Ενεργά συστατικά: Κλοπιδογρέλη, Ακετυλοσαλικυλικό οξύ
DuoPlavin 75 mg / 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Τα ένθετα της συσκευασίας Duoplavin είναι διαθέσιμα για μεγέθη συσκευασίας:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Duoplavin; Σε τι χρησιμεύει;
Το DuoPlavin περιέχει κλοπιδογρέλη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) και ανήκει σε μια ομάδα φαρμάκων που ονομάζονται αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες. Τα αιμοπετάλια είναι στοιχεία μικροσκοπικού μεγέθους του αίματος που συσσωρεύονται κατά τη διάρκεια της πήξης του αίματος. Αποτρέποντας αυτή τη συσσώρευση σε ορισμένους τύπους αιμοφόρων αγγείων (που ονομάζονται αρτηρίες), οι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες μειώνουν την πιθανότητα σχηματισμού θρόμβων αίματος (φαινόμενο που ονομάζεται αθηροθρομβωση).
Το DuoPlavin λαμβάνεται από ενήλικες για να αποτρέψει τον σχηματισμό θρόμβων αίματος σε σκληρυμένες αρτηρίες που μπορεί να προκαλέσουν αθηροθρομβωτικά επεισόδια (όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή προσβολή ή θάνατο).
Το DuoPlavin σας συνταγογραφήθηκε αντί για δύο ξεχωριστά φάρμακα, την κλοπιδογρέλη και το ASA, για να βοηθήσει στην πρόληψη θρόμβων αίματος επειδή έχετε υποφέρει προηγουμένως από σοβαρό τύπο πόνου στο στήθος γνωστό ως «ασταθή στηθάγχη» ή καρδιακή προσβολή (καρδιακή προσβολή μυοκαρδίου). Για τη θεραπεία αυτής της κατάστασης, ο γιατρός σας μπορεί να έχει τοποθετήσει ένα stent στην αποκλεισμένη ή στενή αρτηρία σας για να αποκαταστήσει τη ροή του αίματος.
Αντενδείξεις Όταν το Duoplavin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το DuoPlavin
- Εάν είστε αλλεργικοί στην κλοπιδογρέλη, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου
- Εάν είστε αλλεργικοί σε άλλα φάρμακα που ονομάζονται μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, που χρησιμοποιούνται γενικά για τη θεραπεία επώδυνων και / ή φλεγμονωδών καταστάσεων μυών ή αρθρώσεων.
- Εάν έχετε ιατρική πάθηση που περιλαμβάνει συνδυασμό άσθματος, ρινικής έκκρισης (ρινική καταρροή) και ρινικών πολύποδων (τύπος ανάπτυξης στη μύτη).
- Εάν έχετε ενεργή αιμορραγία, όπως έλκος στομάχου ή αιμορραγία σε μια περιοχή του εγκεφάλου.
- Εάν έχετε σοβαρή ηπατική νόσο.
- Εάν έχετε σοβαρή νεφρική νόσο.
- Εάν βρίσκεστε στο τελευταίο τρίμηνο της εγκυμοσύνης
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Duoplavin
Εάν συμβεί οποιαδήποτε από τις παρακάτω καταστάσεις, ενημερώστε το γιατρό σας πριν πάρετε το DuoPlavin:
εάν έχετε κίνδυνο αιμορραγίας όπως:
- ιατρική κατάσταση που σας θέτει σε κίνδυνο εσωτερικής αιμορραγίας (όπως «έλκος στομάχου»)
- μια διαταραχή του αίματος που σας κάνει επιρρεπείς σε εσωτερική αιμορραγία (αιμορραγία μέσα σε οποιονδήποτε ιστό, όργανο ή άρθρωση στο σώμα σας)
- πρόσφατο σοβαρό τραυματισμό
- πρόσφατη χειρουργική επέμβαση (συμπεριλαμβανομένης της οδοντιατρικής χειρουργικής)
- προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση (συμπεριλαμβανομένης της οδοντιατρικής χειρουργικής) τις επόμενες 7 ημέρες εάν είχατε θρόμβωση σε "αρτηρία του εγκεφάλου (ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο) που έχει συμβεί τις τελευταίες 7 ημέρες
- εάν έχετε νεφρική ή ηπατική νόσο
- εάν είχατε παλαιότερα άσθμα ή είχατε αλλεργικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένης αντίδρασης σε οποιοδήποτε φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της νόσου σας
- αν έχετε ουρική αρθρίτιδα,
- εάν έχετε μια κατάσταση γνωστή ως ανεπάρκεια γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης (G6PD), λόγω του κινδύνου συγκεκριμένης μορφής αναιμίας (χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων).
Ενώ παίρνετε το DuoPlavin:
Πρέπει να ενημερώσετε το γιατρό σας
- σε περίπτωση που πρέπει να χειρουργηθείτε (συμπεριλαμβανομένης της οδοντιατρικής χειρουργικής)
- εάν υποφέρετε από στομαχικό ή κοιλιακό άλγος ή «αιμορραγία στο στομάχι ή τα έντερα» (κόκκινα ή μαύρα κόπρανα)
- Πρέπει να ενημερώσετε αμέσως το γιατρό σας εάν εμφανίσετε μια ιατρική κατάσταση γνωστή ως θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα ή PTT που περιλαμβάνει πυρετό και μώλωπες κάτω από το δέρμα που εμφανίζονται ως κόκκινα σημεία, με ή χωρίς ανεξήγητη υπερβολική κόπωση, σύγχυση, κιτρίνισμα του δέρματος ή των ματιών (ίκτερος ).
- Εάν κόψετε ή τραυματιστείτε, μπορεί να χρειαστεί περισσότερος χρόνος από το συνηθισμένο για να σταματήσει η αιμορραγία. Αυτό οφείλεται στον τρόπο που λειτουργεί το φάρμακο καθώς εμποδίζει τον σχηματισμό θρόμβων αίματος. Για μικρές περικοπές και τραυματισμούς, όπως το να κόψετε τον εαυτό σας ή να ξυριστείτε, αυτό συνήθως δεν αποτελεί πρόβλημα. Ωστόσο, εάν ανησυχείτε για την αιμορραγία σας, θα πρέπει να επικοινωνήσετε αμέσως με το γιατρό σας (βλ. Παράγραφο "Πιθανές παρενέργειες").
- Ο γιατρός σας μπορεί να διατάξει εξετάσεις αίματος.
Παιδιά και έφηβοι
Η χρήση του DuoPlavin δεν συνιστάται σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών. Υπάρχει πιθανή σχέση μεταξύ ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ASA) και συνδρόμου Reye όταν φάρμακα που περιέχουν ASA λαμβάνονται από παιδιά ή εφήβους με ιογενή λοίμωξη. Το σύνδρομο Reye είναι μια πολύ σπάνια ασθένεια που μπορεί να αποβεί μοιραία.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να τροποποιήσουν την επίδραση της Duoplavin
Ενημερώστε το γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.
Ορισμένα φάρμακα μπορεί να επηρεάσουν τη χρήση του DuoPlavin ή το αντίστροφο.
Θα πρέπει να ενημερώσετε ιδιαίτερα το γιατρό σας εάν παίρνετε:
- από του στόματος αντιπηκτικά, φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη μείωση της πήξης του αίματος
- ASA ή άλλο μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο, συνήθως χρησιμοποιείται για τη θεραπεία επώδυνων και / ή φλεγμονωδών καταστάσεων μυών ή αρθρώσεων
- ηπαρίνη ή οποιοδήποτε άλλο ενέσιμο φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη μείωση της πήξης του αίματος
- ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη ή σιμετιδίνη, φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία στομαχικών προβλημάτων μεθοτρεξάτη, φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία σοβαρών παθήσεων των αρθρώσεων (ρευματοειδή αρθρίτιδα) ή δερματικών παθήσεων (ψωρίαση)
- προβενεσίδη, βενζβρωμαρόνη ή σουλφινπυραζόνη, φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας
- φλουκοναζόλη, βορικοναζόλη, σιπροφλοξασίνη ή χλωραμφενικόλη, φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την καταπολέμηση βακτηριακών και μυκητιασικών λοιμώξεων
- καρβαμαζεπίνη ή οξκαρβαζεπίνη, φάρμακα για τη θεραπεία ορισμένων μορφών επιληψίας
- τικλοπιδίνη, άλλοι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες,
- εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης (συμπεριλαμβανομένων, αλλά χωρίς περιορισμό, της φλουοξετίνης ή της φλουβοξαμίνης), φάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της κατάθλιψης,
- μοκλοβεμίδη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης.
Θα πρέπει να διακόψετε οποιαδήποτε άλλη θεραπεία με κλοπιδογρέλη ενώ παίρνετε το DuoPlavin.
Η περιστασιακή χρήση ASA (που δεν υπερβαίνει τα 1.000 mg σε 24 ώρες) δεν θα πρέπει γενικά να προκαλεί προβλήματα, αλλά η παρατεταμένη χρήση του ASA σε άλλες περιπτώσεις θα πρέπει να συζητηθεί με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.
Είναι προτιμότερο να μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο κατά το πρώτο και δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.
