabThera χορηγήθηκε την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου θεραπείας. Συνολικά 321 ασθενείς (162 R-CVP, 159 CVP) έλαβαν θεραπεία και αναλύθηκαν για αποτελεσματικότητα. Η μέση παρακολούθηση των ασθενών ήταν 53 μήνες. Το R-CVP οδήγησε σε σημαντικό όφελος έναντι του CVP για το κύριο τελικό σημείο, δηλαδή το χρόνο αποτυχίας της θεραπείας (27 μήνες έναντι 6,6 μηνών, σελ.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας στη συνολική επιβίωση έδειξε μια σημαντική κλινική διαφορά (p = 0,029, log-rank test στρωματοποιημένη κατά κέντρο): το ποσοστό επιβίωσης των 53 μηνών ήταν 80,9% για τους ασθενείς στην ομάδα R. CVP σε σύγκριση με 71,1% για ασθενείς στην ομάδα CVP.

Τα αποτελέσματα από άλλες τρεις τυχαιοποιημένες δοκιμές που χρησιμοποιούσαν το MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία χωρίς CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) έδειξαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις στα ποσοστά ανταπόκρισης, τις παραμέτρους που εξαρτώνται από το χρόνο και τη συνολική επιβίωση. Τα σημαντικότερα αποτελέσματα και των τεσσάρων μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 Περίληψη βασικών ευρημάτων από τις τέσσερις τυχαιοποιημένες δοκιμές φάσης ΙΙΙ που αξιολογούν το όφελος του MabThera με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας στο θυλακιώδες λέμφωμα.

Μελέτη Θεραπεία, Αρ. Μέσος όρος FU, μήνες ORR,% CR,% Μέσος μήνας TTF / PFS / EFS Ποσοστά λειτουργικού συστήματος,% M & SUP3; 9021 CVP, 159 53 57 10 Μέση TTP: 53 μηνών 14,7 71,1 R-CVP, 162 81 41 33,6 80,9 Π ρ = 0,029 GLSG "00 CHOP, 205 18 90 17 Μέση τιμή TTF: 18 μηνών 2,6 χρόνια 90 R-CHOP, 223 96 20 Δεν επιτεύχθηκε 95 Π ρ = 0,016 OSHO-39 MCP, 96 47 75 25 Διάμεσος 48 μηνών PFS: 28,8 74 R-MCP, 105 92 50 Δεν έφτασε σ 87 ρ = 0,0096 FL2000 CHVP-IFN, 183 42 85 49 Διάμεσος 42 μηνών EFS: 36 84 R-CHVP-IFN, 175 94 76 Δεν επιτεύχθηκε 91 Π ρ = 0,029

EFS - Event Free Survival

TTP - Timeρα για εξέλιξη ή θάνατο

PFS - Progression Free Survival

TTF - Timeρα για αποτυχία θεραπείας

Ποσοστά λειτουργικού συστήματος - ποσοστά επιβίωσης κατά τη στιγμή της ανάλυσης

Θεραπεία συντήρησης

Προηγουμένως χωρίς θεραπεία ωοθυλακικό λέμφωμα

Σε μια προοπτική, ανοιχτή, διεθνή, πολυκεντρική, μελέτη φάσης ΙΙΙ 1193 ασθενείς με προηγουμένως μη θεραπευμένο προχωρημένο ωοθυλακικό λέμφωμα έλαβαν θεραπεία επαγωγής με R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ή R-FCM (n = 44), με βάση την επιλογή του ερευνητή. Συνολικά 1078 ασθενείς απάντησαν σε επαγωγική θεραπεία, εκ των οποίων 1018 τυχαιοποιήθηκαν σε συντήρηση MabThera (n = 505) ή παρατήρηση (n = 513). Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν καλά ισορροπημένες ως προς τα βασικά χαρακτηριστικά και την κατάσταση της νόσου. Η θεραπεία συντήρησης με MabThera συνίστατο σε μία μόνο έγχυση MabThera χορηγούμενη σε δόση 375 mg / m2 επιφάνεια σώματος κάθε 2 μήνες έως την εξέλιξη της νόσου ή για έως 2 έτη.

Μετά από ένα μέσο χρόνο παρατήρησης 25 μηνών από την τυχαιοποίηση, η θεραπεία συντήρησης με το MabThera επέφερε μια κλινικά σχετική και στατιστικά σημαντική βελτίωση στο βασικό τελικό σημείο επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή σε σύγκριση με την παρατήρηση σε ασθενείς. Με προηγουμένως μη θεραπευμένο ωοθυλακικό λέμφωμα (πίνακας 5).

Σημαντικό όφελος από τη θεραπεία συντήρησης MabThera παρατηρήθηκε επίσης για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία επιβίωσης χωρίς συμβάντα (EFS), χρόνο για την επόμενη θεραπεία κατά των λεμφώματος (TNLT), χρόνο για την επόμενη χημειοθεραπεία (TNCT) και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) (πίνακας 5) Το Τα αποτελέσματα της πρωτογενούς ανάλυσης επιβεβαιώθηκαν με μεγαλύτερη παρακολούθηση (μέσος χρόνος παρατήρησης: 48 μήνες και 73 μήνες) και τα ενημερωμένα αποτελέσματα προστέθηκαν στον Πίνακα 5 για να απεικονίσουν τη σύγκριση μεταξύ της περιόδου παρακολούθησης των 25, 48 και 73 μηνών.

Πίνακας 5 Φάση συντήρησης: Περίληψη αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας του MabThera vs. παρατήρηση μετά από 73 μήνες μέσου χρόνου παρατήρησης (σε σύγκριση με τα αποτελέσματα της πρωτογενούς ανάλυσης με βάση τον διάμεσο χρόνο παρατήρησης των 25 μηνών και την ενημερωμένη ανάλυση με βάση τον διάμεσο χρόνο παρατήρησης των 48 μηνών)

Παρατήρηση Ν = 513 MabThera N = 505 Τιμή P-βαθμού καταγραφής Μείωση ρίσκου Πρωταρχικό της αποτελεσματικότητας PFS (διάμεσος) 48,5 μήνες ΟΧΙ 42% [48,4 μήνες] [ΟΧΙ] [] [45%] (NR) (NR) ( (50%) Δευτερεύουσα αποτελεσματικότητα EFS (διάμεσος) 48,4 μήνες ΟΧΙ 39% [47,6 μήνες] [NR] [ [42%] (37,8 μήνες) (NR) ( (46%) Λειτουργικό σύστημα (διάμεσος) ΟΧΙ ΟΧΙ -2% [ΟΧΙ] [ΟΧΙ] [0,9298] [-2%] (NR) (NR) (11%) TNLT (διάμεσος) 71,0 μήνες ΟΧΙ 37% [60,2 μήνες] [ΟΧΙ] [] [39%] (NR) (NR) (39%) TNCT (διάμεσος) 85,1 μήνες ΟΧΙ 0,0006 30% [ΟΧΙ] [ΟΧΙ] [0,0006] [34%] (NR) (NR) (40%) ORR * 60,7% 79,0% OR = 2,43 [60,7%] [79,0%] [] [OR = 2,43] (55,0%) (74,0%) ( (= = 2,33) Ποσοστό πλήρους απόκρισης (CR / CRu) * 52,7% 66,8% OR = 2, 34 [52,7%] [72,2%] [] [OR = 2, 34] (47,7%) (66,8%) ( (OR = 2,21)

* Στο τέλος της συντήρησης / παρατήρησης. # p-τιμές από τη δοκιμή χ-τετραγώνου.

