Ενεργά συστατικά: Erlotinib
Tarceva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Tarceva 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Tarceva 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Γιατί χρησιμοποιείται το Tarceva; Σε τι χρησιμεύει;
Το Tarceva περιέχει τη δραστική ουσία erlotinib. Το Tarceva είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου και λειτουργεί εμποδίζοντας τη δραστηριότητα μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), η οποία εμπλέκεται στην ανάπτυξη και εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων.
Το Tarceva ενδείκνυται για ενήλικες. Αυτό το φάρμακο μπορεί να σας συνταγογραφηθεί εάν έχετε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Μπορεί να σας συνταγογραφηθεί ως αρχική θεραπεία ή ως θεραπεία εάν η ασθένεια παραμένει ως επί το πλείστον αμετάβλητη μετά την αρχική χημειοθεραπεία, εφόσον τα καρκινικά κύτταρα έχουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις EGFR. Μπορεί επίσης να συνταγογραφηθεί εάν η προηγούμενη χημειοθεραπεία απέτυχε να σταματήσει τον καρκίνο ασθένεια.
Αυτό το φάρμακο μπορεί επίσης να σας συνταγογραφηθεί σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία που ονομάζεται γεμσιταβίνη εάν έχετε μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος.
Αντενδείξεις Όταν το Tarceva δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Tarceva
- εάν είστε αλλεργικοί στην ερλοτινίμπη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6).
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Tarceva
Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις:
- εάν παίρνετε άλλα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν την ποσότητα της ερλοτινίμπης στο αίμα σας ή να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητά της (για παράδειγμα, αντιμυκητιασικά όπως κετοκοναζόλη, αναστολείς πρωτεάσης, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαρβιτουρικά, ριφαμπικίνη, σιπροφλοξασίνη, ομεπραζόλη, ρανιτιδίνη, βαλσαμόχορτο ή αναστολείς πρωτεασώματος), ρωτήστε το γιατρό σας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτά τα φάρμακα μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα ή να αυξήσουν τις παρενέργειες του Tarceva, και αν ναι, ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να προσαρμόσει τη θεραπεία σας. Ο γιατρός σας μπορεί να σας κανονίσει να μην πάρετε αυτά τα φάρμακα ενώ είστε υπό θεραπεία με Tarceva.
- εάν παίρνετε αντιπηκτικά (φάρμακα που βοηθούν στην πρόληψη θρόμβωσης ή πήξης αίματος π.χ. βαρφαρίνη), το Tarceva μπορεί να αυξήσει την τάση για αιμορραγία. Μιλήστε με το γιατρό σας, ο οποίος θα χρειαστεί να σας παρακολουθεί συνταγογραφώντας περιοδικά κάποιες εξετάσεις αίματος.
- εάν παίρνετε στατίνες (φάρμακα για τη μείωση της χοληστερόλης στο αίμα), το Tarceva μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυϊκών προβλημάτων που σχετίζονται με τη στατίνη, τα οποία σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρή μυϊκή διάσπαση (ραβδομυόλυση) με αποτέλεσμα νεφρική βλάβη. Μιλήστε με το γιατρό σας.
- εάν χρησιμοποιείτε φακούς επαφής και / ή είχατε ποτέ προβλήματα στα μάτια, όπως σοβαρή ξηροφθαλμία, φλεγμονή του μπροστινού τμήματος του ματιού (κερατοειδούς) ή έλκη που έχουν εμπλακεί στο μπροστινό μέρος του ματιού, μιλήστε με το γιατρό σας. Δείτε επίσης στο "Άλλα φάρμακα και Tarceva".
Πρέπει να ενημερώσετε το γιατρό σας:
- εάν έχετε «ξαφνική δυσκολία στην αναπνοή που σχετίζεται με βήχα ή πυρετό, καθώς ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να συνταγογραφήσει άλλα φάρμακα και να σταματήσει να παίρνει το Tarceva ·
- εάν έχετε διάρροια, καθώς ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να συνταγογραφήσει αντιδιαρροϊκά (π.χ. λοπεραμίδη).
- αμέσως εάν έχετε σοβαρή ή επίμονη διάρροια, ναυτία, απώλεια όρεξης ή έμετο, καθώς ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να διακόψει τη θεραπεία σας με Tarceva και χρειάζεστε θεραπεία στο νοσοκομείο.
- εάν έχετε έντονο κοιλιακό άλγος, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως φουσκάλες ή ξεφλούδισμα.Ο γιατρός σας μπορεί να κρίνει απαραίτητο να διακόψει ή να διακόψει τη θεραπεία.
- εάν εμφανίσετε οξεία ερυθρότητα ή επιδείνωση της ερυθρότητας των ματιών που συνοδεύεται από πόνο, αυξημένη δακρύρροια, θολή όραση και / ή ευαισθησία στο φως, μιλήστε αμέσως με το γιατρό ή τη νοσοκόμα σας, καθώς μπορεί να χρειαστεί επείγουσα θεραπεία (βλ. Πιθανές παρενέργειες).
- εάν παίρνετε επίσης στατίνη και αντιμετωπίζετε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία, αδυναμία ή κράμπες. Ο γιατρός μπορεί να κρίνει απαραίτητο να διακόψει ή να διακόψει τη θεραπεία.
Δείτε επίσης την παράγραφο 4 "Πιθανές παρενέργειες".
Ασθένειες του ήπατος και των νεφρών
Δεν είναι γνωστό εάν οι επιδράσεις του Tarceva αλλάζουν εάν το ήπαρ ή τα νεφρά δεν λειτουργούν κανονικά. Εάν έχετε σοβαρή ηπατική ή νεφρική νόσο, η θεραπεία με αυτό το φάρμακο δεν συνιστάται.
Διαταραχή γλυκουρονισμού όπως το σύνδρομο Gilbert
Εάν έχετε διαταραχή γλυκουρονιδίωσης, όπως το σύνδρομο Gilbert, ο γιατρός σας θα πρέπει να σας αντιμετωπίσει με προσοχή.
Καπνός
Εάν πάρετε το Tarceva, θα πρέπει να σταματήσετε το κάπνισμα, καθώς το κάπνισμα μπορεί να μειώσει την ποσότητα του φαρμάκου στο αίμα σας.
Παιδιά και έφηβοι
Το Tarceva δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η θεραπεία με αυτό το φάρμακο δεν συνιστάται σε παιδιά και εφήβους.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να αλλάξουν την επίδραση του Tarceva
Άλλα φάρμακα και Tarceva
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.
Tarceva με φαγητό και ποτό
Μην πάρετε το Tarceva με φαγητό. Δείτε επίσης την ενότητα 3 "Πώς να πάρετε το Tarceva"
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Αποφύγετε να μείνετε έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tarceva. Εάν νομίζετε ότι μπορεί να είστε έγκυος, χρησιμοποιήστε επαρκή αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τη λήψη του τελευταίου δισκίου. Εάν μείνετε έγκυος ενώ παίρνετε το Tarceva, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας που θα αποφασίσει εάν θα συνεχίσει τη θεραπεία. Μην θηλάζετε Εάν είστε έγκυος, νομίζετε ότι μπορεί να είστε έγκυος ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος ή εάν θηλάζετε ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις πιθανές επιδράσεις του Tarceva στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, αλλά η θεραπεία είναι πολύ απίθανο να αλλάξει αυτήν την ικανότητα.
Υπερευαισθησία
Το Tarceva περιέχει ένα σάκχαρο που ονομάζεται μονοϋδρική λακτόζη. Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε το Tarceva.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Tarceva: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά το φαγητό.
Η συνήθης δόση είναι ένα δισκίο Tarceva 150 mg την ημέρα εάν έχετε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Η συνήθης δόση είναι ένα δισκίο Tarceva 100 mg την ημέρα εάν έχετε μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. Το Tarceva χορηγείται σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη.
Ο γιατρός σας μπορεί να αλλάξει τη δόση κατά 50 mg τη φορά. Για τα διαφορετικά σχήματα δοσολογίας, το Tarceva διατίθεται σε περιεκτικότητα 25 mg, 100 mg ή 150 mg.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Tarceva
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Tarceva από την κανονική
Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Μπορεί οι παρενέργειες να επιδεινωθούν και ο γιατρός σας θα σας κάνει να σταματήσετε να το παίρνετε.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Tarceva
Εάν παραλείψετε μία ή περισσότερες δόσεις Tarceva, επικοινωνήστε με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας το συντομότερο δυνατό. Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Tarceva
Είναι σημαντικό να συνεχίσετε να παίρνετε Tarceva κάθε μέρα, για όσο διάστημα σας το συνταγογραφήσει ο γιατρός σας.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Tarceva
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Εάν εμφανίσετε κάποια από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω, επικοινωνήστε με το γιατρό σας το συντομότερο δυνατό. Σε ορισμένες περιπτώσεις ο γιατρός μπορεί να χρειαστεί να μειώσει τη δόση του Tarceva ή να διακόψει τη θεραπεία.
- Διάρροια και έμετος (πολύ συχνές, μπορεί να επηρεάσουν περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς). Η επίμονη και σοβαρή διάρροια μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του καλίου του αίματος και της νεφρικής ανεπάρκειας, ειδικά εάν λαμβάνετε θεραπεία με άλλα φάρμακα χημειοθεραπείας ταυτόχρονα. Σε περίπτωση πιο σοβαρής ή επίμονης διάρροιας επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας, ο οποίος μπορεί να αποφασίσει να σας θεραπεύσει στο νοσοκομείο.
- Ερεθισμός των ματιών λόγω επιπεφυκίτιδας / κερατοεπιπεφυκίτιδας (πολύ συχνός, μπορεί να επηρεάσει περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς) και κερατίτιδα (συχνός, μπορεί να επηρεάσει έως 1 στους 10 ασθενείς).