Εάν είστε έγκυος ή υποψιάζεστε ότι είστε έγκυος, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας πριν πάρετε το DuoPlavin. Εάν μείνετε έγκυος ενώ παίρνετε DuoPlavin, συμβουλευτείτε αμέσως το γιατρό σας, καθώς συνιστάται να μην πάρετε το DuoPlavin κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Δεν πρέπει να θηλάζετε ενώ χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο.
Εάν θηλάζετε ή σχεδιάζετε να θηλάσετε, συμβουλευτείτε το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε οποιοδήποτε φάρμακο.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το DuoPlavin είναι απίθανο να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
Το DuoPlavin περιέχει λακτόζη
Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε "δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα (π.χ. λακτόζη), συμβουλευτείτε το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Το DuoPlavin περιέχει υδρογονωμένο καστορέλαιο
Αυτό μπορεί να προκαλέσει στομαχικές διαταραχές και διάρροια.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Duoplavin: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας. Εάν δεν είστε σίγουροι, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο DuoPlavin την ημέρα, που πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα με ένα ποτήρι νερό κατά τη διάρκεια ή μεταξύ των γευμάτων.
Πρέπει να παίρνετε το φάρμακο την ίδια ώρα κάθε μέρα.
Με βάση την κατάστασή σας, ο γιατρός σας θα καθορίσει τη διάρκεια της θεραπείας με DuoPlavin. Εάν είχατε καρδιακή προσβολή, αυτό το φάρμακο θα πρέπει να συνταγογραφείται για τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Σε κάθε περίπτωση, το DuoPlavin πρέπει να λαμβάνεται για όσο διάστημα κρίνει απαραίτητο ο γιατρός.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Duoplavin
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση DuoPlavin από την κανονική
Επικοινωνήστε με το γιατρό σας ή το τμήμα επειγόντων περιστατικών του πλησιέστερου νοσοκομείου για αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το DuoPlavin
Εάν ξεχάσετε να πάρετε μια δόση, αλλά θυμηθείτε μέσα σε 12 ώρες από τη συνηθισμένη ώρα, πάρτε ένα δισκίο αμέσως και μετά πάρτε το επόμενο στη συνηθισμένη ώρα.
Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 12 ώρες, απλώς πάρτε την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε το δισκίο που ξεχάσατε.
Για συσκευασίες των 14, 28 και 84 δισκίων, μπορείτε να ελέγξετε την ημέρα κατά την οποία λήφθηκε το τελευταίο δισκίο DuoPlavin ελέγχοντας το ημερολόγιο που εκτυπώθηκε στην κυψέλη.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το DuoPlavin
Μην σταματήσετε τη θεραπεία εκτός εάν σας το ζητήσει ο γιατρός σας. Πριν σταματήσετε ή ξεκινήσετε ξανά τη θεραπεία, επικοινωνήστε με το γιατρό σας.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Duoplavin
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν:
- πυρετός, σημάδια λοίμωξης ή σοβαρή αδυναμία. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να οφείλονται σε μια σπάνια μείωση σε ορισμένα κύτταρα του αίματος
- σημάδια ηπατικών προβλημάτων όπως κιτρίνισμα του δέρματος ή / και των ματιών (ίκτερος), με ή χωρίς αιμορραγία που εμφανίζεται κάτω από το δέρμα ως κόκκινα σημεία και / ή σύγχυση (βλ. παράγραφο "Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις")
- πρήξιμο στο στόμα ή δερματικές διαταραχές όπως εξάνθημα, κνησμός, φουσκάλες. Αυτά μπορεί να είναι σημάδια αλλεργικής αντίδρασης
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρεται με το DuoPlavin είναι η αιμορραγία. Η αιμορραγία μπορεί να εκδηλωθεί ως αιμορραγία στο στομάχι ή τα έντερα, μώλωπες, μώλωπες (ασυνήθιστη αιμορραγία ή μώλωπες κάτω από το δέρμα), ρινορραγίες, αίμα στα ούρα. Σε λίγες περιπτώσεις, έχουν αναφερθεί επίσης αιμορραγία στο μάτι, ενδοκρανιακή. (Ειδικά στους ηλικιωμένους), στους πνεύμονες και στις αρθρώσεις.
Εάν εμφανίσετε παρατεταμένη αιμορραγία ενώ παίρνετε το DuoPlavin
Εάν κόψετε ή τραυματιστείτε, μπορεί να χρειαστεί περισσότερος χρόνος από το συνηθισμένο για να σταματήσει η αιμορραγία. Αυτό οφείλεται στον τρόπο που λειτουργεί το φάρμακο καθώς εμποδίζει τον σχηματισμό θρόμβων αίματος. Για μικρές περικοπές και τραυματισμούς, όπως το να κόψετε τον εαυτό σας ή να ξυριστείτε, αυτό συνήθως δεν αποτελεί πρόβλημα. Ωστόσο, εάν σας ανησυχεί η αιμορραγία σας, θα πρέπει να επικοινωνήσετε αμέσως με το γιατρό σας (βλ. Παράγραφο 2 «Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις»).
Άλλες παρενέργειες περιλαμβάνουν:
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10 ασθενείς):
Διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία και καούρα.
Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 100 ασθενείς):
Πονοκέφαλος, έλκος στομάχου, έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, περίσσεια αερίων στο στομάχι ή τα έντερα, εξάνθημα, κνησμός, ζάλη, μυρμήγκιασμα και μούδιασμα.
Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 1000 ασθενείς):
Ιλιγγος
Πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10.000 ασθενείς):
Undκτερος (κιτρίνισμα του δέρματος και / ή των ματιών). καούρα και / ή οισοφάγος (λαιμός), έντονος κοιλιακός πόνος με ή χωρίς πόνο στην πλάτη. πυρετός, δύσπνοια που μερικές φορές σχετίζεται με βήχα. γενικευμένες αλλεργικές αντιδράσεις (για παράδειγμα, ευρεία αίσθηση ζεστασιάς με ξαφνική γενική αδιαθεσία μέχρι λιποθυμία). πρήξιμο το στόμα · φουσκάλες του δέρματος · δερματική αλλεργία · κάψιμο του στόματος (στοματίτιδα) · μείωση της αρτηριακής πίεσης · σύγχυση · παραισθήσεις · πόνος στις αρθρώσεις · μυϊκός πόνος · αλλαγές στη γεύση, φλεγμονή των μικρών αρτηριακών αγγείων.
Ανεπιθύμητες ενέργειες με συχνότητα άγνωστη (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα):
Διάτρητο έλκος, κουδούνισμα στα αυτιά, απώλεια ακοής, ξαφνικές απειλές για τη ζωή αλλεργικές αντιδράσεις, νεφρική νόσος, υπογλυκαιμία, ουρική αρθρίτιδα (κατάσταση που χαρακτηρίζεται από πόνο στις αρθρώσεις και πρήξιμο που προκαλείται από κρυστάλλους ουρικού οξέος), επιδείνωση των τροφικών αλλεργιών και συγκεκριμένη μορφή αναιμία (χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων) (βλ. παράγραφο "Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις".
Επίσης, ο γιατρός σας μπορεί να εντοπίσει αλλαγές στις εξετάσεις αίματος ή ούρων.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί και στην κυψέλη μετά τη ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 ° C.
Μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο εάν παρατηρήσετε ορατά σημάδια επιδείνωσης.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Τι περιέχει το DuoPlavin
Τα δραστικά συστατικά είναι η κλοπιδογρέλη και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA). Κάθε δισκίο περιέχει 75 mg κλοπιδογρέλης (ως υδρόθειο) και 75 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Τα άλλα συστατικά είναι:
- πυρήνας δισκίου: μαννιτόλη (E421), μακρογόλη 6000, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης, άμυλο καλαμποκιού, υδρογονωμένο καστορέλαιο, (βλέπε παράγραφο "Το DuoPlavin περιέχει υδρογονωμένο καστορέλαιο"), στεατικό οξύ και κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο
- επικάλυψη δισκίου: μονοϋδρική λακτόζη (βλέπε παράγραφο "DuoPlavin περιέχει λακτόζη"), υπερμελλόζη (E464), διοξείδιο του τιτανίου (E171), τριακετίνη (E1518), κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
- στιλβωτικό: κερί carnauba
Εμφάνιση του DuoPlavin και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα δισκία DuoPlavin 75 mg / 75 mg είναι ωοειδή, ελαφρώς αμφίκυρτα, κίτρινα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, με χαραγμένη την ένδειξη "C75" στη μία πλευρά και "A75" στην άλλη πλευρά. Το DuoPlavin διατίθεται σε κουτιά που περιέχουν:
- 14, 28, 30 και 84 δισκία σε φυσαλίδες αλουμινίου / αλουμινίου
- Δισκίο 30x1, 50x1, 90x1 και 100x1 σε διάτρητες φουσκάλες αλουμινίου / αλουμινίου μιας δόσης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ΤΡΑΠΕΤΙΑ DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG Επικαλυμμένα με ταινία
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75 mg κλοπιδογρέλης (ως όξινο θειικό) και 75 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ASA).
Έκδοχα με γνωστά αποτελέσματα:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 7 mg λακτόζης και 3,3 mg υδρογονωμένου καστορέλαιο.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).