Οι κύριες τιμές αντιστοιχούν στο μέσο χρόνο παρατήρησης 73 μηνών, οι πλάγιες τιμές σε αγκύλες αντιστοιχούν σε 48 μήνες μέσου χρόνου παρατήρησης και οι τιμές σε αγκύλες αντιστοιχούν στο μέσο χρόνο παρατήρησης των 25 μηνών (κύρια ανάλυση).

PFS: επιβίωση χωρίς εξέλιξη. EFS: επιβίωση χωρίς συμβάντα. OS: συνολική επιβίωση. TNLT: ώρα για την επόμενη θεραπεία κατά του λεμφώματος. TNCT: ώρα για την επόμενη χημειοθεραπεία. ORR: συνολικό ποσοστό απόκρισης: NR: δεν είναι εφικτό τη στιγμή αποκόβω κλινικός; OR: λόγος πιθανότητας.

Η θεραπεία συντήρησης με το MabThera παρείχε σταθερό όφελος σε όλες τις υποομάδες που ελέγχθηκαν: φύλο (άνδρας, γυναίκα), ηλικία (= 60 ετών), βαθμολογία FLIPI (= 3), θεραπεία επαγωγής (R-CHOP, R-CVP ή R-FCM) και ανεξάρτητα της ποιότητας ανταπόκρισης στη θεραπεία επαγωγής (CR, CRu ή PR). Διερευνητικές αναλύσεις του οφέλους της θεραπείας συντήρησης έδειξαν λιγότερο έντονη επίδραση σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 70 ετών), ωστόσο το μέγεθος του δείγματος ήταν μικρό.

Υποτροπιάζον / πυρίμαχο ωοθυλακικό λέμφωμα

Σε μια προοπτική, διεθνή, πολυκεντρική, μελέτη φάσης ΙΙΙ, 465 ασθενείς με υποτροπιάζον / ανθεκτικό ωοθυλακώδες λέμφωμα τυχαιοποιήθηκαν σε μια πρώτη φάση για θεραπεία επαγωγής με CHOP (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζολόνη · n = 231) o MabThera συν CHOP (R-CHOP, n = 234).Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν καλά ισορροπημένες ως προς τα βασικά χαρακτηριστικά και την κατάσταση της νόσου. Συνολικά 334 ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ή μερική ύφεση μετά από θεραπεία επαγωγής τυχαιοποιήθηκαν σε δεύτερη φάση στη θεραπεία συντήρησης MabThera (n = 167) ή στην παρατήρηση (n = 167). Η θεραπεία συντήρησης με MabThera συνίστατο σε μία μόνο έγχυση MabThera σε 375 mg / m2 επιφάνεια σώματος χορηγούμενη κάθε 3 μήνες έως την εξέλιξη της νόσου ή για έως δύο έτη.

Η τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας περιελάμβανε όλους τους ασθενείς τυχαιοποιημένους και στα δύο μέρη της μελέτης. Μετά από διάμεσο χρόνο παρατήρησης 31 μηνών για τυχαιοποιημένους ασθενείς στη φάση επαγωγής, το R-CHOP βελτίωσε σημαντικά την πρόγνωση ασθενών με λέμφωμα. CHOP (βλέπε πίνακα 6).

Πίνακας 6 Επαγωγική φάση: κατάλογος αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας του CHOP σε σύγκριση με το R-CHOP (διάμεσος χρόνος παρατήρησης 31 μήνες).

ΜΠΡΙΖΟΛΑ R-CHOP p-τιμή Μείωση κινδύνου 1) Κύριες μεταβλητές αποτελεσματικότητας ORR2) 74% 87% 0,0003 ΝΑ CR2) 16% 29% 0,0005 ΝΑ PR2) 58% 58% 0,9449 ΝΑ

1) Η εκτίμηση υπολογίστηκε με σχετικό κίνδυνο.

2) Τελευταία ανταπόκριση όγκου όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή. Το «πρωταρχικό» στατιστικό τεστ για την «απόκριση» ήταν το trend test του CR έναντι του PR έναντι της μη απόκρισης (σελ

Συντομογραφίες: NA, δεν είναι διαθέσιμο. ORR: ποσοστό των παγκόσμιων απαντήσεων. CR: πλήρης απάντηση. PR: μερική απάντηση.

Για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη φάση συντήρησης της μελέτης, ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης ήταν 28 μήνες από την τυχαιοποίηση έως τη συντήρηση. Η θεραπεία συντήρησης με το MabThera οδήγησε σε κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική βελτίωση στο κύριο καταληκτικό σημείο, το PFS (χρόνος από την τυχαιοποίηση της συντήρησης έως την υποτροπή, εξέλιξη της νόσου ή θάνατο), σε σύγκριση με την παρατήρηση μόνο (σελ.

Πίνακας 7 Φάση συντήρησης: κατάλογος αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας MabThera σε σχέση με την παρατήρηση (28 μήνες διάμεσος χρόνος παρατήρησης).

Παράμετροι αποτελεσματικότητας Εκτίμηση Kaplan-Meier του μέσου χρόνου έως το γεγονός (μήνες) Μείωση ρίσκου Παρατήρηση (Ν = 167) MabThera (N = 167) Log-Rank p-value Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 14,3 42,2 61% Συνολική επιβίωση ΟΧΙ ΟΧΙ 0,0039 56% Timeρα για μια νέα θεραπεία κατά του λεμφώματος 20,1 38,8 50% Επιβίωση χωρίς ασθένειες 16,5 53,7 0,0003 67% Ανάλυση υποομάδων PFS ΜΠΡΙΖΟΛΑ 11,6 37,5 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 54% Λειτουργικό σύστημα ΜΠΡΙΖΟΛΑ ΟΧΙ ΟΧΙ 0,0348 55% R-CHOP ΟΧΙ ΟΧΙ 0,0482 56%

NR: δεν έχει φτάσει. α: Ισχύει μόνο για ασθενείς που επιτυγχάνουν CR.

Το όφελος της θεραπείας συντήρησης MabThera επιβεβαιώθηκε σε όλες τις υποομάδες που αναλύθηκαν ανεξάρτητα από το σχήμα επαγωγής (CHOP ή R-CHOP) ή την ποιότητα απόκρισης στη θεραπεία επαγωγής (CR ή PR) (πίνακας 7). Θεραπεία συντήρησης με MabThera παρέτεινε σημαντικά τη διάμεση τιμή του PFS σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία επαγωγής με CHOP (διάμεσος PFS 37,5 μήνες έναντι 11,6 μηνών, σελ.

Διάχυτο λέμφωμα μεγάλου Β-κυττάρου μη-Hodgkin

Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη, συνολικά 399 ηλικιωμένοι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (ηλικίας 60 έως 80 ετών) με διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β έλαβαν τυπικά μαθήματα χημειοθεραπείας CHOP (κυκλοφωσφαμίδη 750 mg / m2, δοξορουμπικίνη 50 mg / m2, βινκριστίνη 1,4 mg / m2 έως το πολύ 2 mg χορηγούμενη την 1η ημέρα και πρεδνιζολόνη 40 mg / m2 / ημέρα χορηγούμενη την ημέρα 1-5) κάθε 3 εβδομάδες για οκτώ κύκλους, ή MabThera 375 mg / m2 σε συνδυασμό με CHOP (R -ΜΠΡΙΖΟΛΑ).