- Μια μορφή φλεγμονής των πνευμόνων που ονομάζεται διάμεση πνευμονοπάθεια (σπάνια σε Ευρωπαίους ασθενείς, συχνή σε Ιάπωνες ασθενείς: μπορεί να επηρεάσει έως 1 στους 100 ασθενείς στην Ευρώπη και έως 1 στους 10 στην Ιαπωνία). Αυτή η ασθένεια μπορεί επίσης να συνδεθεί με τη φυσική εξέλιξη της ιατρικής σας κατάστασης και μπορεί να αποβεί μοιραία σε ορισμένες περιπτώσεις.Εάν εμφανίσετε συμπτώματα όπως "ξαφνική δυσκολία στην αναπνοή που σχετίζεται με βήχα ή πυρετό, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας, καθώς μπορεί να έχετε αυτήν την ασθένεια. Ο γιατρός σας μπορεί να αποφασίσει να διακόψει οριστικά τη θεραπεία με Tarceva".
- Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις διάτρησης του γαστρεντερικού συστήματος (όχι συχνές, μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 100 ασθενείς). Ενημερώστε το γιατρό σας εάν αισθανθείτε έντονο πόνο στην κοιλιά σας. Επίσης, ενημερώστε το γιατρό σας εάν είχατε ποτέ πεπτικό έλκος ή εκκολπωματική νόσο, καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο διάτρησης.
- Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχει παρατηρηθεί ηπατική ανεπάρκεια (σπάνια, μπορεί να επηρεάσει έως 1 στους 1000 ασθενείς). Εάν οι εξετάσεις αίματος υποδεικνύουν σοβαρές αλλαγές ηπατικής λειτουργίας, ο γιατρός σας μπορεί να αποφασίσει να διακόψει τη θεραπεία.
Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς):
- Δερματικό εξάνθημα που μπορεί να αναπτυχθεί ή να επιδεινωθεί σε περιοχές που εκτίθενται στον ήλιο. Εάν είστε εκτεθειμένοι στον ήλιο, μπορεί να είναι σκόπιμο να χρησιμοποιείτε προστατευτική ενδυμασία και / ή αντηλιακά (π.χ. με βάση μεταλλικές ουσίες)
- Μόλυνση
- Απώλεια όρεξης, απώλεια βάρους
- Κατάθλιψη
- Πονοκέφαλος, αλλαγές στην αίσθηση του δέρματος ή μούδιασμα στα άκρα
- Δυσκολία στην αναπνοή, βήχας
- Ναυτία
- Ερεθισμοί στο στόμα
- Πόνος στο στομάχι, δυσπεψία και μετεωρισμός
- Αλλαγές στις εξετάσεις αίματος που σχετίζονται με τη λειτουργία του ήπατος
- Κνησμώδες, ξηρό δέρμα και τριχόπτωση
- Κούραση, πυρετός, ρίγη
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10 ασθενείς):
- Ματωμένη μύτη
- Αιμορραγία από το στομάχι ή τα έντερα
- Φλεγμονώδεις αντιδράσεις γύρω από τα νύχια
- Λοίμωξη του τριχοθυλακίου
- Ακμή
- Σπασμένο δέρμα (σχισμές δέρματος)
- Μειωμένη νεφρική λειτουργία (όταν χορηγείται εκτός των εγκεκριμένων ενδείξεων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία)
Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα)
- αλλοιώσεις των βλεφαρίδων
- υπερβολική τρίχα στο πρόσωπο και το σώμα με ανδρική κατανομή μοτίβου
- αλλοιώσεις των φρυδιών
- εύθραυστα και ξεφλουδισμένα νύχια
Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 1000 ασθενείς):
- ερυθρότητα ή πόνος στις παλάμες ή τα πέλματα των ποδιών (σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας)
Πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10.000 ασθενείς)
- Περιπτώσεις εξέλκωσης ή διάτρησης του κερατοειδούς
- Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως φουσκάλες ή ξεφλούδισμα (ενδεικτικό του συνδρόμου Stevens-Johnson)
- Φλεγμονή του χρωματισμένου τμήματος του ματιού
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στην κυψέλη και στο κουτί μετά ΛΗΞΗ / ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Σύνθεση και φαρμακευτική μορφή
Τι περιέχει το Tarceva:
- Η δραστική ουσία στο Tarceva είναι η erlotinib. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg, 100 mg ή 150 mg erlotinib (ως υδροχλωρική erlotinib), ανάλογα με τη δύναμη.
- Τα άλλα συστατικά είναι: Πυρήνας δισκίου: μονοϋδρική λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, γλυκολικό άμυλο νατρίου τύπου Α, λαουριλοθειικό νάτριο, στεατικό μαγνήσιο (βλ. Επίσης παράγραφο 2 για μονοϋδρική λακτόζη). Επίστρωση δισκίου: υπερμελλόζη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, διοξείδιο του τιτανίου, μακρογόλη.
Εμφάνιση του Tarceva και περιεχόμενο της συσκευασίας:
Το Tarceva 25mg διατίθεται ως λευκό έως κιτρινωπό, στρογγυλό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με χαραγμένο το "T 25" στη μία πλευρά και διατίθεται σε συσκευασίες των 30 δισκίων.
Το Tarceva 100mg διατίθεται ως λευκό έως κιτρινωπό, στρογγυλό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με χαραγμένο το "T 100" στη μία πλευρά και διατίθεται σε συσκευασίες των 30 δισκίων.
Το Tarceva 150mg διατίθεται ως λευκό έως κιτρινωπό, στρογγυλό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με χαραγμένο το "T 150" στη μία πλευρά και διατίθεται σε συσκευασίες των 30 δισκίων.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
TARCEVA 150 MG ΤΡΑΠΕΤΕΣ ΕΠΙΣΤΡΩΣΕΙΣ ΜΕ ΦΙΛΜ
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg erlotinib (ως υδροχλωρική erlotinib).
Έκδοχα με γνωστή δράση: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 103,82 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Λευκά έως κιτρινωπά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, χαραγμένα με "Τ 150" στη μία πλευρά.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Καρκίνωμα πνευμόνων μη μικροκυττάρων ( Μη Μικροκυτταρικός Καρκίνος του Πνεύμονα , NSCLC):
Το Tarceva ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) με ενεργοποίηση μεταλλάξεων EGFR.
Το Tarceva ενδείκνυται επίσης ως θεραπεία συντήρησης διακοπτών σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC με ενεργοποίηση μεταλλάξεων EGFR και σταθερή νόσο μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής.
Το Tarceva ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC μετά από αποτυχία τουλάχιστον ενός προηγούμενου σχήματος χημειοθεραπείας.
Κατά τη συνταγογράφηση του Tarceva, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη επιβίωση.
Η θεραπεία δεν απέδειξε οφέλη επιβίωσης ή άλλες κλινικά σχετικές επιδράσεις σε ασθενείς με αρνητικούς όγκους επιδερμικού παράγοντα ανάπτυξης (EGFR) -IHC (βλ. Παράγραφο 5.1).
Καρκίνος στο πάγκρεας:
Το Tarceva σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος.
Κατά τη συνταγογράφηση του Tarceva, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη επιβίωση (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).
Δεν έχει αποδειχθεί όφελος επιβίωσης για ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία με Tarceva θα πρέπει να εποπτεύεται από γιατρό έμπειρο στη χρήση αντινεοπλασματικών θεραπειών.
Ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα:
Ο έλεγχος μετάλλαξης EGFR θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tarceva σε χημειο-πρώτους ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC.
Η συνιστώμενη ημερήσια δόση Tarceva είναι 150 mg που λαμβάνεται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά το φαγητό.
Ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος:
Η συνιστώμενη ημερήσια δόση του Tarceva είναι 100 mg για λήψη τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά το φαγητό, σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη (βλ. Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη γεμσιταβίνη στην ένδειξη καρκίνου του παγκρέατος).
Σε ασθενείς που δεν εμφανίζουν δερματικό εξάνθημα κατά τις πρώτες 4-8 εβδομάδες της θεραπείας, θα πρέπει να επανεκτιμηθεί εάν θα συνεχιστεί η θεραπεία με Tarceva (βλ. Παράγραφο 5.1).
Εάν η δόση πρέπει να αλλάξει, θα πρέπει να μειώνεται κατά 50 mg κάθε φορά (βλέπε παράγραφο 4.4).
Το Tarceva διατίθεται σε περιεκτικότητα 25 mg, 100 mg και 150 mg.
Η ταυτόχρονη χρήση υποστρωμάτων και διαμορφωτών του CYP3A4 μπορεί να απαιτεί τροποποίηση της δοσολογίας (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια: Η αποβολή της erlotinib συμβαίνει μέσω του ηπατικού μεταβολισμού και της χολικής απέκκρισης. Αν και η έκθεση στην erlotinib ήταν παρόμοια σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9) και σε ασθενείς με επαρκή ηπατική λειτουργία, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του Tarceva σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Εάν εμφανιστούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, μια δόση θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση ή η διακοπή της θεραπείας με Tarceva. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της erlotinib δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (AST / SGOT και ALT / SGPT> 5 x ULN). Το Tarceva δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 5.2.).
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της erlotinib δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού> 1,5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο). Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια δεν απαιτείται αλλαγή της δοσολογίας ( βλέπε παράγραφο 5.2). Η χρήση του Tarceva σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια δεν συνιστάται.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της erlotinib σε ασθενείς κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η χρήση του Tarceva σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν συνιστάται.