Κίτρινο, οβάλ, ελαφρώς αμφίκυρτο, χαραγμένο με "C75" στη μία πλευρά και "A75" στην άλλη πλευρά.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το DuoPlavin ενδείκνυται για την πρόληψη αθηροθρομβωτικών συμβάντων σε ενήλικες ασθενείς που ήδη λαμβάνουν θεραπεία με κλοπιδογρέλη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA).
Το DuoPlavin είναι φάρμακο που αποτελείται από συνδυασμό σταθερής δόσης που ενδείκνυται για τη συνέχιση της θεραπείας σε:
• οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανύψωση τμήματος ST (ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύματα Q), συμπεριλαμβανομένων ασθενών που υποβάλλονται σε τοποθέτηση στεντ μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση
• οξύ στεφανιαίο σύνδρομο με αύξηση του τμήματος ST σε ασθενείς με φαρμακευτική θεραπεία που είναι υποψήφιοι για θρομβολυτική θεραπεία.
Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στην ενότητα 5.1.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες και ηλικιωμένοι
Το DuoPlavin χορηγείται ως εφάπαξ ημερήσια δόση 75 mg / 75 mg.
Το DuoPlavin λαμβάνεται μετά την έναρξη της θεραπείας με κλοπιδογρέλη και ASA χορηγούμενα ξεχωριστά.
- Σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς αύξηση του τμήματος ST (ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύματα Q): Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας δεν έχει επίσημα καθοριστεί. Τα δεδομένα της κλινικής δοκιμής υποστηρίζουν χρήση έως και 12 μήνες και το μέγιστο όφελος παρατηρήθηκε στους 3 μήνες (βλ. Παράγραφο 5.1). Εάν διακοπεί η χορήγηση του DuoPlavin, οι ασθενείς θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τη συνέχιση της θεραπείας με έναν μόνο αντιαιμοπεταλιακό παράγοντα.
- Σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με αύξηση του τμήματος ST: Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατό μετά την εμφάνιση των συμπτωμάτων και να συνεχιστεί για τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Το όφελος του συνδυασμού κλοπιδογρέλης με ASA πέραν των τεσσάρων εβδομάδων δεν έχει μελετηθεί σε αυτό το πλαίσιο (βλ. Παράγραφο 5.1). Εάν διακοπεί η χορήγηση του DuoPlavin, οι ασθενείς θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τη συνέχιση της θεραπείας με έναν μόνο αντιαιμοπεταλιακό παράγοντα.
Εάν παραλείψετε μια δόση:
• εντός 12 ωρών από την κανονική προγραμματισμένη ώρα: οι ασθενείς πρέπει να πάρουν τη δόση αμέσως και να πάρουν την επόμενη την κανονική προγραμματισμένη ώρα.
• πέραν των 12 ωρών: οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν τη δόση τους την κανονική προγραμματισμένη ώρα και να μην λαμβάνουν δύο δόσεις ταυτόχρονα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του DuoPlavin σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Το DuoPlavin δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό.
Νεφρική ανεπάρκεια
Το DuoPlavin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 4.3).
Η θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη (βλ. Παράγραφο 4.4). Επομένως, συνιστάται προσοχή στη χρήση του DuoPlavin σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηπατική ανεπάρκεια
Το DuoPlavin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 4.3).
Η θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που μπορεί να έχουν αιμορραγική διάθεση είναι περιορισμένη (βλ. Παράγραφο 4.4). Επομένως, συνιστάται προσοχή στη χρήση του DuoPlavin σε αυτούς τους ασθενείς.
Τρόπος χορήγησης
Για στοματική χρήση.
Μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς γεύμα.
04.3 Αντενδείξεις
Λόγω της παρουσίας και των δύο συστατικών στο φάρμακο, το DuoPlavin αντενδείκνυται σε περίπτωση:
• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε ένα από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
• Παθολογική αιμορραγία σε εξέλιξη όπως π.χ. παρουσία πεπτικού έλκους ή αιμορραγίας
ενδοκρανιακή
Επιπλέον, λόγω της παρουσίας ASA, η χρήση του αντενδείκνυται επίσης σε περίπτωση:
• Υπερευαισθησία σε μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) και ασθματικό σύνδρομο, ρινίτιδα και ρινικούς πολύποδες. Ασθενείς με προϋπάρχουσα μαστοκυττάρωση, στους οποίους η χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένου του κυκλοφορικού σοκ με έξαψη, υπόταση, ταχυκαρδία και έμετο).
• Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης
• Τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. Παράγραφο 4.6).
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αιμορραγία και αιματολογικές διαταραχές
Λόγω του κινδύνου αιμορραγίας και αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο πλήρης αιματολογικός έλεγχος και / ή άλλες κατάλληλες εξετάσεις κάθε φορά που εμφανίζονται κλινικά συμπτώματα που υποδηλώνουν αιμορραγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4.8). Ως συνδυασμός δύο αιμοπεταλιακών αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων, το DuoPlavin πρέπει να να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο αυξημένης αιμορραγίας μετά από τραύμα, χειρουργική επέμβαση ή άλλες παθολογικές καταστάσεις και σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με άλλα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων COX-2. ηπαρίνη, αναστολείς γλυκοπρωτεΐνης IIb / IIIa, εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημάδια αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένης της απόκρυφης αιμορραγίας, ιδιαίτερα κατά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας και / ή μετά από επεμβατικές καρδιακές επεμβάσεις ή χειρουργικές επεμβάσεις. Η συγχορήγηση DuoPlavin και από του στόματος αντιπηκτικών δεν συνιστάται καθώς μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ένταση αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 4.5).
Πριν από οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση και πριν πάρετε ένα νέο φάρμακο, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώσουν τον γιατρό και τον οδοντίατρό τους ότι λαμβάνουν θεραπεία με DuoPlavin. Εάν ένας ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση, θα πρέπει να αναθεωρηθεί η ανάγκη για θεραπεία με δύο αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες και να εξεταστεί η δυνατότητα χρήσης μόνο ενός αντιαιμοπεταλιακού παράγοντα. Εάν οι ασθενείς πρέπει να διακόψουν προσωρινά την αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, η χορήγηση του DuoPlavin πρέπει να διακοπεί για 7 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση.
Το DuoPlavin παρατείνει τον χρόνο αιμορραγίας και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με βλάβες επιρρεπείς σε αιμορραγία (ιδιαίτερα γαστρεντερικό και ενδοφθάλμιο).
Οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να προειδοποιούνται ότι η χρήση του DuoPlavin θα μπορούσε να παρατείνει οποιαδήποτε αιμορραγία και ότι θα πρέπει να ενημερώσουν το γιατρό τους σε περίπτωση μη φυσιολογικής αιμορραγίας (ανά τοποθεσία ή διάρκεια).
Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (PTT)
Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP) έχει αναφερθεί πολύ σπάνια μετά τη χρήση της κλοπιδογρέλης, μερικές φορές μετά από σύντομη έκθεση. Αυτό χαρακτηρίζεται από θρομβοπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία που σχετίζεται με ή με νευρολογικά προβλήματα, νεφρική δυσλειτουργία ή πυρετό.
Το TTP είναι μια δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση που απαιτεί άμεση θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της πλασμαφαίρεσης.
Επίκτητη αιμορροφιλία
Ανακτήθηκε αιμορροφιλία μετά τη χρήση της κλοπιδογρέλης. Σε περίπτωση μεμονωμένης ενεργοποιημένης παράτασης του Μερικού Χρόνου Θρομβοπλαστίνης (aPTT) με ή χωρίς συνεχιζόμενη αιμορραγία, θα πρέπει να εξεταστεί η επίκτητη αιμορροφιλία. Ασθενείς με επιβεβαιωμένη διάγνωση επίκτητης αιμορροφιλίας πρέπει να αντιμετωπίζονται και να θεραπεύονται από ιατρούς. Η θεραπεία με κλοπιδογρέλη πρέπει να διακόπτεται.
Πρόσφατο παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο ή εγκεφαλικό επεισόδιο
Ο συνδυασμός ASA με κλοπιδογρέλη έχει δείξει αυξημένη μείζονα αιμορραγία σε ασθενείς με πρόσφατο παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο ή εγκεφαλικό επεισόδιο που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής ισχαιμικών επεισοδίων. Αυτός ο συνδυασμός θα πρέπει συνεπώς να χορηγείται με προσοχή εκτός κλινικών καταστάσεων όπου η συσχέτιση έχει δείξει οφέλη.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Φαρμακογενετική: Όταν η κλοπιδογρέλη χορηγείται στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με χαμηλούς μεταβολιστές του CYP2C19, ο σχηματισμός του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης μειώνεται και η επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων είναι μικρή. Διατίθενται δοκιμές για τον εντοπισμό του γονότυπου CYP2C19 του ασθενούς.
Δεδομένου ότι η κλοπιδογρέλη μετατρέπεται εν μέρει στον ενεργό μεταβολίτη της μέσω του CYP2C19, η χρήση φαρμάκων που αναστέλλουν τη δραστηριότητα αυτού του ενζύμου αναμένεται να οδηγήσει σε μείωση των φαρμακολογικών επιπέδων του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης είναι αβέβαιη. Προληπτικά, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP2C19 θα πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. Παράγραφο 4.5 για μια λίστα αναστολέων του CYP2C19 · βλέπε επίσης παράγραφο 5.2).