Το MabThera χορηγήθηκε την πρώτη ημέρα του κύκλου θεραπείας.

Η τελική ανάλυση των δεδομένων αποτελεσματικότητας περιελάμβανε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς (197 CHOP, 202 R-CHOP) και παρουσίασε μέση διάρκεια παρακολούθησης περίπου 31 μήνες. Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν καλά ισορροπημένες ως προς τα χαρακτηριστικά της νόσου και την κατάσταση στην αρχή. Η τελική ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η θεραπεία με R-CHOP συσχετίστηκε με κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική βελτίωση στη διάρκεια της επιβίωσης χωρίς συμβάντα (η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας · τα γεγονότα ήταν θάνατος, υποτροπή ή εξέλιξη του λεμφώματος ή μετάβαση σε νέα αντι- θεραπεία λεμφώματος) (p = 0.0001). Η εκτίμηση Kaplan-Meier της μέσης διάρκειας επιβίωσης χωρίς συμβάντα ήταν 35 μήνες στο σκέλος R-CHOP έναντι 13 μηνών στον βραχίονα CHOP, αντιπροσωπεύοντας μείωση κινδύνου 41%. Στους 24 μήνες, η συνολική εκτίμηση επιβίωσης ήταν 68,2% στο σκέλος R-CHOP έναντι 57,4% στο σκέλος CHOP. Μια επακόλουθη ανάλυση της συνολικής διάρκειας επιβίωσης, που πραγματοποιήθηκε σε μέση διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών, επιβεβαίωσε το όφελος της θεραπείας με R-CHOP έναντι του CHOP (p = 0,0071), αντιπροσωπεύοντας μείωση του κινδύνου κατά 32%.

Η ανάλυση όλων των δευτερευόντων παραμέτρων (ποσοστό ανταπόκρισης, επιβίωση χωρίς εξέλιξη, επιβίωση χωρίς ασθένειες, διάρκεια απόκρισης) επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας R-CHOP σε σύγκριση με το CHOP. Το πλήρες ποσοστό ανταπόκρισης μετά από 8 κύκλους ήταν 76,2% στην ομάδα R-CHOP και 62,4% στην ομάδα CHOP (p = 0,0028). Ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου μειώθηκε κατά 46% και ο κίνδυνος υποτροπής κατά 51%.

Σε όλες τις υποομάδες ασθενών (φύλο, ηλικία, IPI προσαρμοσμένη στην ηλικία, στάδιο Ann Arbor, ECOG, β2-μικροσφαιρίνη, LDH, λευκωματίνη, συμπτώματα Β, ογκώδης νόσος, εξωποδικές θέσεις, εμπλοκή μυελού των οστών), αναλογίες κινδύνου επιβίωση χωρίς συμβάντα και η συνολική επιβίωση (RCHOP σε σύγκριση με CHOP) ήταν μικρότερη από 0,83 και 0,95 αντίστοιχα. Το R-CHOP συσχετίστηκε με βελτιωμένη πρόγνωση σε ασθενείς υψηλού και χαμηλού κινδύνου σύμφωνα με την προσαρμοσμένη στην ηλικία IPI.

Κλινικά εργαστηριακά δεδομένα

Δεν παρατηρήθηκαν απαντήσεις από τους 67 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε δοκιμή ανθρώπινου αντισώματος σε ποντίκι (HAMA). Από τους 356 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε δοκιμή HACA, το 1,1% (4 ασθενείς) βρέθηκαν θετικοί.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες ανοιχτής ετικέτας, συνολικά 817 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με CLL και 552 ασθενείς με υποτροπιάζουσα / ανθεκτική CLL τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν χημειοθεραπεία CF (φλουδαραβίνη 25 mg / m2, κυκλοφωσφαμίδη 250 mg / m2, ημέρες 1- 3) κάθε 4 εβδομάδες για 6 κύκλους ή MabThera σε συνδυασμό με FC (R-FC). Το MabThera χορηγήθηκε σε δοσολογία 375 mg / m2 κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου, μία ημέρα πριν από τη χημειοθεραπεία και σε δοσολογία 500 mg / m2 την 1η ημέρα κάθε επόμενου κύκλου θεραπείας. Οι ασθενείς αποκλείστηκαν από την υποτροπιάζουσα / ανθεκτική μελέτη CLL εάν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα ή ήταν ανθεκτικοί (που ορίστηκε ως αποτυχία επίτευξης μερικής ύφεσης για τουλάχιστον 6 μήνες) στη φλουδαραβίνη ή οποιοδήποτε ανάλογο νουκλεοσιδίου. Συνολικά 810 ασθενείς (403 R-FC, 407 FC) για τη μελέτη πρώτης γραμμής (Πίνακας 8α και Πίνακας 8β) και 552 ασθενείς (276 R-FC, 276 FC) για την υποτροπιάζουσα / ανθεκτική μελέτη (Πίνακας 9), αναλύθηκαν για αποτελεσματικότητα.

Στη μελέτη πρώτης γραμμής, μετά από διάμεσο χρόνο παρατήρησης 48,1 μηνών, ο διάμεσος PFS ήταν 55 μήνες στην ομάδα R-FC και 33 μήνες στην ομάδα FC (p

Η γενική ανάλυση επιβίωσης κατέδειξε ένα σημαντικό όφελος από τη θεραπεία με RFC σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο με CF (p = 0,0319, τεστ καταγραφής) (πίνακας 8α). Το όφελος PFS παρατηρήθηκε με συνέπεια στις περισσότερες υποομάδες ασθενών που αναλύθηκαν σύμφωνα με τον βασικό κίνδυνο ασθένειας (συγκεκριμένα τα Binet AC στάδια) ) (πίνακας 8β).

Πίνακας 8α Θεραπεία πρώτης γραμμής χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας Περιγραφή αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας του MabThera plus CF vs. HR μόνο - 48,1 μήνες διάμεσος χρόνος παρατήρησης.

Παράμετροι αποτελεσματικότητας Εκτίμηση Kaplan-Meier του μέσου χρόνου έως το γεγονός (μήνες) Μείωση ρίσκου FC (N = 409) R-FC (N = 408) Log-Rank p-value Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 32,8 55,3 45% Συνολική επιβίωση ΟΧΙ ΟΧΙ 0,0319 27% Επιβίωση χωρίς γεγονότα 31,3 51,8 44% Ποσοστό απόκρισης (CR, nPR ή PR) 72,6% 85,8% ν.α. Ποσοστό CR 16,9% 36,0% ν.α. Διάρκεια απάντησης * 36,2 57,3 44% Επιβίωση χωρίς ασθένειες (DFS) ** 48,9 60,3 0,0520 31% Timeρα για νέα θεραπεία 47,2 69,7 42%

Το ποσοστό των απαντήσεων και το ποσοστό του CR που αναλύθηκαν σύμφωνα με τη δοκιμή χ-τετραγώνου. NR: δεν έχει φτάσει. ν.α .: όχι

εφαρμόσιμος.