Οι καπνιστές: Έχει αποδειχθεί ότι το κάπνισμα μειώνει την έκθεση στην erlotinib κατά 50-60%. Η μέγιστη ανεκτή δόση του Tarceva σε ασθενείς με NSCLC που καπνίζουν τσιγάρα ήταν 300 mg. Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια υψηλότερη από την αρχική συνιστώμενη δόση δεν έχουν προσδιοριστεί σε ασθενείς που συνεχίζουν να καπνίζουν (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2). Ως εκ τούτου, οι καπνιστές θα πρέπει να συμβουλεύονται να σταματήσουν το κάπνισμα επειδή οι συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα στους καπνιστές είναι χαμηλότερες από ό, τι στους μη καπνιστές.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην ερλοτινίμπη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αξιολόγηση της κατάστασης μετάλλαξης EGFR:
Για να εκτιμηθεί η κατάσταση μετάλλαξης EGFR ενός ασθενούς είναι σημαντικό να επιλεγεί μια καλά επικυρωμένη και ισχυρή μεθοδολογία για την αποφυγή ψευδώς αρνητικών ή ψευδώς θετικών προσδιορισμών.
Οι καπνιστές
Οι καπνιστές πρέπει να συμβουλεύονται να σταματήσουν το κάπνισμα επειδή οι συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα είναι χαμηλότερες στους καπνιστές από ό, τι στους μη καπνιστές. Ο βαθμός μείωσης θα μπορούσε να είναι κλινικά σημαντικός (βλέπε παράγραφο 4.5).
Πνευμονική διάμεση νόσος (ILD)
Σπάνια, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παρόμοιων με ILD, μερικές φορές θανατηφόρων, σε ασθενείς που έλαβαν Tarceva για τη θεραπεία μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC), καρκίνου του παγκρέατος ή άλλων προχωρημένων στερεών όγκων.. Στη βασική μελέτη BR.21 στο NSCLC, η συχνότητα εμφάνισης ILD (0,8%) ήταν ίδια στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και στην ομάδα Tarceva. Στη μελέτη του καρκίνου του παγκρέατος σε σχέση με τη γεμσιταβίνη, η συχνότητα εμφάνισης παρόμοιων με ILD ήταν 2,5 % στην ομάδα Tarceva και γεμσιταβίνη σε σύγκριση με 0,4% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και της γεμσιταβίνης. Η συνολική επίπτωση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tarceva σε όλες τις μελέτες (συμπεριλαμβανομένων των μη ελεγχόμενων και αυτών με ταυτόχρονη χημειοθεραπεία) είναι περίπου 0,6%, έναντι 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. πνευμονία, πνευμονία από ακτινοβολία, πνευμονίτιδα υπερευαισθησίας, διάμεση πνευμονία, πνευμονική διάμεση νόσος, σβηστή βρογχιολίτιδα, πνευμονική ίνωση, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, κυψελίτιδα και "πνευμονική διήθηση. Τα συμπτώματα εμφανίστηκαν μέσα σε λίγες ημέρες έως αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με Tarceva. Συγχυστικοί ή ταυτόχρονοι παράγοντες όπως η ταυτόχρονη ή η προηγούμενη χημειοθεραπεία, η προηγούμενη ακτινοθεραπεία, η προϋπάρχουσα παρεγχυματική πνευμονική νόσος, οι μεταστάσεις ή οι λοιμώξεις των πνευμόνων Μια υψηλότερη συχνότητα ILD (περίπου 5% με ποσοστό θνησιμότητας 1,5%) παρατηρήθηκε μεταξύ του πληθυσμού ιαπωνικής καταγωγής.
Σε ασθενείς με οξέα νέα ή / και προοδευτικά ανεξήγητα πνευμονικά συμπτώματα όπως δύσπνοια, βήχας και πυρετός, το Tarceva θα πρέπει να διακοπεί εν αναμονή διαγνωστικής αξιολόγησης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με erlotinib και γεμσιταβίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα ανάπτυξης τοξικότητας που μοιάζει με ILD. Εάν διαγνωστεί ILD, το Tarceva θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία όπως απαιτείται (βλ. Παράγραφο 4.8).
Διάρροια, αφυδάτωση, ανισορροπία ηλεκτρολυτών και νεφρική ανεπάρκεια
Περίπου το 50% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Tarceva παρουσίασαν διάρροια (συμπεριλαμβανομένων πολύ σπάνιων περιπτώσεων με θανατηφόρο αποτέλεσμα). μέτρια ή σοβαρή διάρροια θα πρέπει να αντιμετωπιστούν, για παράδειγμα με λοπεραμίδη. Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί η δόση. Σε κλινικές μελέτες, οι δόσεις μειώθηκαν κατά 50 mg κάθε φορά. Η μείωση της δόσης των 25 mg τη φορά δεν έχει μελετηθεί. Σε περίπτωση σοβαρής ή επίμονης διάρροιας, ναυτίας, ανορεξίας ή εμέτου που σχετίζονται με αφυδάτωση, η χορήγηση του Tarceva πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα για τη θεραπεία της αφυδάτωσης (βλ. Παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις υποκαλιαιμίας και νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων). Ορισμένες περιπτώσεις ήταν δευτερογενείς σε σοβαρή αφυδάτωση που προκλήθηκε από διάρροια, έμετο και / ή ανορεξία, ενώ άλλες οφείλονταν σε ταυτόχρονη χημειοθεραπεία. Σε περιπτώσεις πιο σοβαρής ή επίμονης διάρροιας ή που οδηγούν σε αφυδάτωση, ιδιαίτερα σε ομάδες ασθενών με επιβαρυντικούς παράγοντες κινδύνου (ιδιαίτερα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και άλλα φάρμακα, συμπτώματα ή ασθένειες ή άλλες προδιαθεσικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας), η χορήγηση του Tarceva να διακοπεί και να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα για εντατική ενδοφλέβια ενυδάτωση του ασθενούς. Επιπλέον, η νεφρική λειτουργία και οι ηλεκτρολύτες του ορού, συμπεριλαμβανομένου του καλίου, πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που κινδυνεύουν από αφυδάτωση.
Ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια
Σπάνιες περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tarceva. Η προϋπάρχουσα ηπατική νόσος ή η συγχορήγηση ηπατοτοξικών φαρμάκων θεωρήθηκαν συγχυτικοί παράγοντες. Σε τέτοιους ασθενείς, θα πρέπει συνεπώς να εξεταστεί μια περιοδική εξέταση της ηπατικής λειτουργίας. Η χορήγηση του Tarceva πρέπει να διακοπεί εάν οι ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας είναι σοβαρές (βλ. Παράγραφο 4.8). Η χρήση του Tarceva δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Γαστρεντερική διάτρηση
Οι ασθενείς που λαμβάνουν Tarceva διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικής διάτρησης, ο οποίος παρατηρείται σπάνια (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων περιπτώσεων). Ο κίνδυνος είναι υψηλότερος σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιαλλεργιογόνα φάρμακα, κορτικοστεροειδή, ΜΣΑΦ και / ή χημειοθεραπεία με βάση ταξάνη ή με ιστορικό πεπτικού έλκους ή εκκολπωματικής νόσου. Η θεραπεία με Tarceva πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που εμφανίζουν γαστρεντερική διάτρηση (βλ. Παράγραφο 4.8).
Θαμπώδεις, απολεπιστικές διαταραχές του δέρματος
Έχουν αναφερθεί φυσαλιδώδεις, φυσαλιδώδεις και απολεπιστικές διαταραχές του δέρματος, συμπεριλαμβανομένων πολύ σπάνιων περιπτώσεων ενδεικτικών του συνδρόμου Stevens-Johnson / τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες (βλ. Παράγραφο 4.8). Η θεραπεία με Tarceva θα πρέπει να διακόπτεται ή να διακόπτεται εάν ο ασθενής αναπτύξει σοβαρές βολώδεις, φυσαλιδώδεις ή απολεπιστικές διαταραχές. Οι ασθενείς με ογκώδεις και απολεπιστικές αλλαγές στο δέρμα θα πρέπει να αξιολογούνται για δερματικές λοιμώξεις και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες.
Οφθαλμικές παθολογίες
Ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν κερατίτιδα όπως οξεία φλεγμονή των ματιών ή επιδείνωση του οφθαλμού, δακρύρροια, φωτοφοβία, θολή όραση, πόνο στα μάτια και / ή κόκκινο μάτι, θα πρέπει να παραπέμπονται άμεσα σε οφθαλμίατρο ειδικό. Εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση ελκώδους κερατίτιδας, η θεραπεία με Tarceva πρέπει να διακοπεί ή να διακοπεί. Εάν διαγνωστεί κερατίτιδα, τα οφέλη και οι κίνδυνοι της συνέχισης της θεραπείας θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά. Το Tarceva πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κερατίτιδας, ελκώδους κερατίτιδας ή σοβαρής ξηροφθαλμίας. Η χρήση φακών επαφής αποτελεί επίσης παράγοντα κινδύνου για κερατίτιδα και έλκη. Πολύ σπάνιες περιπτώσεις διάτρησης ή εξέλκωσης του κερατοειδούς έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση του Tarceva (βλ. Παράγραφο 4.8).
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
Οι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της erlotinib ενώ ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη τοξικότητα. Η ταυτόχρονη θεραπεία με αυτόν τον τύπο ουσίας πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Παράγραφο 4.5).
Άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Η Erlotinib χαρακτηρίζεται από μείωση της διαλυτότητας σε τιμές pH άνω του 5. Φάρμακα που μεταβάλλουν το pH του άνω γαστρεντερικού σωλήνα (GI), όπως αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές H2 και αντιόξινα, μπορούν να επηρεάσουν τη διαλυτότητα της erlotinib και ως εκ τούτου βιοδιαθεσιμότητά του. Η αύξηση της δόσης του Tarceva, όταν χορηγείται ταυτόχρονα με αυτά τα φάρμακα, μπορεί να μην αντισταθμίσει τη μείωση της έκθεσης. Ο συνδυασμός της erlotinib με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων πρέπει να αποφεύγεται. Τα αποτελέσματα της ταυτόχρονης χορήγησης erlotinib με ανταγωνιστές H2 και αντιόξινα είναι άγνωστα, ωστόσο, είναι πιθανό να υπάρχει μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν τα αντιόξινα θεωρούνται απαραίτητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tarceva, θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή 2 ώρες μετά την ημερήσια δόση του Tarceva.