Διασταυρούμενες αντιδράσεις μεταξύ θειενοπυριδινών
Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για το κλινικό ιστορικό υπερευαισθησίας στις θειενοπυριδίνες (όπως κλοπιδογρέλη, τικλοπιδίνη, πρασουγρέλη) καθώς έχει αναφερθεί διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ των θειονοπυριδινών (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι θειενοπυριδίνες μπορούν να προκαλέσουν μέτριες έως σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις όπως εξάνθημα, αγγειοοίδημα ή αιματολογικές διασταυρούμενες αντιδράσεις όπως θρομβοπενία και ουδετεροπενία. Ασθενείς που είχαν εμφανίσει προηγούμενη αλλεργική ή / και αιματολογική αντίδραση σε μία θειονοπυριδίνη μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν την ίδια ή "άλλη αντίδραση" σε άλλη θειονοπυριδίνη. Συνιστάται παρακολούθηση για σημεία υπερευαισθησίας σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία στις θειονοπυριδίνες.
Συνιστάται προσοχή λόγω της παρουσίας ASA
• σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αλλεργικών διαταραχών, λόγω του αυξημένου κινδύνου αντιδράσεων υπερευαισθησίας
• σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα, καθώς χαμηλές δόσεις ASA αυξάνουν τις συγκεντρώσεις ουρικού
• σε παιδιά και νέους κάτω των 18 ετών, καθώς υπάρχει πιθανή σχέση μεταξύ ASA και συνδρόμου Reye. Το σύνδρομο Reye είναι μια πολύ σπάνια ασθένεια που μπορεί να αποβεί μοιραία.
• Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση σε ασθενείς με ανεπάρκεια γλυκόζης 6 φωσφορικής αφυδρογονάσης (G6PD), λόγω του κινδύνου αιμόλυσης (βλ. Παράγραφο 4.8).
Γαστρεντερικό σύστημα (GI)
Το DuoPlavin πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό πεπτικού έλκους ή γαστροδωδεκαδακτυλικής αιμορραγίας ή με μικρές διαταραχές του άνω γαστρεντερικού, καθώς αυτές μπορεί να προκληθούν από γαστρικά έλκη που μπορεί να οδηγήσουν σε γαστρική αιμορραγία. Έχουν αναφερθεί γαστρεντερικές παρενέργειες (στομαχικό άλγος, καύση, ναυτία, έμετος και γαστρεντερική αιμορραγία. Μικρές διαταραχές του γαστρεντερικού σωλήνα, όπως η δυσπεψία, είναι συχνές και μπορεί να εμφανιστούν ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Παρακολούθηση για σημάδια γαστρεντερικού έλκους και αιμορραγία, ακόμη και απουσία προηγούμενων γαστρεντερικών διαταραχών Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των γαστρεντερικών παρενεργειών και ποια μέτρα πρέπει να ληφθούν εάν εμφανιστούν (βλ. παράγραφο 4.8).
Έκδοχα
Το DuoPlavin περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp-λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο. Αυτό το φάρμακο περιέχει υδρογονωμένο καστορέλαιο που μπορεί να προκαλέσει στομαχικές διαταραχές και διάρροια.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Από του στόματος αντιπηκτικά
Η συγχορήγηση DuoPlavin και από του στόματος αντιπηκτικών δεν συνιστάται καθώς μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ένταση αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 4.4). Αν και, η χορήγηση κλοπιδογρέλης 75 mg / ημέρα δεν άλλαξε τη φαρμακοκινητική της S-βαρφαρίνης ή του International Normalized Ratio (INR) σε ασθενείς σε μακροχρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης και βαρφαρίνης αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας λόγω των επιδράσεων ανεξάρτητα από την αιμόσταση.
Αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης IIb / IIIa
Το DuoPlavin πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς γλυκοπρωτεΐνης IIb / IIIa (βλ. Παράγραφο 4.4).
Ηπαρίνη
Σε μια κλινική μελέτη που διεξήχθη σε υγιή άτομα, μετά τη χορήγηση κλοπιδογρέλης δεν ήταν απαραίτητη καμία τροποποίηση της δόσης της ηπαρίνης ούτε άλλαξε η επίδραση της ηπαρίνης στην πήξη. Η συγχορήγηση ηπαρίνης δεν είχε καμία επίδραση στην αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων που προκαλείται από την κλοπιδογρέλη. Είναι δυνατή μια φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ του DuoPlavin και της ηπαρίνης, με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. Παράγραφο 4.4).
Θρομβολυτικά
Η ασφάλεια της ταυτόχρονης χορήγησης κλοπιδογρέλης, ινώδους ή μη ινώδους θρομβολυτικών φαρμάκων και ηπαρινών έχει μελετηθεί σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής αιμορραγίας ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε όταν χορηγήθηκαν θρομβολυτικά φάρμακα και ηπαρίνη μαζί με ASA (βλ. Παράγραφο 4.8). Η ασφάλεια της ταυτόχρονης χορήγησης DuoPlavin και άλλων θρομβολυτικών φαρμάκων δεν έχει τεκμηριωθεί επίσημα και πρέπει να γίνεται με προσοχή ( βλέπε παράγραφο 4.4).
ΜΣΑΦ
Σε μια κλινική μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης και ναπροξένης είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη απόκρυφη γαστρεντερική αιμορραγία. Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων COX-2 (βλ. Παράγραφο 4.4).
Πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ιβουπροφαίνη μπορεί να αναστείλει την επίδραση χαμηλής δόσης ασπιρίνης στη συσσώρευση αιμοπεταλίων όταν χορηγείται ταυτόχρονα. Ωστόσο, οι περιορισμοί αυτών των δεδομένων και οι αβεβαιότητες που σχετίζονται με την επέκταση δεδομένων ex vivo από την κλινική κατάσταση υποδηλώνουν ότι δεν μπορούν να εξαχθούν σταθερά συμπεράσματα σχετικά με την τακτική χρήση της ιβουπροφαίνης και ότι δεν θεωρούνται κλινικά σχετικές επιδράσεις πιθανές για περιστασιακή χρήση της ιβουπροφαίνης (βλ. παράγραφο 5.1).
Μεταμιζόλη
Η μεταμιζόλη μπορεί να μειώσει την επίδραση του ASA στη συσσώρευση αιμοπεταλίων όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα. Επομένως, αυτός ο συνδυασμός πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλές δόσεις ASA για καρδιοπροστασία.
Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)
Δεδομένου ότι τα SSRI επηρεάζουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας, η συγχορήγηση SSRI με κλοπιδογρέλη πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Άλλη ταυτόχρονη θεραπεία με κλοπιδογρέλη
Δεδομένου ότι η κλοπιδογρέλη μετατρέπεται εν μέρει στον ενεργό μεταβολίτη της μέσω του CYP2C19, η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν τη δραστηριότητα αυτού του ενζύμου αναμένεται να οδηγήσει σε μείωση των φαρμακολογικών επιπέδων του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης είναι δεν είναι σίγουρο. Προληπτικά, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP2C19 θα πρέπει να αποθαρρύνεται (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τα φάρμακα που αναστέλλουν το CYP2C19 περιλαμβάνουν ομεπραζόλη και εσομεπραζόλη, φλουβοξαμίνη, φλουοξετίνη, μοκλοβεμίδη, βορικοναζόλη, φλουκοναζόλη, τικλοπιδίνη, σιπροφλοξασίνη, σιμετιδίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη και χλωραμφενικόλη.
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPI):
Χορήγηση ομεπραζόλης, εφάπαξ δόση 80 mg / ημέρα και κλοπιδογρέλη, ταυτόχρονα και με διαφορά 12 ωρών, μείωσε την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη κατά 45% (δόση φόρτωσης) και κατά 40% (δόση συντήρησης). Η μείωση σχετίστηκε με μείωση στην αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων κατά 39% (δόση φόρτωσης) και 21% (δόση συντήρησης) παρόμοια αλληλεπίδραση. Αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με τις κλινικές επιπτώσεις αυτής της φαρμακοκινητικής (ΡΚ) / φαρμακοδυναμικής (ΠΔ) αλληλεπίδρασης όσον αφορά τα κύρια καρδιαγγειακά συμβάντα έχουν αναφερθεί τόσο σε κλινικές όσο και σε παρατηρησιακές μελέτες. Προληπτικά, η ταυτόχρονη χρήση ομεπραζόλης ή εσομεπραζόλης θα πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. Παράγραφο 4.4).
Λιγότερο αισθητές μειώσεις στην έκθεση στους μεταβολίτες παρατηρήθηκαν με την παντοπραζόλη και τη λανσοπραζόλη.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του ενεργού μεταβολίτη μειώθηκαν κατά 20% (δόση φόρτωσης) και 14% (δόση συντήρησης) κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με παντοπραζόλη 80 mg μία φορά ημερησίως. Αυτό συσχετίστηκε με μείωση της μέσης αναστολής συσσώρευσης αιμοπεταλίων κατά 15% και 11%, αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η κλοπιδογρέλη μπορεί να χορηγηθεί με παντοπραζόλη.
Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι άλλα φάρμακα που μειώνουν το γαστρικό οξύ, όπως οι αναστολείς Η2 (εκτός από τη σιμετιδίνη που είναι αναστολέας του CYP2C19) ή τα αντιόξινα παρεμβαίνουν στην αντιαιμοπεταλιακή δράση της κλοπιδογρέλης.
Άλλα Φάρμακα
Πολλές άλλες κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί με κλοπιδογρέλη και άλλες ταυτόχρονες θεραπείες για τη διερεύνηση πιθανών φαρμακοδυναμικών και φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η κλοπιδογρέλη χορηγήθηκε με ατενολόλη ή νιφεδιπίνη μόνο ή σε συνδυασμό. Επιπλέον, η φαρμακοδυναμική δραστηριότητα της κλοπιδογρέλης δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την ταυτόχρονη χορήγηση φαινοβαρβιτάλης ή οιστρογόνων.
Η φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της θεοφυλλίνης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση με κλοπιδογρέλη. Τα αντιόξινα δεν άλλαξαν την απορρόφηση της κλοπιδογρέλης.
Τα δεδομένα από τη μελέτη CAPRIE δείχνουν ότι η φαινυτοΐνη και η τολβουταμίδη που μεταβολίζονται από το CYP2C9 μπορούν να χορηγηθούν με ασφάλεια ταυτόχρονα με κλοπιδογρέλη.
Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες με ASA
Έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα με το ASA:
Ουρικοζουρικά (βενζβρωμαρόνη, προβενεσίδη, σουλφινπυραζόνη)
Συνιστάται προσοχή καθώς το ASA μπορεί να αναστείλει την επίδραση των ουροκοσιρικών φαρμάκων μέσω της ανταγωνιστικής αποβολής του ουρικού οξέος.
Μεθοτρεξάτη
Λόγω της παρουσίας ASA, η μεθοτρεξάτη που χρησιμοποιείται σε δόσεις άνω των 20 mg / εβδομάδα θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή ταυτόχρονα με το DuoPlavin καθώς το τελευταίο μπορεί να αναστείλει τη νεφρική αποβολή της μεθοτρεξάτης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα στον μυελό των οστών.
Άλλες αλληλεπιδράσεις με ASA
Έχουν επίσης αναφερθεί αλληλεπιδράσεις μεταξύ των ακόλουθων φαρμάκων και υψηλότερες (αντιφλεγμονώδεις) δόσεις ASA: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ACE), ακεταζολαμίδη, αντιεπιληπτικά (φαινυτοΐνη και βαλπροϊκό οξύ), βήτα αποκλειστές, διουρητικά και υπογλυκαιμικοί παράγοντες από του στόματος.
Άλλες αλληλεπιδράσεις με κλοπιδογρέλη και ASA
Περισσότεροι από 30.000 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν σε κλινικές μελέτες με κλοπιδογρέλη + ASA σε δόσεις συντήρησης μικρότερες ή ίσες με 325 mg και έλαβαν διάφορα ταυτόχρονα φάρμακα, όπως διουρητικά, βήτα αποκλειστές, αναστολείς ΜΕΑ, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, παράγοντες μείωσης της χοληστερόλης, στεφανιαία αγγειοδιασταλτικά, αντιδιαβητικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης), αντιεπιληπτικά και ανταγωνιστές γλυκοπρωτεΐνης IIb / IIIa χωρίς ενδείξεις κλινικά σημαντικών αρνητικών αλληλεπιδράσεων.
Εκτός από τις πληροφορίες που περιγράφονται παραπάνω για αλληλεπιδράσεις με συγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με το DuoPlavin και ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται συνήθως σε ασθενείς με αθηροθρομβωτική νόσο.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση στο DuoPlavin κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Το DuoPlavin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τα δύο πρώτα τρίμηνα της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με κλοπιδογρέλη / ASA.
Λόγω της παρουσίας ASA, το DuoPlavin αντενδείκνυται κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.
Κλοπιδογρέλη:
Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση στην κλοπιδογρέλη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της δικλοπιδογρέλης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ως προληπτικό μέτρο.
Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην εγκυμοσύνη, την εμβρυϊκή / εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. Παράγραφο 5.3).
ΣΑΝ:
Χαμηλές δόσεις (έως 100 mg / ημέρα):
Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι οι δόσεις έως 100 mg / ημέρα που περιορίζονται στη μαιευτική χρήση, που απαιτούν ειδική παρακολούθηση, φαίνονται ασφαλείς.
Δόσεις 100-500 mg / ημέρα:
Δεν υπάρχει επαρκής κλινική εμπειρία σχετικά με τη χρήση δόσεων άνω των 100 mg / ημέρα και έως 500 mg / ημέρα.
Επομένως, οι παρακάτω συστάσεις για δόσεις των 500 mg / ημέρα και άνω ισχύουν επίσης για αυτό το εύρος δόσεων.
Δόσεις 500 mg / ημέρα και άνω:
Η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδίνης μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την εγκυμοσύνη ή / και την εμβρυοεμβρυϊκή ανάπτυξη. Τα δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αποβολών, καρδιακών δυσπλασιών και γαστροσχίσεων μετά τη χρήση αναστολέα σύνθεσης. Προσταγλανδίνες στην αρχή της εγκυμοσύνης. Ο απόλυτος κίνδυνος για την καρδιά Οι δυσπλασίες αυξάνονται από λιγότερο από 1% σε περίπου 1,5%. Ο κίνδυνος πιστεύεται ότι αυξάνεται με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας.
Σε ζώα, η χορήγηση αναστολέων σύνθεσης προσταγλανδίνης έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Παράγραφο 5.3). Μέχρι την 24η εβδομάδα αμηνόρροιας (5ος μήνας της εγκυμοσύνης), το ακετυλοσαλικυλικό οξύ δεν πρέπει να χορηγείται εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο. Σε περίπτωση χορήγησης ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε γυναίκα που προσπαθεί να μείνει έγκυος ή μέχρι την 24η εβδομάδα αμηνόρροιας (5ος μήνας εγκυμοσύνης ), η δόση πρέπει να είναι όσο το δυνατόν χαμηλότερη και η διάρκεια της θεραπείας όσο το δυνατόν μικρότερη.
Από την αρχή του έκτου μήνα της εγκυμοσύνης, όλοι οι αναστολείς σύνθεσης προσταγλανδινών μπορούν να εκθέσουν το έμβρυο σε:
• καρδιοπνευμονική τοξικότητα (με πρόωρο κλείσιμο του αρτηριακού πόρου και πνευμονική υπέρταση).
• νεφρική δυσλειτουργία, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε νεφρική ανεπάρκεια με ολιγο-υδροαμνίο.
η μητέρα και το νεογέννητο, στο τέλος της εγκυμοσύνης, για:
• πιθανή παράταση του χρόνου αιμορραγίας, αντιαιμοπεταλιακή δράση που μπορεί να συμβεί ακόμη και σε πολύ χαμηλές δόσεις.
• αναστολή των συσπάσεων της μήτρας με επακόλουθη καθυστέρηση ή παράταση του τοκετού.
Εγκυμοσύνη
Δεν είναι γνωστό εάν η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται στο γάλα. Είναι γνωστό ότι το ASA απεκκρίνεται σε περιορισμένες ποσότητες στο ανθρώπινο γάλα.
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με DuoPlavin.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν γνωστά δεδομένα γονιμότητας με το DuoPlavin. Δεν έχει αποδειχθεί ότι η κλοπιδογρέλη μεταβάλλει τη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα. Δεν είναι γνωστό εάν η δόση του ASA στο DuoPlavin μεταβάλλει τη γονιμότητα.
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το DuoPlavin δεν έχει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Η κλοπιδογρέλη αξιολογήθηκε ως προς την ασφάλεια σε περισσότερους από 42.000 ασθενείς που συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 30.000 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με κλοπιδογρέλη + ASA και περισσότερους από 9.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 1 έτος ή περισσότερο. Κλινικά σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε τέσσερις κύριες μελέτες, τη μελέτη CAPRIE (μελέτη σύγκρισης μεταξύ κλοπιδογρέλης και ASA) και μελέτες CURE, CLARITY και COMMIT (μελέτες που συγκρίνουν κλοπιδογρέλη σε συνδυασμό με ASA έναντι ASA μόνο) συζητούνται παρακάτω. Στη μελέτη CAPRIE, η κλοπιδογρέλη 75 mg / ημέρα ήταν συνολικά συγκρίσιμη με ASA 325 mg / ημέρα ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο και τη φυλή των ασθενών. Εκτός από την εμπειρία των κλινικών δοκιμών, άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί αυθόρμητα.
Η αιμορραγία είναι η πιο συχνά αναφερόμενη αντίδραση τόσο σε κλινικές δοκιμές όσο και σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία, όπου αναφέρθηκε κυρίως κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας. Στη μελέτη CAPRIE τόσο σε ασθενείς που έλαβαν κλοπιδογρέλη όσο και σε ασθενείς με ASA, η "συνολική επίπτωση οποιουδήποτε τύπου η αιμορραγία ήταν 9,3%. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών περιπτώσεων ήταν παρόμοια για την κλοπιδογρέλη και την ASA.