*: Ισχύει μόνο για ασθενείς που λαμβάνουν CR, nPR, PR.

**: Ισχύει μόνο για ασθενείς που επιτυγχάνουν CR.

Πίνακας 8β Θεραπεία πρώτης γραμμής χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας Αναλογία κινδύνου επιβίωσης χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με το στάδιο Binet (ITT)-48,1 μήνες διάμεσος χρόνος παρατήρησης

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) Αριθμός ασθενών Αναλογία κινδύνου (95% CI) p-value (Δοκιμή Wald, λάθος) FC R-FC Στάδιο Μπινέτ Α 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Στάδιο Binet Β 259 263 0,52 (0,41; 0,66) Στάδιο Binet C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

CI: διάστημα εμπιστοσύνης.

Στη μελέτη υποτροπής / ανθεκτικότητας, η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (κύριο καταληκτικό σημείο) ήταν 30,6 μήνες στην ομάδα R-FC και 20,6 μήνες στην ομάδα FC (p = 0.0002, log-rank test).

Το όφελος PFS παρατηρήθηκε σε όλες σχεδόν τις υποομάδες ασθενών που αναλύθηκαν από τον αρχικό κίνδυνο ασθένειας. Μια μικρή αλλά όχι σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση αναφέρθηκε στο σκέλος R-FC σε σύγκριση με το σκέλος FC.

Πίνακας 9 Θεραπεία υποτροπιάζουσας / ανθεκτικής χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας - περιγραφή αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας μόνο του MabThera plus HR vs HR (μέσος χρόνος παρατήρησης 25,3 μήνες).

Παράμετροι αποτελεσματικότητας Εκτίμηση Kaplan-Meier του μέσου χρόνου έως το γεγονός (μήνες) Μείωση ρίσκου HR (N = 276) R-FC (N = 276) Log-Rank p-value Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% Συνολική επιβίωση 51,9 ΟΧΙ 0,2874 17% Επιβίωση χωρίς γεγονότα 19,3 28,7 0,0002 36% Ποσοστό απόκρισης (CR, nPR ή PR) 58,0 69,9% 0,0034 ν.α. Ποσοστό CR 13,0% 24,3% 0,0007 ν.α. Διάρκεια απάντησης * 27,6 39,6 0,0252 31% Επιβίωση χωρίς ασθένειες (DFS) ** 42,2 39,6 0,8842 -6% Timeρα για νέα θεραπεία 34,2 ΟΧΙ 0.0024 35%

Το ποσοστό των απαντήσεων και το ποσοστό του CR που αναλύθηκαν σύμφωνα με τη δοκιμή χ-τετραγώνου.

*: ισχύει μόνο για ασθενείς που λαμβάνουν CR, nPR, PR. NR = δεν έχει επιτευχθεί. ν.α. = δεν ισχύει.

**: Ισχύει μόνο για ασθενείς που επιτυγχάνουν CR.

Επίσης, τα αποτελέσματα άλλων υποστηρικτικών μελετών που χρησιμοποιούσαν το MabThera σε συνδυασμό με άλλα σχήματα χημειοθεραπείας (συμπεριλαμβανομένων των CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine και cladribine) για τη θεραπεία προηγουμένως μη θεραπευμένων ή / και υποτροπιάζων ασθενών με CLL / ανθεκτική, έδειξαν "υψηλό ποσοστό των συνολικών απαντήσεων με οφέλη σε ποσοστά PFS, αν και με ελαφρώς υψηλότερη τοξικότητα (ειδικά μυελοτοξικότητα). Αυτές οι μελέτες υποστηρίζουν τη χρήση του MabThera με οποιαδήποτε χημειοθεραπεία.

Τα δεδομένα από περίπου 180 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με MabThera έδειξαν κλινικό όφελος (συμπεριλαμβανομένου του CR) και υποστηρίζουν την επανέναρξη θεραπείας με MabThera.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το MabThera σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού σε θυλακοειδή λέμφωμα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Κλινική εμπειρία στη ρευματοειδή αρθρίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του MabThera στην ανακούφιση των συμπτωμάτων και των σημείων της ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στους αναστολείς του TNF αποδείχθηκε σε μια κομβική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη (Μελέτη 1).

Η μελέτη 1 αξιολόγησε 517 ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε ένα ή περισσότερα φάρμακα αναστολέων TNF. Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν "ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, που διαγνώστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του American College of Rheumatology (ACR)". Το MabThera χορηγήθηκε ως 2 ενδοφλέβια εγχύσεις. χωρίζεται με διάστημα 15 ημερών. Οι ασθενείς έλαβαν 2 x 1000 mg ενδοφλέβιες εγχύσεις MabThera ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με MTX. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονα 60 mg πρεδνιζολόνης από το στόμα τις ημέρες 2-7 και 30 mg τις ημέρες 8 έως 14 μετά την πρώτη έγχυση. Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR20 την εβδομάδα 24. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν πέραν των 24 εβδομάδων για μακροπρόθεσμους στόχους, που περιελάμβαναν ακτινογραφική εκτίμηση στις 56 εβδομάδες και τις 104 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, το "81% των ασθενών από την αρχική ομάδα του εικονικού φαρμάκου έλαβε το MabThera μεταξύ των εβδομάδων 24 και 56, ως μέρος μιας μελέτης επέκτασης πρωτοκόλλου "ανοιχτής ετικέτας".

Μελέτες με το MabThera σε ασθενείς με αρθρίτιδα σταδίου νωρίς (ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με μεθοτρεξάτη και ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στη μεθοτρεξάτη αλλά δεν είχαν λάβει ακόμη θεραπεία με αναστολείς του TNF-άλφα) πληρούσαν τα κύρια τελικά σημεία τους. Το MabThera δεν ενδείκνυται για αυτούς τους ασθενείς καθώς τα δεδομένα ασφάλειας για τη μακροχρόνια θεραπεία με MabThera είναι ανεπαρκή, ιδιαίτερα όσον αφορά τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου ή PML.

Αποτελέσματα της δραστηριότητας της νόσου

Το MabThera σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη αύξησε σημαντικά το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 20% βελτίωση στην απόκριση ACR σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με μεθοτρεξάτη (πίνακας 10). Σε όλες τις βασικές μελέτες, το όφελος από τη θεραπεία ήταν παρόμοιο σε ασθενείς ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την επιφάνεια του σώματος, τη φυλή, τον αριθμό των προηγούμενων θεραπειών ή την κατάσταση της νόσου.

Κλινικά και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις παρατηρήθηκαν επίσης σε όλα τα επιμέρους συστατικά της απόκρισης ACR (επώδυνες και πρησμένες αρθρώσεις, συνολική εκτίμηση ασθενούς και ιατρού, δείκτης αναπηρίας (HAQ), εκτίμηση πόνου και αντιδραστική πρωτεΐνη C (mg / dl)).

Πίνακας 10 Αποτελέσματα κλινικής ανταπόκρισης στη μελέτη 1 κύριο τελικό σημείο (πληθυσμός ITT).