Τα δισκία περιέχουν λακτόζη και δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Erlotinib και άλλα υποστρώματα CYP
Η Erlotinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP1A1 και ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και CYP2C8, καθώς και ένας ισχυρός αναστολέας της γλυκουρονιδίωσης in vitro από το UGT1A1.
Λόγω της πολύ μειωμένης έκφρασης του CYP1A1 στους ανθρώπινους ιστούς, η φυσιολογική συνάφεια της ισχυρής αναστολής του CYP1A1 είναι άγνωστη.
Όταν η erlotinib συγχορηγήθηκε με ciprofloxacin, έναν μέτριο αναστολέα του CYP1A2, η έκθεση στην erlotinib [AUC] αυξήθηκε σημαντικά κατά 39%, ενώ δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αλλαγή στην Cmax. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη αυξήθηκε περίπου 60% και 48% για AUC και Cmax, αντίστοιχα. Η κλινική σημασία αυτής της αύξησης δεν έχει τεκμηριωθεί. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση σιπροφλοξασίνης ή ισχυρών αναστολέων του CYP1A2 (π.χ. φλουβοξαμίνη) σε συνδυασμό με erlotinib Εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την ερλοτινίμπη, η δόση της erlotinib μπορεί να μειωθεί.
Η προεργασία ή η συγχορήγηση του Tarceva δεν άλλαξε την κάθαρση των πρωτότυπων υποστρωμάτων του CYP3A4, όπως η μιδαζολάμη και η ερυθρομυκίνη, αλλά φάνηκε να μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της μιδαζολάμης από το στόμα έως και 24%. Σε άλλη κλινική μελέτη, η erlotinib δεν άλλαξε τη φαρμακοκινητική του ταυτόχρονα χορηγούμενου υποστρώματος πακλιταξέλης του CYP3A4 / 2C8. Επομένως, σημαντικές αλληλεπιδράσεις με την κάθαρση άλλων υποστρωμάτων CYP3A4 είναι απίθανες.
Η αναστολή της γλυκουρονιδίωσης μπορεί να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του UGT1A1 και τα οποία καθαρίζονται αποκλειστικά μέσω αυτής της οδού. Ασθενείς με μειωμένα επίπεδα έκφρασης του UGT1A1 ή με γενετικές μεταβολές της γλυκουρονιδίωσης (π.χ. νόσος Gilbert) μπορεί να έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις χολερυθρίνης στον ορό και πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.
Στους ανθρώπους, η erlotinib μεταβολίζεται στο ήπαρ από ηπατικά κυτοχρώματα, κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP1A2. Ο εξωηπατικός μεταβολισμός, με τη μεσολάβηση του CYP3A4 στο έντερο, το CYP1A1 στον πνεύμονα και το CYP1B1 στον ιστό του όγκου, παρέχει επίσης μια πιθανή συμβολή στον μεταβολική κάθαρση της erlotinib. Υπάρχουν πιθανές αλληλεπιδράσεις με τα δραστικά συστατικά που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα ή που δρουν σε αυτά ως αναστολείς ή επαγωγείς.
Ισχυροί αναστολείς της δραστηριότητας του CYP3A4 μειώνουν το μεταβολισμό της erlotinib και αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα. Σε μια κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση erlotinib και κετοκοναζόλης (200 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες), ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση έκθεση σε erlotinib (86% της AUC και 69% της Cmax). Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση erlotinib σε συνδυασμό με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, όπως αντιμυκητιασικά αζόλης (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη), αναστολείς πρωτεάσης, ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη. Δόση erlotinib, ειδικά παρουσία τοξικότητας.
Ισχυροί επαγωγείς της δραστηριότητας του CYP3A4 αυξάνουν τον μεταβολισμό της erlotinib και μειώνουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα. Σε μια κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση erlotinib και ριφαμπικίνης (600 mg / ημέρα από το στόμα για 7 ημέρες), ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μείωση 69% στη διάμεση AUC erlotinib. Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης και μία δόση Tarceva 450 mg οδήγησε σε μέση έκθεση στην erlotinib (AUC) 57,5% σε σύγκριση με εκείνη που ήταν εφικτή μετά τη χορήγηση μίας δόσης Tarceva των 150 mg, η απουσία θεραπείας με ριφαμπικίνη. Συνεπώς, πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του Tarceva με επαγωγείς του CYP3A4. Για ασθενείς που απαιτούν ταυτόχρονη θεραπεία με Tarceva και έναν ισχυρό επαγωγέα CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη, θα πρέπει να εξεταστεί η αύξηση της δόσης στα 300 mg, ενώ η ασφάλειά τους (συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας και των ηλεκτρολυτών του ορού) παρακολουθείται στενά και, αν είναι καλά ανεκτή για περισσότερα για 2 εβδομάδες, μπορεί να εξεταστεί περαιτέρω αύξηση της δόσης στα 450 mg με στενή παρακολούθηση της ασφάλειας. Μείωση της έκθεσης μπορεί επίσης να συμβεί με άλλους επαγωγείς όπως φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαρβιτουρικά ή βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum). Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτές οι δραστικές ουσίες συνδυάζονται με την ερλοτινίμπη. Όποτε είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές θεραπείες χωρίς ισχυρή επαγωγική δραστηριότητα του CYP3A4.
Erlotinib και αντιπηκτικά που προέρχονται από κουμαρίνη
Περιπτώσεις αλληλεπιδράσεων με αντιπηκτικά που προέρχονται από κουμαρίνη, συμπεριλαμβανομένης της βαρφαρίνης, με αποτέλεσμα αυξημένο INR (International Normalized Ratio) και αιμορραγικά συμβάντα, τα οποία σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Tarceva. Η λήψη αντιπηκτικών που προέρχονται από κουμαρίνη θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά για τυχόν αλλαγές στον χρόνο προθρομβίνης ή INR.
Erlotinib και στατίνες
Ο συνδυασμός Tarceva και μιας στατίνης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυοπάθειας που προκαλείται από στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, η οποία έχει παρατηρηθεί σπάνια.
Erlotinib και καπνιστές
Τα αποτελέσματα μιας μελέτης φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης έδειξαν σημαντική μείωση 2,8 μετά τη χορήγηση του Tarceva. 1,5 και 9 φορές τη συγκέντρωση AUCinf, Cmax και 24 ώρες το πλάσμα, αντίστοιχα, σε καπνιστές σε σύγκριση με μη καπνιστές (βλ. Παράγραφο 5.2). Επομένως, οι ασθενείς που εξακολουθούν να καπνίζουν θα πρέπει να ενθαρρύνονται να σταματήσουν το κάπνισμα το συντομότερο δυνατό., Πριν έναρξη της θεραπείας με Tarceva, διαφορετικά οι συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα μειώνονται. Η κλινική επίδραση της μειωμένης έκθεσης δεν έχει οριστικοποιηθεί οριστικά, αλλά μπορεί να είναι κλινικά σημαντική.
Αναστολείς Erlotinib και P-γλυκοπρωτεΐνης
Το Erlotinib είναι υπόστρωμα Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, φορέα του δραστικού συστατικού. Η συγχορήγηση αναστολέων της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, π.χ. κυκλοσπορίνη και βεραπαμίλη, θα μπορούσε να οδηγήσει σε αλλοιωμένη κατανομή ή / και εξάλειψη της ερλοτινίμπης. Οι συνέπειες αυτής της αλληλεπίδρασης, για παράδειγμα, για την τοξικότητα στο ΚΝΣ δεν έχουν τεκμηριωθεί. Κάποιος πρέπει να προχωρήσει με προσοχή σε τέτοιες καταστάσεις.
Erlotinib και φάρμακα που μεταβάλλουν το pH
Το Erlotinib χαρακτηρίζεται από μείωση της διαλυτότητας σε τιμές pH άνω του 5.Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβάλλουν το pH του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (GI) μπορεί να αλλάξουν τη διαλυτότητα της erlotinib και κατά συνέπεια τη βιοδιαθεσιμότητά της. Συγχορήγηση erlotinib με ομεπραζόλη, αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (PPI), μειωμένη έκθεση σε erlotinib [AUC] και μέγιστη συγκέντρωση [Cmax] κατά 46% και 61%, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Tarceva με 300 mg ρανιτιδίνης, ανταγωνιστή του υποδοχέα H2, μείωσε την έκθεση σε erlotinib [AUC] και τις μέγιστες συγκεντρώσεις [Cmax] κατά 33% και 54%, αντίστοιχα. Η αύξηση της δόσης του Tarceva όταν χορηγείται ταυτόχρονα με αυτά τα φάρμακα, μπορεί να μην αντισταθμίσει Ωστόσο, όταν το Tarceva χορηγήθηκε κλιμακωτά, 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά την προσφορά ρανιτιδίνης 150 mg, η έκθεση σε erlotinib [AUC] και οι μέγιστες συγκεντρώσεις [Cmax] μειώθηκαν μόνο κατά 15% και 17%, αντίστοιχα Το Η επίδραση των αντιόξινων στην απορρόφηση της ερλοτινίμπης δεν έχει διερευνηθεί αλλά η απορρόφηση μπορεί να μειωθεί, με αποτέλεσμα χαμηλότερα επίπεδα πλάσματος. Συνοπτικά, ο συνδυασμός της erlotinib με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων πρέπει να αποφεύγεται. Εάν τα αντιόξινα θεωρούνται απαραίτητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tarceva, θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή 2 ώρες μετά την ημερήσια δόση Tarceva. Εάν ληφθεί υπόψη η ρανιτιδίνη, θα πρέπει να χορηγηθούν τα δύο φάρμακα με κλιμακωτό τρόπο: τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τη χορήγηση ρανιτιδίνης.