Στη μελέτη CURE δεν υπήρξε υπερβολική μεγάλη αιμορραγία με κλοπιδογρέλη + ASA τις 7 ημέρες μετά το μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία περισσότερο από 5 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Ημέρες πριν από την επέμβαση παράκαμψης, η επίπτωση ήταν 9,6% για την κλοπιδογρέλη + ASA και 6,3% μόνο για ASA.
Στη μελέτη CLARITY, υπήρξε μια συνολική αύξηση της αιμορραγίας στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ASA σε σύγκριση με την ομάδα ASA μόνο. Η συχνότητα εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων. Αυτό το εύρημα ήταν συνεπές σε υποομάδες ασθενών που καθορίζονται από τα βασικά χαρακτηριστικά και από τον τύπο της ινωδολυτικής ή ηπαρινικής θεραπείας. Στη μελέτη COMMIT, το συνολικό ποσοστό μη εγκεφαλικής ή μη εγκεφαλικής μείζονος αιμορραγίας εγκεφαλικού η αιμορραγία ήταν χαμηλή και παρόμοια στις δύο ομάδες.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο παρακάτω πίνακας παραθέτει κλινικά σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή που αναφέρθηκαν αυθόρμητα μόνο με κλοπιδογρέλη, μόνο με ASA ή με κλοπιδογρέλη σε συνδυασμό με ASA. Η συχνότητά τους ορίζεται χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες συμβάσεις: κοινές (≥1 / 100,
* Πληροφορίες που αναφέρονται στη βιβλιογραφία για ASA με συχνότητα «μη γνωστή».
** Πληροφορίες σχετικές με την κλοπιπδογρέλη με συχνότητα «μη γνωστές».
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμάκου είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμάκου. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.
04,9 Υπερδοσολογία
Κλοπιδογρέλη
Η υπερδοσολογία κλοπιδογρέλης μπορεί να οδηγήσει σε παρατεταμένο χρόνο αιμορραγίας και επακόλουθες αιμορραγικές επιπλοκές. Εάν παρατηρηθεί αιμορραγία, θα πρέπει να εξεταστεί η κατάλληλη θεραπεία.
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο στη φαρμακολογική δράση της κλοπιδογρέλης. Εάν απαιτείται ταχεία διόρθωση του παρατεταμένου χρόνου αιμορραγίας, η μετάγγιση αιμοπεταλίων μπορεί να ανατρέψει τις επιδράσεις της κλοπιδογρέλης.
ΣΑΝ
Τα ακόλουθα συμπτώματα σχετίζονται με μέτρια δηλητηρίαση: ζάλη, πονοκέφαλος, εμβοές, σύγχυση και γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετος και πόνος στο στομάχι).
Σε περίπτωση σοβαρής δηλητηρίασης, εμφανίζονται σοβαρές διαταραχές της ισορροπίας οξέος-βάσης. Ένας αρχικός υπεραερισμός προκαλεί αναπνευστική αλκάλωση. Στη συνέχεια εμφανίζεται αναπνευστική οξέωση λόγω της καταθλιπτικής επίδρασης στο αναπνευστικό κέντρο. Μια μεταβολική οξέωση προκαλείται επίσης από την παρουσία σαλικυλικών ενώ τα παιδιά και τα βρέφη εμφανίζονται συχνά μόνο σε προχωρημένο στάδιο μέθης, συνήθως έχουν ήδη φτάσει στο στάδιο της οξέωσης.
Μπορεί επίσης να εμφανιστούν τα ακόλουθα συμπτώματα: υπερθερμία και εφίδρωση, που οδηγούν σε αφυδάτωση, ανησυχία, σπασμούς, παραισθήσεις και υπογλυκαιμία. Η κατάθλιψη του νευρικού συστήματος μπορεί να οδηγήσει σε κώμα, καρδιαγγειακή κατάρρευση και αναπνευστική ανακοπή. Η θανατηφόρα δόση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι 25-30 g. Οι συγκεντρώσεις σαλικυλικών στο πλάσμα πάνω από 300 mg / l (1,67 mmol / l) υποδηλώνουν δηλητηρίαση.
Η υπερδοσολογία του συνδυασμού σταθερής δόσης κλοπιδογρέλης / ASA μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη αιμορραγία και επακόλουθες επιπλοκές αιμορραγίας λόγω της φαρμακολογικής δράσης της κλοπιδογρέλης και της ASA.
Μπορεί να εμφανιστεί μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα με οξεία και χρόνια υπερδοσολογία ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλ. Παράγραφο 4.8).
Εάν έχει ληφθεί τοξική δόση, απαιτείται νοσηλεία. Σε περίπτωση μέτριας μέθης, μπορεί κανείς να προσπαθήσει να προκαλέσει εμετό. σε περίπτωση αποτυχίας, ενδείκνυται πλύση στομάχου. Στη συνέχεια χορηγείται ενεργός άνθρακας (προσροφητικό) και θειικό νάτριο (καθαρτικό). Ενδείκνυται η αλκαλοποίηση των ούρων (όξινο ανθρακικό νάτριο 250 mmol για 3 ώρες) με παρακολούθηση του pH των ούρων. Σε περίπτωση σοβαρής μέθης, προτιμάται η θεραπεία με αιμοκάθαρση. Άλλα σημάδια δηλητηρίασης θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με βάση τα συμπτώματα.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντιθρομβωτικά, αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες εξαιρουμένης της ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC30.
Μηχανισμός δράσης
Η κλοπιδογρέλη είναι προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες της είναι αναστολέας της συσσώρευσης αιμοπεταλίων Η κλοπιδογρέλη πρέπει να μεταβολιστεί από τα ένζυμα CYP450 για να παραχθεί ο ενεργός μεταβολίτης που αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Ο ενεργός μεταβολίτης της κλοπιδογρέλης αναστέλλει επιλεκτικά τη σύνδεση της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) με τον υποδοχέα P2Y12 των αιμοπεταλίων της, και κατά συνέπεια αναστέλλει την ενεργοποίηση του συμπλόκου γλυκοπρωτεΐνης GPIIb-IIIa μέσω ADP, και έτσι αναστέλλεται η συσσώρευση αιμοπεταλίων. Λόγω της μη αναστρέψιμης δέσμευσης, τα αιμοπετάλια που εκτίθενται στην κλοπιδογρέλη επηρεάζονται για το υπόλοιπο της ζωής τους (περίπου 7-10 ημέρες) και η αποκατάσταση της φυσιολογικής λειτουργίας των αιμοπεταλίων συμβαίνει με μια πορεία που εξαρτάται από τον κύκλο των αιμοπεταλίων. Η συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από άλλους αγωνιστές εκτός του ADP αναστέλλεται επίσης εμποδίζοντας την ενίσχυση της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων λόγω της απελευθερωμένης ADP.
Επειδή ο ενεργός μεταβολίτης παράγεται από τη δραστηριότητα των ενζύμων CYP450, μερικά από τα οποία είναι πολυμορφικά ή υπόκεινται σε αναστολή από άλλα φάρμακα, δεν θα έχουν όλοι οι ασθενείς επαρκή αναστολή των αιμοπεταλίων.
Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg ανά ημέρα κλοπιδογρέλης παρήγαγαν σημαντική αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων που προκαλείται από ADP από την πρώτη ημέρα · η αναστολή αυξήθηκε προοδευτικά για να σταθεροποιηθεί μεταξύ της τρίτης και της έβδομης ημέρας. Σε αυτή τη σταθερή κατάσταση, το μέσο επίπεδο αναστολής που παρατηρήθηκε με δόση 75 mg την ημέρα κυμάνθηκε από 40 έως 60%. Η συσσώρευση αιμοπεταλίων και ο χρόνος αιμορραγίας επέστρεψαν σταδιακά στην αρχική τιμή συνήθως εντός 5 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας.
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων με μη αναστρέψιμο αποκλεισμό της κυκλοοξυγενάσης της προσταγλανδίνης και έτσι αναστέλλει τη σύνθεση της θρομβοξάνης Α2, επαγωγέα συσσώρευσης αιμοπεταλίων και αγγειοσυστολής. Αυτή η επίδραση διαρκεί για ολόκληρο τον κύκλο ζωής των αιμοπεταλίων.
Πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ιβουπροφαίνη μπορεί να αναστείλει την επίδραση χαμηλής δόσης ασπιρίνης στη συσσώρευση αιμοπεταλίων όταν χορηγείται ταυτόχρονα. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι όταν μια εφάπαξ δόση 400 mg ιβουπροφαίνης ελήφθη εντός 8 ωρών πριν ή 30 λεπτών μετά από ασπιρίνη άμεσης αποδέσμευσης (81 mg), υπήρξε μείωση της επίδρασης του ASA στον σχηματισμό θρομβοξάνης ή στη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Ωστόσο, περιορισμοί αυτών των δεδομένων και οι αβεβαιότητες σχετικά με την παρέκταση των δεδομένων ex vivo στην κλινική κατάσταση συνεπάγεται ότι δεν μπορούν να εξαχθούν σταθερά συμπεράσματα σχετικά με την τακτική χρήση της ιβουπροφαίνης και ότι δεν θεωρούνται πιθανές επιπτώσεις κλινικής σημασίας για περιστασιακή χρήση της ιβουπροφαίνης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης + ASA αξιολογήθηκαν σε τρεις διπλές τυφλές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν περισσότεροι από 61.900 ασθενείς: η μελέτη CURE, CLARITY και COMMIT, που συγκρίνει μόνο την κλοπιδογρέλη + ASA έναντι ASA, χορηγούμενες αμφότερες σε συνδυασμό με άλλες τυποποιημένες θεραπείες. Η μελέτη διεξήχθη σε 12.562 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανύψωση του τμήματος ST (ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q), οι οποίοι είχαν εμφανίσει την έναρξη του πιο πρόσφατου επεισοδίου πόνου στο στήθος ή συμπτωμάτων που συνάδουν με ισχαιμία τις προηγούμενες 24 ώρες. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν είτε αλλαγές στο ΗΚΓ σύμφωνα με νέα ισχαιμία είτε αύξηση των καρδιακών ενζύμων ή τροπονίνη Ι ή Τ τουλάχιστον 2 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κλοπιδογρέλη (300 mg δόση φόρτωσης ακολουθούμενη από 75 mg / ημέρα, Ν = 6,259) + ASA (75-325 mg άπαξ ημερησίως) ή ASA μόνο (Ν = 6,303) (75- 325 mg άπαξ ημερησίως), και άλλα τυπικές θεραπείες. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία έως και ένα χρόνο. Στη μελέτη CURE, 823 ασθενείς (6,6%) έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία με ανταγωνιστές υποδοχέα GPIIb / IIIa. Η ηπαρίνη χορηγήθηκε σε περισσότερο από το 90% των ασθενών και το σχετικό ποσοστό αιμορραγίας μόνο για κλοπιδογρέλη + ASA και ASA δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την ταυτόχρονη θεραπεία με ηπαρίνη.
Ο αριθμός των ασθενών που αντιμετώπισαν το κύριο καταληκτικό σημείο [καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI) ή εγκεφαλικό επεισόδιο] ήταν 582 (9,3%) στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ASA και 719 (11,4%) στην ομάδα που έλαβε μόνο ASA, με 20 % σχετική μείωση του κινδύνου (RRR) (95% CI 10% έως 28%; p = 0.00009) για την ομάδα κλοπιδογρέλης + ASA (17% μείωση κινδύνου σε σχέση με τη συντηρητική θεραπεία των ασθενών, 29% όταν υποβάλλονται σε διαδερμική διαφωτική στεφανιαία αγγειοπλαστική (PTCA) με ή χωρίς stent και 10% όταν υποβάλλεται σε μόσχευμα bypass στεφανιαίας αρτηρίας (CABG).Τα νέα καρδιαγγειακά συμβάντα (κύριο καταληκτικό σημείο) αποφεύχθηκαν με σχετική μείωση του κινδύνου 22% (CI: 8,6 έως 33,4), 32% (CI: 12,8 έως 46,4), 4% (CI: -26,9 έως 26,7), 6% (CI : -33,5 έως 34,3) και 14% (CI: -31,6 έως 44,2), κατά τα διαστήματα μελέτης 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 και 9-12 μήνες, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, πέραν των 3 μηνών θεραπείας, το παρατηρούμενο όφελος στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ASA δεν αυξήθηκε περαιτέρω ενώ ο κίνδυνος αιμορραγίας επιμένει (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η χρήση της κλοπιδογρέλης στο CURE συσχετίστηκε με μείωση της ανάγκης για θρομβολυτική αγωγή (RRR = 43,3%, CI: 24,3%έως 57,5%) και αναστολείς GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%, CI: 6,5%, 28,3 %).
Ο αριθμός των ασθενών που βίωσαν το συν-πρωτογενές τελικό σημείο (καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιμία) ήταν 1.035 (16,5%) στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ASA και 1,187 (18,8%)) στην ομάδα που έλαβε μόνο ASA, με σχετική μείωση κινδύνου 14% (95% CI 6% έως 21%, p = 0.0005) για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με κλοπιδογρέλη + ASA. Αυτό το όφελος καθορίστηκε κυρίως από στατιστικά σημαντική μείωση της επίπτωσης εμφράγματος του μυοκαρδίου [287 (4.6 %) στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με κλοπιδογρέλη + ASA και 363 (5,8%) στην ομάδα που έλαβε μόνο ASA]. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στο ποσοστό της επανεισαγωγής στο νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη.
Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε πληθυσμούς με διαφορετικά χαρακτηριστικά (π. Συγκεκριμένα, σε μια post-hoc ανάλυση σε 2.172 ασθενείς (17 % του συνολικού πληθυσμού της μελέτης CURE) που είχαν υποβληθεί σε τοποθέτηση στεντ (Stent-CURE), τα δεδομένα έδειξαν ένα σημαντικό RRR 26,2 % υπέρ της κλοπιδογρέλης για το συν-πρωταρχικό τελικό σημείο (καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο) και σημαντική RRR 23,9% για το δεύτερο συν-κύριο καταληκτικό σημείο (καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο ή πυρίμαχη ισχαιμία). Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας της κλοπιδογρέλης αυτή η υποομάδα ασθενών δεν αποκάλυψε ιδιαίτερα προβλήματα και συνεπώς τα αποτελέσματα που προέκυψαν από αυτήν την υποομάδα είναι σύμφωνα με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.
Σε ασθενείς με οξεία μυοκαρδία ανόδου του τμήματος ST, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης αξιολογήθηκαν σε 2 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, CLARITY και COMMIT.
Στη μελέτη CLARITY συμμετείχαν 3.491 ασθενείς που παρουσίασαν μέσα σε 12 ώρες από την έναρξη της αύξησης του MI του τμήματος ST και ήταν υποψήφιοι για θρομβολυτική θεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (δόση φόρτωσης 300 mg, ακολουθούμενη από 75 mg / ημέρα)., N = 1.752) + Μόνο ASA ή ASA (n = 1,739) (δόση φόρτωσης 150 έως 325 mg, ακολουθούμενη από 75-162 mg / ημέρα), ινωδολυτικό φάρμακο και, όπου είναι απαραίτητο, ηπαρίνη. Παρατηρήθηκε για 30 ημέρες. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η εμφάνιση ενός από τα ακόλουθα γεγονότα: απόφραξη σχετιζόμενη με έμφραγμα της αρτηρίας, που βρέθηκε στην αγγειογραφία πριν από την απόρριψη, ή θάνατο, ή επανεμφάνιση ΜΙ πριν από τη στεφανιογραφία. για ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε στεφανιαία αγγειογραφία, το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο θάνατος ή η επανεμφάνιση του ΜΙ έως την 8η ημέρα Ο πληθυσμός των ασθενών περιελάμβανε το 19,7% γυναίκες και το 29,2% των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών Το Συνολικά το 99,7% των ασθενών έλαβε ινωδολυτικά (ειδική ινώδης: 68,7%, μη ειδική ινώδης: 31,1%), 89,5% ηπαρίνη, 78,7% βήτα αποκλειστές, 54,7% αναστολείς ΜΕΑ και 63% στατίνες. Η επίπτωση του πρωταρχικού τελικού σημείου ήταν 15,0% σε ασθενείς της ομάδας κλοπιδογρέλης + ASA και 21,7% σε ασθενείς μόνο στην ομάδα ASA, με απόλυτη μείωση 6,7% και μείωση κινδύνου κατά 36% υπέρ της κλοπιδογρέλης (95% CI: 24, 47%, καρδιακά επεισόδια που σχετίζονται με αυτό. Το όφελος ήταν συνεπές σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων που σχετίζονται με την ηλικία.
Η μελέτη COMMIT με παραγοντικό σχεδιασμό 2x2 συμμετείχε 45.852 ασθενείς που παρουσίασαν μέσα σε 24 ώρες από την έναρξη υποψίας συμπτωμάτων MI, με υποστήριξη ανωμαλιών του ΗΚΓ (π.χ. ανύψωση τμήματος ST, μείωση τμήματος ST ή απόφραξη) αριστερό κλάδος). Οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (75 mg / ημέρα, n = 22.961) σε συνδυασμό με ASA (162 mg / ημέρα), ή ASA μόνο (162 mg / ημέρα) (n = 22.891) για 28 ημέρες ή μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο. Τα κύρια καταληκτικά σημεία ήταν ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία και η πρώτη εμφάνιση νέου εμφράγματος, εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου. Ο πληθυσμός περιελάμβανε 27,8% γυναίκες, 58,4% ασθενείς ≥ 60 ετών (26% ≥ 70 ετών) και 54,5% των ασθενών έλαβαν ινωδολυτικά.
Η κλοπιδογρέλη + ASA μείωσε σημαντικά τον σχετικό κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά 7% (p = 0,029) και τον σχετικό κίνδυνο συνδυασμού επανεμφάνισης, εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου κατά 9% (p = 0,002), με απόλυτη μείωση 0,5% και 0,9%, αντίστοιχα. Αυτό το όφελος ήταν σύμφωνο με την ηλικία, το φύλο και τη χρήση ή αλλιώς ινωδολυτικών και εμφανίστηκε ήδη τις πρώτες 24 ώρες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το DuoPlavin σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Κλοπιδογρέλη:
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις των 75 mg / ημέρα, η κλοπιδογρέλη απορροφάται γρήγορα. Οι μέγιστες μέσες τιμές στο πλάσμα της αμετάβλητης κλοπιδογρέλης (περίπου 2,2-2,5 ng / ml μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση των 75 mg) εμφανίζονται περίπου 45 λεπτά μετά τη χορήγηση. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50% με βάση την απέκκριση μεταβολιτών της κλοπιδογρέλης από τα ούρα.