Αποτέλεσμα† Εικονικό φάρμακο + MTX MabThera + MTX (2 x 1000 mg) Μελέτη 1 Ν = 201 Ν = 298 ACR20 36 (18%) 153 (51%)*** ACR50 11 (5%) 80 (27%)*** ACR70 3 (1%) 37 (12%)*** EULAR ανταπόκριση (καλή / μέτρια) 44 (22%) 193 (65%)*** Μέση αλλαγή στο DAS -0,34 -1,83***

Αποτέλεσμα σε 24 εβδομάδες.

Σημαντική διαφορά από το εικονικό φάρμακο + MTX al χρονικό σημείο κύρια: *** p ≤ 0.0001.

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη είχαν σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του DAS28 (Βαθμολογία δραστηριότητας νόσου) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με μεθοτρεξάτη (πίνακας 9). Ομοίως, σε όλες τις μελέτες μια απάντηση EULAR (Ευρωπαϊκή Ένωση κατά των Ρευματισμών) καλό έως μέτριο επιτεύχθηκε από σημαντικά περισσότερους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera και μεθοτρεξάτη από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με μεθοτρεξάτη (Πίνακας 10).

Ακτινολογική αντίδραση

Η δομική βλάβη των αρθρώσεων διαπιστώθηκε ακτινολογικά και εκφράστηκε ως αλλαγή στην τροποποιημένη συνολική αιχμηρή βαθμολογία (mTSS) και τα συστατικά της, τη βαθμολογία διάβρωσης και τη βαθμολογία στένωσης των αρθρώσεων.

Στη Μελέτη 1, που πραγματοποιήθηκε σε άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε θεραπείες με έναν ή περισσότερους ανταγωνιστές του TNF που έλαβαν MabThera σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, οι ασθενείς είχαν σημαντικά μικρότερη ακτινογραφική εξέλιξη την εβδομάδα 56 από αυτούς που είχαν αρχικά λάβει μόνο μεθοτρεξάτη. Από τους ασθενείς που αρχικά έλαβαν θεραπεία με μεθοτρεξάτη μόνο, το 81% έλαβε το MabThera ως θεραπεία διάσωσης μεταξύ των εβδομάδων 16 και 24 ή ως επέκταση της μελέτης, πριν από την εβδομάδα 56. Επιπλέον, ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν την "αρχική θεραπεία με MabThera / Το MTX δεν έδειξε εξέλιξη διαβρωτικών βλαβών σε διάστημα 56 εβδομάδων (πίνακας 11).

Πίνακας 11 Ακτινολογικά αποτελέσματα μετά από 1 έτος (πληθυσμός mITT)

Εικονικό φάρμακο + MTX MabThera + MTX 2 x 1000 mg Μελέτη 1 (n = 184) (n = 273) Μέση αλλαγή από την αρχική τιμή: Συνολική τροποποιημένη βαθμολογία Sharp 2,30 1,01* Βαθμός διάβρωσης 1,32 0,60* Βαθμολογία στένωσης κοινής γραμμής 0,98 0,41** Ποσοστό ασθενών χωρίς ακτινολογικές αλλαγές 46% 53%, NS Ποσοστό ασθενών χωρίς διαβρωτική εξέλιξη 52% 60%, NS

150 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά στη Μελέτη 1 για εικονικό φάρμακο + ΜΤΧ έλαβαν τουλάχιστον μία πορεία RTX + ΜΤΧ

σε ένα χρόνο.

* Π

Παρατηρήθηκε επίσης μακροπρόθεσμα αναστολή του ρυθμού πρόκλησης βλάβης στην άρθρωση. Η ακτινογραφική ανάλυση 2 ετών στη Μελέτη 1 κατέδειξε σημαντική μείωση στην εξέλιξη της δομικής βλάβης των αρθρώσεων σε ασθενείς που έλαβαν MabThera σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν μόνο μεθοτρεξάτη και σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών χωρίς πρόοδο βλάβης στις αρθρώσεις μετά από 2 χρόνια.

Αποτελέσματα φυσικής λειτουργίας και ποιότητας ζωής

Σημαντικές μειώσεις στον δείκτη αναπηρίας (HAQ-DI) και στην ασθένεια (FACIT-κόπωση) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με μεθοτρεξάτη. Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με MabThera που παρουσίασαν κλινικά σημαντική ελάχιστη διαφορά (MCID) στο HAQ-DI (ορίστηκε ως μείωση της συνολικής βαθμολογίας ατομικού> 0,22) ήταν επίσης μεγαλύτερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν μεθοτρεξάτη μόνος. (Πίνακας 12) Το

Μια σημαντική βελτίωση της υγείας όσον αφορά την ποιότητα ζωής έχει αποδειχθεί με σημαντική βελτίωση τόσο στη βαθμολογία φυσικής υγείας (PHS) όσο και στη βαθμολογία ψυχικής υγείας (MHS) του SF-36. Επιπλέον, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών επιτεύχθηκε MCID για αυτές τις βαθμολογίες (Πίνακας 12).

Πίνακας 12 Αποτελέσματα φυσικής λειτουργίας και ποιότητας ζωής την εβδομάδα 24 στις Μελέτες 1.

Αποτελέσματα† Εικονικό φάρμακο + ΜΤ Χ MabThera + MTX (2 x 1000 mg) η = 201 η = 298 Μέση αλλαγή στο HAQ-DI 0,1 -0,4*** % HAQ-DI MCID 20% 51% Μέση παραλλαγή του FACIT-T -0,5 -9,1*** n = 197 η = 294 Μέση παραλλαγή του SF-36 0,9 5,8*** PHS % SF-36 PHS MCID 13% 48%*** Μέση παραλλαγή του SF-36 MHS 1,3 4,7** % SF-36 MHS MCID 20% 38%*

† Αποτελέσματα την 24η εβδομάδα.

Σημαντική διαφορά από εικονικό φάρμακο σε χρονικό σημείο κύρια: * σελ

MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS> 5.42, MCID SF-36 MHS> 6.33.

Αποτελεσματικότητα σε οροθετικούς ασθενείς με αυτοαντισώματα (RF και ή anti-CCP)

Οι οροθετικοί ασθενείς με ρευματοειδή παράγοντα (RF) ή / και κυκλικό πεπτίδιο κιτρουλινικό (αντι-CCP) που έλαβαν θεραπεία με MabThera σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη έδειξαν καλύτερη ανταπόκριση από τους ασθενείς αρνητικούς και στους δύο.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera αναλύθηκαν με βάση την κατάσταση αυτοαντισωμάτων πριν από την έναρξη της θεραπείας. Την εβδομάδα 24, οι ασθενείς που ήταν οροθετικοί σε RF και / ή anti-CCPs στην αρχή είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επίτευξη ACR20 και 50 αποκρίσεις από τους οροαρνητικούς ασθενείς (p = 0,0312 και p = 0,0096) (πίνακας 13). Αυτά τα αποτελέσματα επαναλήφθηκαν την εβδομάδα 48, όπου η οροθετικότητα αυτοαντισωμάτων αύξησε σημαντικά την πιθανότητα επίτευξης ACR70. Την εβδομάδα 48, οι οροθετικοί ασθενείς είναι 2-3 φορές πιο πιθανό να επιτύχουν ACR απόκριση από τους οροαρνητικούς ασθενείς. Οι οροθετικοί είχαν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στο DAS28 -ESR από οροαρνητικούς ασθενείς.