Erlotinib και Gemcitabine
Σε μια μελέτη φάσης Ib, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις της γεμσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της erlotinib, ούτε σημαντικές επιδράσεις της erlotinib στη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης.
Erlotinib and Carboplatin / Paclitaxel
Το Erlotinib αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλατίνας. Σε μια κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση erlotinib με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της συνολικής AUC0-48 της πλατίνας κατά 10,6%. Παρόλο που αυτή η αύξηση είναι στατιστικά σημαντική, το μέγεθος αυτής της διαφοράς δεν θεωρείται κλινικά σχετικό. Στην κλινική πράξη μπορεί να υπάρχουν άλλοι συν-παράγοντες που οδηγούν σε αυξημένη έκθεση στην καρβοπλατίνη, όπως η νεφρική ανεπάρκεια. Δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις της καρβοπλατίνης ή paclitaxel σχετικά με τη φαρμακοκινητική της erlotinib.
Erlotinib και Capecitabine
Η καπεσιταβίνη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ερλοτινίμπης. Όταν συγχορηγήθηκε η erlotinib με την capecitabine, υπήρξε στατιστικά σημαντική αύξηση της AUC της erlotinib και μικρή αύξηση της Cmax σε σύγκριση με τις τιμές που παρατηρήθηκαν σε άλλη μελέτη στην οποία η erlotinib χορηγήθηκε μόνη της. Δεν υπάρχουν σημαντικές επιδράσεις της erlotinib στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης.
Ερλοτινίμπη και αναστολείς πρωτεασώματος
Σε σχέση με τον μηχανισμό δράσης, οι αναστολείς πρωτεασώματος συμπεριλαμβανομένης της βορτεζομίμπης μπορεί να επηρεάσουν τη δραστηριότητα των αναστολέων EGFR, συμπεριλαμβανομένης της ερλοτινίμπης. Αυτή η επίδραση υποστηρίζεται από μια περιορισμένη διαθεσιμότητα κλινικών και προκλινικών δεδομένων που τονίζουν την υποβάθμιση του EGFR μέσω του πρωτεασώματος.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της erlotinib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν τερατογένεση ή μη φυσιολογικούς τοκετούς. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια αρνητική επίδραση στην εγκυμοσύνη καθώς μελέτες σε αρουραίους και κουνέλια έχουν δείξει αυξημένη θνησιμότητα εμβρύου / εμβρύου (βλ. ενότητα 5.3) Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Tarceva. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλες μέθοδοι αντισύλληψης. Σε έγκυες γυναίκες, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μόνο σε περιπτώσεις όπου το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του κινδύνου για το έμβρυο.
Ωρα ταίσματος
Είναι άγνωστο εάν η erlotinib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανής βλάβης στο νεογέννητο, οι μητέρες θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tarceva.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει μειωμένη γονιμότητα. Ωστόσο, μια αρνητική επίδραση στη γονιμότητα δεν μπορεί να αποκλειστεί καθώς μελέτες σε ζώα έχουν δείξει επιδράσεις στις αναπαραγωγικές παραμέτρους (βλ. Παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, ωστόσο η erlotinib δεν σχετίζεται με διαταραχές των νοητικών ικανοτήτων.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (η Tarceva χορηγείται μόνη της):
Σε μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη (BR.21; Tarceva χορηγούμενη ως θεραπεία δεύτερης γραμμής), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εξάνθημα (75%) και διάρροια (54%), στις περισσότερες περιπτώσεις έντασης ίσης με τον βαθμό 1 /2 και διαχειρίσιμο χωρίς καμία παρέμβαση. Εξάνθημα και διάρροια βαθμού 3/4 εμφανίστηκαν στο 9% και 6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Tarceva, αντίστοιχα, και αμφότερα είχαν ως αποτέλεσμα τη διακοπή της μελέτης για το 1% των ασθενών. Δοσολογία σε 6% και 1% των ασθενών, αντίστοιχα. Στη μελέτη BR.21, ο διάμεσος χρόνος για την εμφάνιση του εξανθήματος ήταν 8 ημέρες και ο διάμεσος χρόνος για την έναρξη της διάρροιας ήταν 12 ημέρες.
Σε γενικές γραμμές, το εξάνθημα εκδηλώνεται ως "ήπια έως μέτρια ερυθηματώδης και φαγούρα-φλυκταινώδης έκρηξη, η οποία μπορεί να προκύψει ή να επιδεινωθεί σε περιοχές που εκτίθενται στον ήλιο. Για ασθενείς που εκτίθενται στον ήλιο, μπορεί να είναι σκόπιμο να χρησιμοποιείτε προστατευτική ενδυμασία" ή / και αντηλιακά (π.χ. με βάση ορυκτές ουσίες).
Ο Πίνακας 1 συνοψίζει, βάσει βαθμού NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα (≥3%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Tarceva σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην κεντρική μελέτη BR.21 και τουλάχιστον το 10% των ασθενών στην ομάδα Tarceva.
Οι ακόλουθοι όροι χρησιμοποιούνται για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά συχνότητα: πολύ συχνές (≥1 / 10). κοινό (/1 / 100,
Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στη μελέτη BR.21
* Σοβαρές λοιμώξεις, με ή χωρίς ουδετεροπενία, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας, της σήψης και της κυτταρίτιδας.
** Μπορεί να οδηγήσει σε αφυδάτωση, υποκαλιαιμία και νεφρική ανεπάρκεια.
*** Το εξάνθημα περιελάμβανε περιπτώσεις ακνεοειδούς δερματίτιδας.
Σε 2 άλλες τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο φάσεις III μελέτες BO18192, (SATURN) και BO25460 (IUNO). Η Tarceva χορηγήθηκε ως θεραπεία συντήρησης μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής. Αυτές οι μελέτες διεξήχθησαν σε συνολικά 1532 ασθενείς με προχωρημένη, υποτροπιάζουσα ή μεταστατική NSCLC μετά από τυπική χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα, δεν εντοπίστηκαν νέες αναφορές ασφάλειας.
Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tarceva στις μελέτες BO18192 και BO25460 ήταν εξάνθημα και διάρροια (βλ. Πίνακα 2). Δεν παρατηρήθηκε εξάνθημα ή διάρροια Βαθμού 4 σε καμία από τις δύο μελέτες. Εξάνθημα και διάρροια προκάλεσαν τη διακοπή του Tarceva σε 1% και 1%, αντίστοιχα
Πίνακας 2: Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στις μελέτες BO18192 (SATURN) και BO25460 (IUNO)
* Ομάδα Αξιολόγησης Ασφάλειας
Σε μια ανοιχτή μελέτη φάσης ΙΙΙ, ML 20650 σε 154 ασθενείς, η ασφάλεια του Tarceva για θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταλλάξεις ενεργοποίησης NSCLC και EGFR αξιολογήθηκε σε 75 ασθενείς · δεν εντοπίστηκαν νέες σχετικές αναφορές. Ασφάλεια σε αυτούς τους ασθενείς.
Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tarceva σε ML 20650 ήταν εξάνθημα και διάρροια (οποιουδήποτε βαθμού, 80% και 57% αντίστοιχα), ως επί το πλείστον έντασης Βαθμού 1/2 και διαχειρίσιμα, χωρίς παρέμβαση.Εξάνθημα και διάρροια βαθμού 3 εμφανίστηκαν στο 9% και 4% των ασθενών, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις εξανθήματος ή διάρροιας Βαθμού 4. Εξάνθημα και διάρροια προκάλεσαν αμφότερα τη διακοπή του Tarceva σε 1% των ασθενών. Απαιτήθηκαν τροποποιήσεις της δόσης (διακοπές ή μειώσεις) λόγω εξανθήματος και διάρροιας. Σε 11% και 7% των ασθενών αντίστοιχα.
Καρκίνος του παγκρέατος (Tarceva χορηγούμενο ταυτόχρονα με γεμσιταβίνη):
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στη βασική μελέτη PA.3 σε ασθενείς με καρκίνο στο πάγκρεας που έλαβαν θεραπεία με Tarceva 100 mg και γεμσιταβίνη ήταν κόπωση, εξάνθημα και διάρροια. Στο βραχίονα Tarceva plus gemcitabine, εξάνθημα και διάρροια βαθμού 3/4 αναφέρθηκαν το καθένα στο 5% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος για την εμφάνιση εξανθήματος και διάρροιας ήταν 10 ημέρες και 15 ημέρες, αντίστοιχα ημέρες. Εξάνθημα και διάρροια είχαν ως αποτέλεσμα τη μείωση της δόσης στο 2% των ασθενών και οδήγησαν σε διακοπή της μελέτης έως και στο 1% των ασθενών που έλαβαν Tarceva συν γεμσιταβίνη.
Στην κεντρική μελέτη PA.3, ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν συχνότερα (≥3%) σε ασθενείς που έλαβαν Tarceva 100 mg συν γεμσιταβίνη από ό, τι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν γεμσιταβίνη και σε τουλάχιστον 10% των ασθενών στην ομάδα Tarceva 100 mg συν Η γεμσιταβίνη συνοψίζεται στον Πίνακα 3 με βάση τα κοινά κριτήρια τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (NCI-CTC).
Οι ακόλουθοι όροι χρησιμοποιούνται για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά συχνότητα: πολύ συχνές (≥1 / 10). κοινό (/1 / 100,
Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 3: Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στη μελέτη PA.3 (ομάδα 100 mg)
* Σοβαρές λοιμώξεις, με ή χωρίς ουδετεροπενία, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας, της σήψης και της κυτταρίτιδας.
** Μπορεί να οδηγήσει σε αφυδάτωση, υποκαλιαιμία και νεφρική ανεπάρκεια.
*** Το εξάνθημα περιελάμβανε περιπτώσεις ακνεοειδούς δερματίτιδας.
Άλλες παρατηρήσεις:
Η αξιολόγηση ασφάλειας του Tarceva βασίζεται σε δεδομένα από περισσότερους από 1500 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τουλάχιστον μία δόση Tarceva των 150 mg και περισσότερους από 300 ασθενείς που έλαβαν Tarceva 100 ή 150 mg σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Tarceva και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tarceva ταυτόχρονα με χημειοθεραπεία.
Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες από τις μελέτες BR 21 και PA 3 αναφέρονται στους Πίνακες 1 και 3, άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων εκείνων από άλλες μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 4.
Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες ανά κατηγορία συχνότητας
1 Στη μελέτη PA.3.
2 Περιλαμβάνει βλεφαρίδες που αναπτύσσονται στο εσωτερικό, υπερβολική ανάπτυξη και πάχυνση των βλεφαρίδων.
3 Συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, σε ασθενείς που έλαβαν Tarceva για τη θεραπεία του NSCLC ή άλλων προχωρημένων στερεών όγκων (βλ. Παράγραφο 4.4). Υψηλότερη συχνότητα παρατηρήθηκε σε ασθενείς ιαπωνικής καταγωγής.
4 Σε κλινικές μελέτες, ορισμένες περιπτώσεις σχετίζονται με συγχορήγηση βαρφαρίνης (βλέπε παράγραφο 4.5) και μερικές φορές με συγχορήγηση ΜΣΑΦ.
5 Περιλαμβάνει αυξήσεις αμινοτρανσφεράσης αλανίνης (ALT), ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και χολερυθρίνης). Αυτά ήταν συνήθως ήπιας ή μέτριας φύσης, παροδικής φύσης ή σχετίζονται με μεταστάσεις στο ήπαρ.
6 Συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων. Η προϋπάρχουσα ηπατική νόσος ή η συγχορήγηση ηπατοτοξικών φαρμάκων θεωρήθηκαν παράγοντες σύγχυσης (βλ. Παράγραφο 4.4).
7 Συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. "Διεύθυνση https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04,9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Έχουν γίνει ανεκτές εφάπαξ δόσεις Tarceva έως 1000 mg erlotinib σε υγιή άτομα και έως 1600 mg σε ασθενείς με καρκίνο. Επαναλαμβανόμενες δόσεις των 200 mg δύο φορές την ημέρα σε υγιή άτομα ήταν ανεκτές μετά από λίγες ημέρες χορήγησης. Με βάση τα δεδομένα αυτών των μελετών, είναι πιθανό να εμφανιστούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως διάρροια, εξάνθημα και πιθανώς αυξημένη δραστηριότητα της ηπατικής αμινοτρανσφεράσης με δόσεις υψηλότερες από τις συνιστώμενες.
Διαχείριση
Εάν υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, η χορήγηση του Tarceva πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει συμπτωματική θεραπεία.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντινεοπλασματικό φάρμακο αναστολέα πρωτεϊνικής κινάσης.
Κωδικός ATC: L01XE03.
Μηχανισμός δράσης
Η Erlotinib είναι ένας υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα / υποδοχέας ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα τύπου Ι (EGFR, επίσης γνωστός ως HER1) αναστολέας κινάσης τυροσίνης. Το Erlotinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της ενδοκυτταρικής φωσφορυλίωσης του EGFR. Το EGFR εκφράζεται στην κυτταρική επιφάνεια φυσιολογικών και όγκων κυττάρων.Σε μη κλινικά μοντέλα, η αναστολή της φωσφοτυροσίνης του EGFR προκαλεί στάση ή / και θάνατο των κυττάρων.
Οι μεταλλάξεις EGFR μπορεί να οδηγήσουν σε "συστατική ενεργοποίηση των αντι-αποπτωτικών και πολλαπλασιαστικών οδών σηματοδότησης. Η ισχυρή αποτελεσματικότητα της erlotinib στην παρεμπόδιση της μετάδοσης σήματος που μεσολαβεί από EGFR σε αυτούς τους όγκους θετικούς για μετάλλαξη EGFR αποδίδεται στη στενή σύνδεση μεταξύ της erlotinib στη θέση σύνδεσης ATP στο μεταλλαγμένο πεδίο κινάσης του EGFR. Λόγω αποκλεισμού του σήματος μεταγενέστερης μεταγωγής, ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων σταματά και ο κυτταρικός θάνατος επάγεται μέσω της εσωτερικής αποπτωτικής οδού. Παρατηρείται παλινδρόμηση όγκων. σε μοντέλα ποντικών με έντονη έκφραση αυτών των ενεργοποιήσεων μεταλλάξεων EGFR.
Κλινική αποτελεσματικότητα
• Θεραπεία πρώτης γραμμής για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) σε ασθενείς με ενεργοποίηση μεταλλάξεων EGFR (η Tarceva χορηγείται μόνη της):
Η αποτελεσματικότητα του Tarceva σε ασθενείς πρώτης γραμμής με ενεργοποίηση μεταλλάξεων EGFR σε NSCLC αποδείχθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη φάσης III (ML20650, EURTAC). Αυτή η μελέτη διεξήχθη σε Καυκάσιους ασθενείς με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο NSCLC (στάδιο IIIB και IV) που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία ή οποιαδήποτε συστηματική αντινεοπλασματική θεραπεία για τη νόσο τους και οι οποίοι είχαν μεταλλάξεις στον τομέα της κινάσης τυροσίνης του EGFR (διαγραφή εξονίου). ή μετάλλαξη εξώνου 21) Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1: 1 για να λάβουν Tarceva 150 mg ημερησίως ή έως 4 κύκλους χημειοθεραπείας σιδεράκι με βάση την πλατίνα.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το PFS που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας του Tarceva έναντι της χημειοθεραπείας στη μελέτη ML20650 (EURTAC)
CR = πλήρης απάντηση. RP = μερική απάντηση.
* Παρατηρήθηκε μείωση κατά 58% του κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου της νόσου.
** Το συνολικό ποσοστό συμφωνίας μεταξύ της αξιολόγησης του PFS του ερευνητή και του IRC ήταν 70%.
*** Παρατηρήθηκε ένα «υψηλό ποσοστό διασταύρωσης» με το 82% των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας να λαμβάνουν επακόλουθη θεραπεία με αναστολέα κινάσης τυροσίνης που σχετίζεται με EGFR και όλοι οι ασθενείς εκτός από 2 έλαβαν θεραπεία με Tarceva.
- Θεραπεία συντήρησης του NSCLC μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής (Tarceva χορηγείται ως μονοθεραπεία):
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Tarceva ως θεραπεία συντήρησης μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για NSCLC ερευνήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (BO18192, SATURN). Αυτή η μελέτη συμμετείχε 889 ασθενείς με τοπικά προηγμένο NSCLC που δεν προχώρησαν μετά 4 κύκλοι χημειοθεραπείας με δύο παράγοντες, με βάση την πλατίνα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1: 1 για θεραπεία με Tarceva 150 mg ή εικονικό φάρμακο από του στόματος μία φορά την ημέρα μέχρι την πρόοδο. L "Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης περιελάμβανε επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) σε όλους ασθενείς. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την είσοδο ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας: Ασθενείς με ECOG PS> 1, σημαντικές ηπατικές ή νεφρικές συννοσηρότητες δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.
Σε αυτή τη μελέτη, ολόκληρος ο πληθυσμός έδειξε ένα όφελος για το κύριο τελικό σημείο PFS (HR = 0,71p
Το 67% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη θετική υποομάδα μετάλλαξης EGFR έλαβαν αναστολείς EGFR-TKI σε δεύτερες ή επόμενες γραμμές θεραπείας.
Η μελέτη BO25460 (IUNO) διεξήχθη σε 643 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC χωρίς ενεργοποίηση μεταλλάξεων EGFR (διαγραφή εξονίου 19 ή μετάλλαξη εξονίου 21 L858R) και οι οποίοι δεν είχαν δείξει πρόοδο της νόσου μετά από τέσσερα μαθήματα χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα.
Ο σκοπός της μελέτης ήταν να συγκρίνει τη συνολική επιβίωση της erlotinib που δόθηκε ως πρώτη γραμμή συντήρησης με την erlotinib που δόθηκε τη στιγμή της εξέλιξης της νόσου. Η μελέτη δεν πληρούσε το κύριο καταληκτικό σημείο. Το OS του Tarceva στη συντήρηση δεν ήταν ανώτερο από αυτό του Tarceva που χορηγήθηκε ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς των οποίων ο όγκος δεν είχε ενεργοποίηση μετάλλαξης EGFR (HR = 1.02, 95% CI, 0.85-1, 22, p = 0.82). Το το δευτερεύον τελικό σημείο επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) δεν διέφερε μεταξύ του Tarceva και του εικονικού φαρμάκου στη θεραπεία συντήρησης (HR = 0,94, 95% CI, 0,80-1,11, p = 0,48).
Με βάση τα δεδομένα από τη μελέτη BO25460 (IUNO), η χρήση του Tarceva δεν συνιστάται ως θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής σε ασθενείς χωρίς ενεργοποιητική μετάλλαξη EGFR.