Πίνακας 13 Περίληψη αποτελεσματικότητας με βάση την κατάσταση αυτοαντισωμάτων στην αρχή.

Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 48 HIV θετικός (n = 514) Οροαρνητικό (n = 106) HIV θετικός (n = 506) Οροαρνητικό (n = 101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 EULAR απάντηση (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 Μέση παραλλαγή του DAS28-VES -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72

Σημαντικά επίπεδα ορίστηκαν ως * Π

Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα με επαναλαμβανόμενα μαθήματα θεραπείας

Η θεραπεία με MabThera σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη για πολλαπλούς κύκλους οδήγησε σε δραματικές βελτιώσεις στα κλινικά σημεία και συμπτώματα ρευματοειδούς αρθρίτιδας, όπως υποδεικνύεται από τις απαντήσεις ACR, DAS28-VES και EULAR που ήταν εμφανείς σε όλους τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν. Παρατηρήθηκαν. Σημαντικές βελτιώσεις φυσική λειτουργία όπως υποδεικνύεται από τη βαθμολογία HAQ-DI και το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν MCID για HAQ-DI.

Αποτελέσματα από το κλινικό εργαστήριο

Σε κλινικές μελέτες, συνολικά 392 από τους 3095 (12,7%) ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα βρέθηκαν θετικοί σε HACA μετά από θεραπεία με MabThera. Στους περισσότερους ασθενείς, η εμφάνιση του HACA δεν συσχετίστηκε με κλινική επιδείνωση ή αυξημένο κίνδυνο αντιδράσεων σε επακόλουθες εγχύσεις. Η παρουσία του HACA μπορεί να σχετίζεται με επιδείνωση των εγχύσεων ή αλλεργικών αντιδράσεων μετά τη δεύτερη έγχυση των επόμενων μαθημάτων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το MabThera σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού σε αυτοάνοση αρθρίτιδα. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Κλινική εμπειρία στη κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (Wegener) και στη μικροσκοπική πολυανγγειίτιδα Συνολικά 197 ασθενείς ηλικίας 15 ετών και άνω με ενεργό και σοβαρή πολυαγγειίτιδα με πολυαγγειίτιδα (75%) και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (24%) συμμετείχαν. τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ενεργητική μελέτη μη κατωτερότητας.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1: 1 για λήψη είτε από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης ημερησίως (2 mg / kg / ημέρα) για 3-6 μήνες ή MabThera (375 mg / m2) μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς στο σκέλος της κυκλοφωσφαμίδης έλαβαν θεραπεία συντήρησης με αζαθειοπρίνη κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Οι ασθενείς και στους δύο βραχίονες έλαβαν 1000 mg ενδοφλέβια bolus μεθυλπρεδνιζολόνη (ή άλλη ισοδύναμη δόση γλυκοκορτικοειδούς) ημερησίως για 1 έως 3 ημέρες, ακολουθούμενη από στοματική πρεδνιζόνη (1 mg / kg / ημέρα, που δεν υπερβαίνει τα 80 mg / ημέρα). Η μείωση της πρεδνιζόνης ολοκληρώθηκε εντός 6 μηνών από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης. Το κύριο μέτρο τελικού σημείου ήταν η επίτευξη πλήρους ύφεσης στους 6 μήνες που ορίστηκε ως Δραστηριότητα αγγειίτιδας του Μπέρμιγχαμ για κοκκιωμάτωση Wegener (BVAS / WG) του 0, και απουσία θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή. Το προεπιλεγμένο περιθώριο μη κατωτερότητας για τη διαφορά μεταξύ των θεραπειών ήταν 20%. Η μελέτη κατέδειξε μη κατωτερότητα του MabThera έναντι της κυκλοφωσφαμίδης για πλήρη ύφεση (CR) σε 6 μήνες (πίνακας 14). Παρατηρήθηκε αποτελεσματικότητα τόσο για νεοδιαγνωσμένους ασθενείς όσο και ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο (πίνακας 15).

Πίνακας 14 Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν πλήρη ύφεση σε 6 μήνες (Πληθυσμός πρόθεσης θεραπείας *).

MabThera (n = 99) Κυκλοφωσφαμίδη (n = 98) Διαφορά μεταξύ θεραπειών (MabThera-Cyclophosphamide) Ασβός 63,6% 53,1% 10,6% 95,1% CI β (-3,2%, 24,3%) α - CI = διάστημα εμπιστοσύνης. - * Χειρότερη περίπτωση καταλογισμού. μια μη κατωτερότητα αποδείχθηκε όταν το κατώτερο όριο (- 3,2%) ήταν μεγαλύτερο από το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας (- 20%). β Το επίπεδο εμπιστοσύνης 95,1% αντικατοπτρίζει επιπλέον 0,001 άλφα για να εξετάσει μια ανάλυση ενδιάμεση διαφήμιση της αποτελεσματικότητας.

Πίνακας 15 Πλήρης ύφεση στους 6 μήνες ανά κατάσταση ασθένειας.

MabThera Κυκλοφωσφαμίδη Διαφορά (95% CI) Όλοι οι ασθενείς n = 99 η = 98 Νέα διάγνωση n = 48 n = 48 Υποτροπιάζοντες n = 51 n = 50 Πλήρης ύφεση Όλοι οι ασθενείς 63,9% 53,1% 10,6% (-3,2, 24,3) Νέα διάγνωση 60,4% 64,6% - 4,2% (- 23,6, 15,3) Υποτροπιάζοντες 66,7% 42,0% 24,7%

Η χειρότερη περίπτωση αναφέρεται σε ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα.

Πλήρης ύφεση στους 12 και 18 μήνες

Στην ομάδα MabThera, το 48% των ασθενών πέτυχε CR στους 12 μήνες και το 39% των ασθενών πέτυχε CR στους 18 μήνες. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη (ακολουθούμενη από αζαθειοπρίνη για διατήρηση της πλήρους ύφεσης), το 39% των ασθενών πέτυχαν CR στους 12 μήνες και το 33% των ασθενών πέτυχαν CR στους 18 μήνες. Από τον μήνα 12 έως τον μήνα 18, παρατηρήθηκαν 8 υποτροπές στην ομάδα MabThera σε σύγκριση με 4 στην ομάδα κυκλοφωσφαμίδης.

Επανάληψη με το MabThera

Με βάση την κρίση του ερευνητή, 15 ασθενείς έλαβαν ένα δεύτερο μάθημα θεραπείας MabThera για τη θεραπεία της υποτροπής της δραστηριότητας της νόσου που συνέβη μεταξύ 6 και 18 μηνών μετά την πρώτη πορεία του MabThera. Περιορισμένα δεδομένα από την τρέχουσα μελέτη αποκλείουν οποιαδήποτε συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του επακόλουθα μαθήματα MabThera σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα.