- Θεραπεία του NSCLC μετά από αποτυχία τουλάχιστον μιας προηγούμενης σειράς χημειοθεραπείας (η Tarceva χορηγείται μόνη της):
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Tarceva ως θεραπεία δεύτερης / τρίτης γραμμής αποδείχθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (BR.21) σε 731 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC μετά από αποτυχία τουλάχιστον ενός χημειοθεραπευτικού σχήματος. τυχαιοποιήθηκαν 2: 1 για θεραπεία με Tarceva 150 mg ή εικονικό φάρμακο από του στόματος άπαξ ημερησίως. Τα τελικά σημεία της μελέτης περιελάμβαναν συνολική επιβίωση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), απόκριση, διάρκεια απόκρισης, χρόνος επιδείνωσης των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα (βήχας, δύσπνοια και ο πόνος) και η ασφάλεια. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών ήταν άνδρες, περίπου το ένα τρίτο είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG (PS) κατά την εισαγωγή 2 και 9% PS ECOG κατά την εισαγωγή 3. 93% και 92% όλων των ασθενών, αντίστοιχα Η ομάδα Tarceva και η ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με πλατίνα και το 36% και το 37% όλων των ασθενών, αντίστοιχα, είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με ταξάνες.
Ο διορθωμένος λόγος κινδύνου (HR) για θανάτους στην ομάδα Tarceva έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,73 (95% CI: 0,60-0,87) (p = 0,001). Το 31,2% και το 21,5% των ασθενών στις ομάδες Tarceva και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν ζωντανοί στους 12 μήνες. Η μέση συνολική επιβίωση ήταν 6,7 μήνες στην ομάδα Tarceva (95% CI: 5,5-7,8 μήνες) σε σύγκριση με 4,7 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (95% CI: 4,1-6, 3 μήνες).
Η επίδραση στη συνολική επιβίωση διερευνήθηκε σε διαφορετικές υποομάδες ασθενών. Η επίδραση του Tarceva στη συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια σε ασθενείς με βασική κατάσταση απόδοσης (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, CI 95 % 0,6-1,0) ή 0- 1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), σε άνδρες ασθενείς (HR = 0,76, 95% CI 0, 6-0,9) ή γυναίκες (HR = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), σε ασθενείς μικρότερες από 65 ετών (HR = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) ή σε ηλικιωμένους ασθενείς (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με προηγούμενο σχήμα (HR = 0,76, 95% CI% 0,6 -1.0) ή με περισσότερα από ένα προηγούμενα σχήματα (HR = 0.75, 95% CI 0.6-1.0), σε καυκάσιους ασθενείς (HR = 0.79, 95% CI 0.6-1.0) ή Ασιάτες (HR = 0.61, 95% CI 0.4- 1.0), σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα (HR = 0.71, 95% CI 0.6-0, 9) ή πλακώδες καρκίνωμα (HR = 0.67, 95% CI 0.5-0.9), αλλά όχι σε ασθενείς με άλλη ιστολογία (HR 1.04, 95 % CI 0,7-1,5), σε ασθενείς με νόσο σταδίου IV κατά τη διάγνωση (HR = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) ή στάδιο
Στο 45% των ασθενών με γνωστή κατάσταση έκφρασης EGFR, ο λόγος κινδύνου ήταν 0,68 (95% CI 0,49-0,94) για ασθενείς με θετικούς όγκους EGFR και 0, 93 (95% CI 0,63-1,36) για ασθενείς με αρνητικούς όγκους EGFR (ορίζεται από τον IHC, χρησιμοποιώντας το κιτ EGFR pharmDx, ως αρνητικό EGFR εκείνων με επισήμανση κυττάρων όγκου κάτω του 10%). Στο υπόλοιπο 55% των ασθενών με άγνωστη κατάσταση έκφρασης EGFR, ο λόγος κινδύνου ήταν 0,77 (95% CI 0,61-0,98).
Ο διάμεσος PFS ήταν 9,7 εβδομάδες στην ομάδα Tarceva (95% CI, 8,4-12,4 εβδομάδες) σε σύγκριση με 8,0 εβδομάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (95% CI, 7,9-8,1 εβδομάδες).)
Στην ομάδα Tarceva, το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης RECIST ήταν 8,9% (95% CI, 6,4-12,0). Οι πρώτοι 330 ασθενείς αξιολογήθηκαν κεντρικά (ποσοστό ανταπόκρισης 6, 2%) · 401 ασθενείς αξιολογήθηκαν από ερευνητές (ποσοστό ανταπόκρισης 11,2% ).
Η μέση διάρκεια απόκρισης ήταν 34,3 εβδομάδες, με ελάχιστη 9,7 και μέγιστη 57,6+ εβδομάδες. Το 44,0% των ασθενών πέτυχε πλήρη, μερική ανταπόκριση ή σταθεροποίηση της νόσου στην ομάδα Tarceva, σε σύγκριση με το 27,5% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p = 0,004).
Ένα όφελος επιβίωσης με το Tarceva διαπιστώθηκε επίσης σε ασθενείς που δεν πέτυχαν αντικειμενική ανταπόκριση στον όγκο (κριτήρια RECIST). Αυτό αποδεικνύεται από μια αναλογία κινδύνου για θάνατο 0,82 (95% CI, 0,68-0,99) μεταξύ ασθενών που πέτυχαν σταθεροποίηση ή εξέλιξη της νόσου ως την καλύτερη απάντηση.
Η Tarceva προκάλεσε συμπτωματικά οφέλη παρατείνοντας σημαντικά το χρόνο μέχρι την επιδείνωση του βήχα, της δύσπνοιας και του πόνου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
- Καρκίνος του παγκρέατος (Tarceva συγχορηγούμενο με γεμσιταβίνη στη μελέτη PA.3):
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Tarceva σε συνδυασμό με τη γεμσιταβίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μη αναστρέψιμο ή μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. Τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με Tarceva ή εικονικό φάρμακο μία φορά καθημερινά σε συνεχή βάση και iv γεμσιταβίνη (1000 mg / m2, κύκλος 1 - ημέρες 1, 8, 15, 22, 29, 36 και 43 του κύκλου των 8 εβδομάδων · 2 και επόμενοι κύκλοι - ημέρες 1, 8 και 15 ενός κύκλου 4 εβδομάδων [εγκεκριμένη δοσολογία και πρόγραμμα για τον καρκίνο του παγκρέατος, βλέπε γεμσιταβίνη SmPC]). Το Tarceva ή το εικονικό φάρμακο ελήφθη από του στόματος μία φορά ημερησίως έως την εξέλιξη της νόσου ή την απαράδεκτη τοξικότητα. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την είσοδο ήταν παρόμοια για τις 2 ομάδες θεραπείας, Tarceva 100 mg συν γεμσιταβίνη ή εικονικό φάρμακο συν γεμσιταβίνη, εκτός από ένα ελαφρώς υψηλότερο ποσοστό γυναικών στο σκέλος erlotinib / γεμσιταβίνη σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου / γεμσιταβίνης:
Η επιβίωση αξιολογήθηκε στον πληθυσμό που σκοπεύει να θεραπεύσει με βάση τα δεδομένα επιβίωσης παρακολούθησης. Τα αποτελέσματα περιγράφονται στον ακόλουθο πίνακα (τα αποτελέσματα για τις ομάδες ασθενών με μεταστατική και τοπικά προχωρημένη νόσο προέρχονται από διερευνητική ανάλυση υποομάδας).
Ασθενείς με ευνοϊκή κλινική κατάσταση στην αρχή (χαμηλή ένταση πόνου, καλή ποιότητα ζωής και καλό PS) θα μπορούσαν να επωφεληθούν περισσότερο από το Tarceva, όπως φαίνεται από μια "post-hoc ανάλυση. Το όφελος προέρχεται κυρίως από την παρουσία χαμηλού επιπέδου έντασης του πόνου Το
Σε μια εκ των υστέρων ανάλυση, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tarceva που εμφάνισαν εξάνθημα είχαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με ασθενείς που δεν εμφάνισαν εξάνθημα (διάμεσος OS 7,2 μήνες έναντι 5 μηνών, HR: 0,61).
Το 90% των ασθενών που έλαβαν Tarceva εμφάνισαν εξάνθημα μέσα στις πρώτες 44 ημέρες. Ο διάμεσος χρόνος για την εμφάνιση εξανθήματος ήταν 10 ημέρες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tarceva σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για ενδείξεις για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνο του παγκρέατος (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με "παιδιατρική χρήση").
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
ΑπορρόφησηΟι μέγιστες συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 4 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα. Μια μελέτη σε φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές παρείχε εκτιμώμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 59%. Τα τρόφιμα μπορούν να αυξήσουν την έκθεση μετά από στοματική δόση.
Κατανομή: η erlotinib έχει μέσο φαινόμενο όγκο κατανομής 232 l και κατανέμεται σε ανθρώπινο ιστό όγκου. Σε μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 4 ασθενείς (3 με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και 1 με καρκίνο του λάρυγγα), που έλαβαν θεραπεία με 150 mg Tarceva ημερησίως από το στόμα, τα δείγματα που λήφθηκαν με χειρουργική αφαίρεση του όγκου την 9η ημέρα της θεραπείας έδειξε συγκεντρώσεις erlotinib εντός του όγκου κατά μέσο όρο 1,185 ng / g ιστού, που αντιστοιχούν συνολικά σε μέσο όρο 63% (εύρος: 5-161%) της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα που παρατηρήθηκε σε σταθερή κατάσταση. στον όγκο σε συγκεντρώσεις κατά μέσο όρο 160 ng / g ιστού, που αντιστοιχούν συνολικά σε μέσο όρο 113%(εύρος: 88-130%) της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα που παρατηρήθηκε σε σταθερή κατάσταση. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι περίπου 95%. Το Erlotinib δεσμεύεται με λευκωματίνη ορού και γλυκοπρωτεΐνη άλφα-1 οξέος (AAG).