Η συνεχής ανοσοκατασταλτική θεραπεία μπορεί να είναι ιδιαίτερα κατάλληλη σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο υποτροπής (π.χ. με ιστορικό προηγούμενων υποτροπών και κοκκιωμάτωσης με πολυαγγειίτιδα, ή ασθενείς με ανασύσταση των Β-κυττάρων επιπλέον του PR3-ANCA κατά την παρακολούθηση). Όταν επιτευχθεί ύφεση με το MabThera, μπορεί να εξεταστεί η συνέχιση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας για την πρόληψη της υποτροπής. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του MabThera στη θεραπεία συντήρησης δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εργαστηριακές εξετάσεις

Συνολικά 23/99 (23%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με MabThera στη μελέτη βρέθηκαν θετικοί σε HACA εντός 18 μηνών. Κανένας από τους 99 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera δεν ήταν θετικός στο HACA κατά τον έλεγχο. Η κλινική σημασία της ανάπτυξης HACA σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με MabThera είναι ασαφής.

05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Λέμφωμα μη-Hodgkin

Με βάση τη "πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση 298 ασθενών με NHL που έλαβαν" μία ή πολλαπλή έγχυση MabThera ως απλό παράγοντα ή σε συνδυασμό με θεραπεία CHOP (δόσεις MabThera που χρησιμοποιούνται κυμαίνονται από 100 έως 500 mg / m2), τυπικές εκτιμήσεις πληθυσμού για μη ειδική κάθαρση (CL1), ειδική κάθαρση (CL2) με πιθανή συμβολή Β κυττάρων ή μάζας όγκου και ο όγκος κατανομής κεντρικού διαμερίσματος (V1) ήταν 0,14 l / ημέρα, 0,59 L / ημέρα και 2,7 L, αντίστοιχα. Ο μέσος εκτιμώμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του MabThera ήταν 22 ημέρες (εύρος: 6,1-52 ημέρες). Ο βασικός αριθμός CD19 θετικών κυττάρων και η διάμετρος των μετρήσιμων βλαβών του όγκου συνέβαλαν εν μέρει στη μεταβλητότητα του CL2 του MabThera, όπως φαίνεται από τα δεδομένα από το 161 ασθενείς που έλαβαν 375 mg / m2 ως ενδοφλέβια έγχυση για 4 εβδομαδιαίες δόσεις. Ασθενείς με υψηλότερο αριθμό CD19 θετικών κυττάρων ή μεγαλύτερες βλάβες όγκου είχαν υψηλότερο CL2. Ωστόσο, ένα μεγάλο συστατικό μεταξύ ατόμων μεταβλητότητας παρέμεινε για CL2 μετά τη διόρθωση για CD19 -θετικός αριθμός κυττάρων και διάμετρος βλάβης όγκου. V1 ποικίλλει με βάση την επιφάνεια του σώματος (Επιφάνεια σώματος σώματος, BSA) και θεραπεία CHOP. Αυτή η μεταβλητότητα στο V1 (27,1% και 19,0%) που καθορίστηκε από το εύρος BSA (1,53 έως 2,32 m2) και ταυτόχρονη θεραπεία CHOP, αντίστοιχα, ήταν σχετικά μικρή. Η ηλικία, το φύλο και η απόδοση του WHO δεν είχαν καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του MabThera. Αυτό η ανάλυση υποδεικνύει ότι η προσαρμογή της δόσης του MabThera με οποιαδήποτε από τις αξιολογούμενες συν -παραλλαγές είναι απίθανο να οδηγήσει σε σημαντική μείωση της φαρμακοκινητικής μεταβλητότητας του.

Το MabThera, χορηγούμενο ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 375 mg / m2 σε εβδομαδιαία διαστήματα για 4 δόσεις σε 203 ασθενείς με NHL αφελείς στο MabThera, είχε ως αποτέλεσμα μέση τιμή Cmax μετά την τέταρτη έγχυση 486 mcg / ml (εύρος: 77,5 - 996, 6 mcg / ml).Το Rituximab ήταν ανιχνεύσιμο στον ορό ασθενών 3 - 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της τελευταίας θεραπείας.

Μετά τη χορήγηση του MabThera σε δόση 375 mg / m2 ως ενδοφλέβια χορήγηση. σε εβδομαδιαία διαστήματα για 8 δόσεις σε 37 ασθενείς με NHL, ο μέσος όρος C αυξανόταν με κάθε επόμενη έγχυση, κυμαινόμενος από μέσο όρο 243 mcg / mL (εύρος: 16 - 582 mcg / mL) μετά την πρώτη έγχυση σε 550 mcg / mL (εύρος : 171 - 1177 mcg / ml) μετά την όγδοη έγχυση.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ του MabThera όταν χορηγήθηκε ως 6 εγχύσεις 375 mg / m2 σε συνδυασμό με 6 κύκλους χημειοθεραπείας CHOP ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε μόνο με το MabThera.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Το MabThera χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση με τον πρώτο κύκλο δόσης 375 mg / m2 να αυξάνεται στα 500 mg / m2 για κάθε επόμενο κύκλο, για 5 δόσεις, σε συνδυασμό με φλουδαραβίνη και κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς με CLL. Ο μέσος όρος Cmax (Ν = 15) μετά την πέμπτη έγχυση 500 mg / m2 ήταν 408 mcg / ml (εύρος 97-764 mcg / ml) και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 32 ημέρες (εύρος 14-62 ημέρες).

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Μετά από δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις MabThera σε δόση 1000 mg, με διαφορά δύο εβδομάδων, ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 20,8 ημέρες (εύρος 8,58 έως 35,9 ημέρες), η μέση συστηματική κάθαρση ήταν 0,23 L / ημέρα (εύρος 0,091 έως 0,67 L / ημέρα) και ο μέσος όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης ήταν 4,6 L (εύρος 1,7 έως 7,51 L). Ο πληθυσμός των ίδιων δεδομένων έδωσε παρόμοιες μέσες τιμές για τη συστημική κάθαρση και χρόνο ημίσειας ζωής, 0,26 l / ημέρα και 20,4 ημέρες, αντίστοιχα. Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού αποκάλυψαν ότι η BSA και το φύλο ήταν οι πιο σημαντικές συν -παραλλαγές για να εξηγήσουν τη διαπροσωπική μεταβλητότητα των φαρμακοκινητικών παραμέτρων. Μετά την προσαρμογή για BSA, τα αρσενικά άτομα είχαν μεγαλύτερο όγκο κατανομής και ταχύτερη κάθαρση από τα θηλυκά άτομα. Οι φαρμακοκινητικές διαφορές που σχετίζονται με το φύλο δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετικές και δεν ήταν απαραίτητη προσαρμογή της δοσολογίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.

Η φαρμακοκινητική του rituximab αξιολογήθηκε μετά από δύο ενδοφλέβιες (ενδοφλέβια) δόσεις των 500 mg και 1000 mg τις ημέρες 1 και 15 σε τέσσερις μελέτες. Σε όλες αυτές τις μελέτες, η φαρμακοκινητική του rituximab ήταν ανάλογη της δόσης σε σχέση με το περιορισμένο εύρος δοσολογίας που μελετήθηκε. Η μέση τιμή Cmax της rituximab στον ορό μετά την πρώτη έγχυση κυμάνθηκε από 157 έως 171 mcg / mL για τη δόση 2 x 500. Mg και μεταξύ 298 και 341 mcg / mL για τη δόση 2 x 1000 mg. Μετά τη δεύτερη έγχυση, η μέση τιμή Cmax ήταν μεταξύ 183 και 198 mcg / mL για τη δόση 2 Ãù 500 mg και μεταξύ 355 και 404 mcg / ml για τη 2 δόση είναι 1000 mg. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής αποβολής ήταν μεταξύ 15 και 16 ημερών για τη δόση 2 x 500 mg και μεταξύ 17 και 21 ημερών για τη 2 δόση είναι 1000 mg. Η Cmax ήταν μεταξύ 16 και 19%, υψηλότερη μετά τη δεύτερη έγχυση σε σύγκριση με την πρώτη έγχυση και για τις δύο δόσεις.

Η φαρμακοκινητική του rituximab αξιολογήθηκε μετά από δύο ενδοφλέβια ενδοφλέβια. 500 mg και 1000 mg μετά από επανεπεξεργασία στον δεύτερο κύκλο. Η μέση τιμή Cmax του rituximab στον ορό μετά την πρώτη έγχυση κυμάνθηκε από 170 έως 175 mcg / mL για τη δόση 2 x 500 mg και μεταξύ 317 έως 370 mcg / mL για τη δόση 2 x 1000 mg. Μετά τη δεύτερη έγχυση, η μέση τιμή Cmax ήταν 207 mcg / mL για τη δόση 2 x 500 mg και μεταξύ 377 και 386 mcg / mL για τη δόση 2 x 1000 mg. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής μετά τη δεύτερη έγχυση, μετά τον δεύτερο κύκλο, ήταν 19 ημέρες για τη δόση 2 x 500 mg και μεταξύ 21 και 22 ημέρες για τη δόση 2 x 1000 mg. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ριτουξιμάμπης ήταν συγκρίσιμες στα δύο μαθήματα θεραπείας.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι στον πληθυσμό των ατόμων με ανεπαρκή ανταπόκριση στα αντισώματα TNF, που υποβλήθηκαν στο ίδιο δοσολογικό σχήμα (2 x 1000 mg iv, με διαφορά 2 εβδομάδων), ήταν παρόμοιες με μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό 369 mcg / ml και "μισό μέσος όρος ζωής 19,2 ημέρες.

Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα Βάσει φαρμακοκινητικών αναλύσεων πληθυσμού 97 ασθενών με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα που έλαβαν 375 mg / m2 MabThera μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες, ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής εκτιμήθηκε 23 ημέρες (εύρος 9 έως 49 ημέρες). Η μέση κάθαρση και ο όγκος κατανομής του rituximab ήταν 0,313 L / ημέρα (εύρος 0,116 έως 0,726 L / ημέρα) και 4,50 L (εύρος 2,25 έως 7,39L), αντίστοιχα. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του rituximab σε αυτούς τους ασθενείς εμφανίζονται παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας

Το Rituximab ήταν εξαιρετικά ειδικό για το αντιγόνο CD20 σε κύτταρα Β. Μελέτες τοξικότητας πιθήκων cynomolgus δεν αποκάλυψαν άλλες επιδράσεις εκτός από την αναμενόμενη φαρμακολογική εξάντληση των κυττάρων Β στο περιφερικό αίμα και στον ιστό των λεμφαδένων.

Μελέτες εξελικτικής τοξικότητας πραγματοποιήθηκαν σε πιθήκους cynomolgus με δόσεις έως 100 mg / kg (θεραπεία τις ημέρες κύησης 20-50) και έχουν δείξει ότι δεν υπάρχουν ενδείξεις τοξικότητας του εμβρύου λόγω της rituximab. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί εξάντληση στα λεμφοειδή όργανα του εμβρύου που εξαρτώνται από τη δόση των κυττάρων Β φαρμακολογία, η οποία διατηρήθηκε μέχρι τη γέννηση και συσχετίστηκε με μείωση των επιπέδων IgG σε προσβεβλημένα νεογέννητα ζώα. Ο αριθμός των κυττάρων Β επανήλθε στο φυσιολογικό σε αυτά τα ζώα εντός 6 μηνών από τη γέννηση και δεν εξασθένησε τις αντιδράσεις ανοσοποίησης.

Τυπικές δοκιμές για τη διερεύνηση της μεταλλαξιογένεσης δεν έχουν πραγματοποιηθεί, καθώς αυτές οι δοκιμές δεν σχετίζονται με αυτό το μόριο. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα για τον προσδιορισμό του καρκινογόνου δυναμικού του rituximab.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες για τον προσδιορισμό των επιδράσεων του rituximab στη γονιμότητα. Γενικά σε μελέτες τοξικότητας πιθήκωνcynomolgus δεν παρατηρήθηκαν επιβλαβείς επιδράσεις στα ανδρικά ή θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα.

06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

06.1 Έκδοχα

Κιτρικό νάτριο

Πολυσορβικό 80

Χλωριούχο νάτριο

Υδροξείδιο του νατρίου

Υδροχλωρικό οξύ

Νερό για ενέσεις

06.2 Ασυμβατότητα

Δεν παρατηρήθηκαν ασυμβατότητες μεταξύ του MabThera και των σάκων πολυβινυλοχλωριδίου ή πολυαιθυλενίου, ή του εξοπλισμού έγχυσης.

06.3 Περίοδος ισχύος

30 μηνών

Το διάλυμα του MabThera που παρασκευάζεται για έγχυση είναι φυσικώς και χημικά σταθερό για 24 ώρες σε θερμοκρασία μεταξύ 2 ° C και 8 ° C και στη συνέχεια για 12 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου.

Από μικροβιολογική άποψη, το παρασκευασμένο διάλυμα για έγχυση πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα ξεπεραστούν. 24 ώρες σε θερμοκρασία μεταξύ 2 ° C και 8 ° C, εκτός εάν έχει γίνει αραίωση σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ° C - 8 ° C). Κρατήστε το δοχείο στην εξωτερική συσκευασία για να το προστατεύσετε από το φως.

Για τις συνθήκες αποθήκευσης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας

Διαφανή γυάλινα φιαλίδια τύπου Ι με πώμα από καουτσούκ βουτυλίου που περιέχει 100 mg rituximab σε 10 ml. Συσκευασίες 2 φιαλιδίων.

06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού

Το MabThera διατίθεται σε στείρα, χωρίς συντηρητικά, μη πυρετογόνα, φιαλίδια μίας χρήσης.

Αναρροφήστε, υπό στείρες συνθήκες, την απαιτούμενη ποσότητα MabThera και αραιώστε σε υπολογιζόμενη συγκέντρωση 1 έως 4 mg / ml rituximab σε σάκο έγχυσης που περιέχει στείρο, μη πυρετογόνο χλωριούχο νάτριο 9 mg / ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα. ), ή 5% D-γλυκόζη σε νερό. Για να αναμίξετε το διάλυμα, αναστρέψτε αργά τη σακούλα για να αποφύγετε τον αφρισμό. Πρέπει να ληφθεί μέριμνα για να διασφαλιστεί η στειρότητα των παρασκευασμένων διαλυμάτων. Καθώς το φαρμακευτικό προϊόν δεν περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά ή βακτηριοστατικούς παράγοντες, θα πρέπει να τηρούνται ασηπτικές τεχνικές. Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για σωματίδια ή αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.

Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.

07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ηνωμένο Βασίλειο

08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ

ΕΕ/1/98/067/001

033315019

09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 2 Ιουνίου 1998

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 2 Ιουνίου 2008

10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

11.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ, ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΔΟΣΟΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ

12.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΕΛΕΓΧΟ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