Βιομετασχηματισμός: Στους ανθρώπους, η erlotinib μεταβολίζεται στο ήπαρ από ηπατικά κυτοχρώματα, κυρίως από CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από CYP1A2. Εξωηπατικός μεταβολισμός που προκαλείται από το CYP3A4 στο έντερο, CYP1A1 στον πνεύμονα και 1B1 στον ιστό του όγκου παρέχει πιθανή συμβολή στον μεταβολικό καθαρισμό ποσοστό erlotinib.
Τρεις κύριες μεταβολικές οδοί έχουν προσδιοριστεί: 1) Ο-απομεθυλίωση μιας ή και των δύο πλευρικών αλυσίδων, ακολουθούμενη από οξείδωση σε καρβοξυλικά οξέα, 2) οξείδωση του ακετυλενικού κλάσματος που ακολουθείται από υδρόλυση σε αρυλοκαρβοξυλικό οξύ και 3) αρωματική υδροξυλίωση του φαινυλακετυλενίου κλάσμα. Οι κύριοι μεταβολίτες της erlotinib OSI-420 και OSI-413, που παράγονται με Ο-απομεθυλίωση μιας από τις πλευρικές αλυσίδες, έδειξαν παρόμοια ισχύ με την erlotinib σε μη κλινικές αναλύσεις. in vitro και σε μοντέλα όγκων in vivoΤο Υπάρχουν στο πλάσμα σε επίπεδα μικρότερα από το 10% αυτών της erlotinib και εμφανίζουν παρόμοια φαρμακοκινητική με την erlotinib.
Εξάλειψη: η ερλοτινίμπη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων (> 90%) ενώ η νεφρική αποβολή αντιπροσωπεύει μόνο ένα μικρό κλάσμα (περίπου 9%) της ποσότητας που χορηγείται από το στόμα. Λιγότερο από 2%της δόσης που χορηγείται από το στόμα απεκκρίνεται αμετάβλητη. Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού 591 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μονοθεραπεία Tarceva έδειξαν μια μέση φαινομενική κάθαρση 4,47 l / h με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 36,2 ώρες.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς:
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της φαινομενικής αναμενόμενης κάθαρσης και της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου ή της εθνικότητας του ασθενούς. καπνιστής. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις ολικής χολερυθρίνης και AAG στον ορό συσχετίστηκαν με μειωμένη κάθαρση erlotinib. Η κλινική συνάφεια αυτών των διαφορών είναι ασαφής. Ωστόσο, το ποσοστό της κάθαρσης της erlotinib αυξήθηκε στους καπνιστές.
Αυτό επιβεβαιώθηκε από μια φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιείς μη καπνιστές και καπνιστές που έλαβαν εφάπαξ δόση 150 mg erlotinb από του στόματος. Ο γεωμετρικός μέσος όρος του Cmax ήταν 1056 ng / ml σε μη καπνιστές και 689 ng / ml στους καπνιστές με μέση αναλογία καπνιστών προς μη καπνιστές 65,2% (95% CI: 44,3-95,9; p = 0,031). Ο γεωμετρικός μέσος όρος του AUC0 -inf ήταν 18726 ng • h / ml σε μη καπνιστές και 6718 ng • h / ml στους καπνιστές με μέση αναλογία 35,9% (95% CI: 23,7 - 54, 3; p
Στη βασική μελέτη NSCLC φάσης III, οι καπνιστές πέτυχαν συγκέντρωση erlotinib στο πλάσμα 0,65 μg / mL (n = 16), περίπου 2 φορές χαμηλότερη από τους πρώην καπνιστές ή ασθενείς που δεν είχαν καπνίσει ποτέ (1,28 mcg / ml, n = 108). Αυτή η επίδραση συνοδεύτηκε από αύξηση 24% της φαινομενικής κάθαρσης της erlotinib στο πλάσμα. Σε μια μελέτη κλιμάκωσης της δόσης φάσης Ι σε ασθενείς που καπνίζουν NSCLC, οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις σταθερής κατάστασης έδειξαν ανάλογη δόση της έκθεσης στην erlotinib αυξάνοντας τη δόση Tarceva από 150 mg στη μέγιστη ανεκτή δόση των 300. Σε αυτή τη μελέτη, η σταθερή η συγκέντρωση στο πλάσμα κατά τη δόση των 300 mg στους καπνιστές ήταν 1,22 μg / mL (n = 17).
Με βάση τα αποτελέσματα των φαρμακοκινητικών μελετών, οι τρέχοντες καπνιστές πρέπει να συμβουλεύονται να σταματήσουν το κάπνισμα ενώ παίρνετε το Tarceva, διότι διαφορετικά οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να μειωθούν.
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, η παρουσία ενός οπιοειδούς φαίνεται να αυξάνει την έκθεση κατά περίπου 11%.
Διεξήχθη μια δεύτερη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η οποία περιελάμβανε δεδομένα erlotinib από 204 ασθενείς με καρκίνο στο πάγκρεας που έλαβαν θεραπεία με erlotinib και γεμσιταβίνη. Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι οι συν -παραλλαγές που επηρεάζουν την κάθαρση της erlotinib σε ασθενείς που μελετούσαν καρκίνο του παγκρέατος ήταν πολύ παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στην προηγούμενη φαρμακοκινητική ανάλυση μονοθεραπείας. Δεν εντοπίστηκαν νέες συνέπειες. Η συγχορήγηση γεμσιταβίνης δεν είχε καμία επίδραση στην κάθαρση της erlotinib στο πλάσμα.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Δεν έχουν διεξαχθεί συγκεκριμένες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς
Ηλικιωμένοι ασθενείς: Δεν έχουν διεξαχθεί συγκεκριμένες μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Ηπατική ανεπάρκεια: η κάθαρση της erlotinib είναι κυρίως ηπατική. Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9) η γεωμετρική μέση τιμή AUC0-t και Cmax της erlotinib ήταν 27.000 ng • h / ml και 805 ng / ml, ενώ ήταν 29300 ng • h / ml και 1090 ng / ml σε ασθενείς με επαρκή ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με πρωτοπαθή καρκίνο του ήπατος ή ηπατικές μεταστάσεις. Αν και η Cmax ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με ανεπάρκεια μέτριας ηπατικής λειτουργίας, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σχετική. Δεν υπάρχουν δεδομένα η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της erlotinib.Στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η αύξηση των συγκεντρώσεων ολικής χολερυθρίνης στον ορό σχετίζεται με επιβράδυνση της κάθαρσης της ερλοτινίμπης.
Νεφρική ανεπάρκεια: Η νεφρική απέκκριση της erlotinib και των μεταβολιτών της δεν είναι σημαντική, καθώς λιγότερο από το 9% της εφάπαξ δόσης απεκκρίνεται στα ούρα. Κλινικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της κάθαρσης της erlotinib και της κάθαρσης κρεατινίνης, αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Μεταξύ των επιδράσεων που παρατηρήθηκαν μετά από χρόνια χορήγηση σε τουλάχιστον ένα είδος ζώου ή σε μελέτη, υπάρχουν εκείνες στον κερατοειδή χιτώνα (ατροφία, εξέλκωση), στο δέρμα (ωοθυλακικός εκφυλισμός και φλεγμονή, ερυθρότητα και αλωπεκία), στις ωοθήκες (ατροφία), στο ήπαρ (ηπατική νέκρωση), στα νεφρά (νεφρική θηλώδης νέκρωση και σωληνοειδής διάταση) και στο γαστρεντερικό σωλήνα (καθυστερημένη γαστρική κένωση και διάρροια). Υπήρξε μείωση των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων και αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων, ιδιαίτερα συσχετίστηκε αύξηση των ALT, AST και χολερυθρίνης και αυτά τα δεδομένα προέκυψαν για εκθέσεις πολύ κάτω από αυτές που ήταν κλινικά σχετικές.
Με βάση τον μηχανισμό δράσης, η erlotinib είναι δυνητικά τερατογόνος. Τα δεδομένα από μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή σε αρουραίους και κουνέλια σε δόσεις κοντά στη μέγιστη ανεκτή δόση και / ή μητρικές τοξικές δόσεις έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (εμβρυοτοξικότητα στον αρουραίο)., Εμβρυϊκή απορρόφηση και εμβρυοτοξικότητα σε κουνέλια) και ανάπτυξη (μειωμένη ανάπτυξη και επιβίωση νεογνών σε αρουραίους), αλλά δεν έδειξαν τερατογένεση ή βλάβη της γονιμότητας. Αυτά τα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για κλινικά σχετικές εκθέσεις.
Οι συμβατικές μελέτες γονοτοξικότητας της erlotinib απέτυχαν. Οι διετείς μελέτες καρκινογένεσης που διεξήχθησαν σε αρουραίους και ποντίκια με erlotinib έως συγκεντρώσεις μεγαλύτερες από τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις που χρησιμοποιήθηκαν σε ανθρώπους (έως και 2 φορές και 10 φορές, αντίστοιχα, βάσει Cmax και / ή AUC) ήταν αρνητικές.
Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε ήπια φωτοτοξική δερματική αντίδραση μετά από υπεριώδη ακτινοβολία.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Ο πυρήνας του tablet:
Μονοϋδρική λακτόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)
Γλυκολικό άμυλο νατρίου τύπου Α
Λαυρυλοθειικό νάτριο
Στεατικό μαγνήσιο (Ε470 β)
Επίστρωση δισκίου:
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μακρογκόλ
Υπρομελλόζη (E464)
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
4 χρόνια.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Κυψέλη PVC σφραγισμένη με αλουμινόχαρτο που περιέχει 30 δισκία.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες απόρριψης.
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Ηνωμένο Βασίλειο
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ/1/05/311/003
036871034
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Σεπτεμβρίου 2005
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Σεπτεμβρίου 2010
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Ιανουάριος 2016