Κατανομή:
In vitrή, η κλοπιδογρέλη και ο κύριος (ανενεργός) μεταβολίτης της συνδέονται αναστρέψιμα με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (98% και 94%, αντίστοιχα). Ο δεσμός δεν είναι κορεστικός in vitro σε ένα ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων.
Βιομετασχηματισμός
Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ. In vitro Και in vivo, η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται από δύο κύριες μεταβολικές οδούς: μία μεσολαβούμενη εστεράση που οδηγεί σε υδρόλυση στο ανενεργό παράγωγο καρβοξυλικού οξέος (85% των κυκλοφορούντων μεταβολιτών) και μία μεσολαβούμενη από πολλαπλά κυτοχρώματα P450. Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται πρώτα στον ενδιάμεσο μεταβολίτη 2- οξό -κλοπιδογρέλη Ο μεταγενέστερος μετασχηματισμός του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2-οξο-κλοπιδογρέλης οδηγεί στο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη, ενός θειολικού παραγώγου της κλοπιδογρέλης. In vitro αυτή η μεταβολική οδός μεσολαβείται από τα CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Ο ενεργός μεταβολίτης θειόλης που απομονώθηκε in vitrή, προσδένεται γρήγορα και αμετάκλητα στους υποδοχείς αιμοπεταλίων, με επακόλουθη αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων.
Μετά τη χορήγηση μίας δόσης φόρτισης κλοπιδογρέλης 300 mg, η Cmax του ενεργού μεταβολίτη ήταν διπλάσια από τη χορήγηση της δόσης συντήρησης των 75 mg για 4 ημέρες. Η Cmax παρατηρείται περίπου 30 έως 60 λεπτά μετά τη χορήγηση.
Εξάλειψη
Στους ανθρώπους, μετά από από του στόματος δόση κλοπιδογρέλης με σήμανση 14C, περίπου το 50% απεκκρίνεται στα ούρα και περίπου το 46% στα κόπρανα εντός 120 ωρών από τη χορήγηση. Μετά από εφάπαξ δόση των 75 mg, η κλοπιδογρέλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 6 Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του κύριου (ανενεργού) μεταβολίτη που κυκλοφορεί είναι 8 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ και επαναλαμβανόμενης δόσης.
Φαρμακογενετική
Το CYP2C19 εμπλέκεται στο σχηματισμό τόσο του ενεργού μεταβολίτη όσο και του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2-οξο-κλοπιδογρέλης. Φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και των αντιαιμοπεταλιακών επιδράσεων, όπως μετρήθηκε με μεθόδους συσσώρευσης αιμοπεταλίων ex vivo, ποικίλλουν ανάλογα με τον γονότυπο CYP2C19.
Το αλληλόμορφο CYP2C19 * 1 είναι υπεύθυνο για τον πλήρως λειτουργικό μεταβολισμό ενώ τα αλληλόμορφα CYP2C19 * 2 και CYP2C19 * 3 αντιστοιχούν σε μη λειτουργικό μεταβολισμό. Τα αλληλόμορφα CYP2C19 * 2 και CYP2C19 * 3 αποτελούν την πλειοψηφία των αλλοιωμένων αλληλόμορφων στους μεταβολιστές του Καυκάσου (85%) και Ασιάτες (99%). Άλλα αλληλόμορφα που σχετίζονται με απουσία ή μειωμένο μεταβολισμό είναι λιγότερο συχνά και περιλαμβάνουν CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 και * 8. Ένας φτωχός μεταβολιστής θα έχει δύο μη λειτουργικά αλληλόμορφα όπως σημειώθηκε παραπάνω. Δημοσιευμένες συχνότητες για τους γονότυπους CYP2C19 που ανήκουν σε φτωχούς μεταβολιστές είναι περίπου 2% για τους Καυκάσιους, 4% για τους Μαύρους και 14% για τους Κινέζους. Υπάρχουν διαθέσιμες δοκιμές για τον εντοπισμό του γονότυπου CYP2C19 ενός ασθενούς.
Μια διασταυρούμενη μελέτη 40 υγιών ατόμων, 10 ατόμων για κάθε μία από τις 4 ομάδες μεταβολισμού του CYP2C19 (υπερταχεία, εκτεταμένη, ενδιάμεση και αργή), αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική και αντιαιμοπεταλιακή ανταπόκριση χρησιμοποιώντας κλοπιδογρέλη 300 mg ακολουθούμενη από 75 mg / ημέρα και 600 mg ακολουθούμενη από 150mg / ημέρα για διάρκεια 5 ημερών (σταθερή κατάσταση) για κάθε ομάδα. Δεν υπήρχε ουσιαστική διαφορά στην έκθεση σε ενεργούς μεταβολίτες και μέση αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων (PAH) μεταξύ υπερταχείων, εκτεταμένων και ενδιάμεσων μεταβολιστών. Σε φτωχούς μεταβολιστές, η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 63%. 71% σε σύγκριση με εκτεταμένους μεταβολιστές. Η αντιαιμοπεταλιακή ανταπόκριση μετά από ένα δοσολογικό σχήμα 300 mg / 75 mg κλοπιδογρέλης μειώθηκε σε φτωχούς μεταβολιστές με μέσο PAH (5 mcM ADP) κατά 24% (24 ώρες) και 37% (ημέρα 5) σε σύγκριση με "PAH που βρέθηκε σε εκτεταμένους μεταβολιστές κατά 39% (24 ώρες) και 58% (ημέρα 5) και αυτό που παρατηρήθηκε στους ενδιάμεσους μεταβολιστές κατά 37% (24 ώρες) και 60% (ημέρα 5). Δόση 600 mg / 150 mg, η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη ήταν υψηλότερη από την έκθεση βρέθηκε στην ομάδα της κλοπιδογρέλης 300 mg / 75mg. Επιπλέον, η PAH ήταν 32% (24 ώρες) και 61% (ημέρα 5), τιμή υψηλότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε στην ομάδα των φτωχών μεταβολιστών που έλαβαν αγωγή με το δοσολογικό σχήμα των 300mg / 75mg και ήταν παρόμοια με εκείνη των άλλων μεταβολιστών του CYP2C19 που έλαβαν αγωγή με το δοσολογικό σχήμα των 300mg / 75mg. Τα αποτελέσματα από κλινικές δοκιμές δεν καθόρισαν κατάλληλη δοσολογία για αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Σύμφωνα με τα παραπάνω αποτελέσματα, μια μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 6 μελέτες με συνολικά 335 άτομα που έλαβαν θεραπεία με κλοπιδογρέλη σε σταθερή κατάσταση, έδειξε μείωση της έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη κατά 28% για τους ενδιάμεσους μεταβολιστές και 72% για τους ενδιάμεσους μεταβολιστές. ενώ η αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων (5 μΜ ADP) μειώθηκε με διαφορές στην ΠΑΥ 5,9% και 21,4% αντίστοιχα σε σύγκριση με εκτεταμένους μεταβολιστές.
Η επίδραση του γονότυπου CYP2C19 στα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κλοπιδογρέλη δεν έχει αξιολογηθεί σε προοπτικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένες αναδρομικές αναλύσεις για την αξιολόγηση αυτού του αποτελέσματος σε ασθενείς που έλαβαν κλοπιδογρέλη για τους οποίους υπάρχουν αποτελέσματα γονότυπου : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) και ACTIVE-A (n = 601), και μια σειρά δημοσιευμένων κοόρτων σπουδές.
Στη μελέτη TRITON-TIMI 38 και σε 3 μελέτες κοόρτης (Collet, Sibbing, Giusti) η συνδυασμένη ομάδα ασθενών με ενδιάμεσο και αργό μεταβολισμό ανέφερε υψηλότερη συχνότητα καρδιαγγειακών επεισοδίων (θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο) ή θρόμβωσης stent σε σύγκριση σε εκτεταμένους μεταβολιστές.
Στη μελέτη CHARISMA και σε μια μελέτη κοόρτης (Simon), παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μόνο σε φτωχούς μεταβολιστές σε σύγκριση με εκτεταμένους μεταβολιστές.
Σε μελέτες CURE, CLARITY, ACTIVE-A και σε μία από τις μελέτες κοόρτης (Trenk) δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας των συμβάντων με βάση την κατάσταση του μεταβολέα.
Καμία από αυτές τις αναλύσεις δεν είχε επαρκές μέγεθος για να ανιχνεύσει διαφορές στα αποτελέσματα σε φτωχούς μεταβολιστές.
Ειδικοί πληθυσμοί
Η φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης είναι άγνωστη σε αυτούς τους ειδικούς πληθυσμούς.
Νεφρική ανεπάρκεια
Μετά από επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις 75 mg / ημέρα κλοπιδογρέλης σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 5 έως 15 ml / min) η αναστολή της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων που προκαλείται από ADP ήταν χαμηλότερη (25%) από εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, ωστόσο, η παράταση του χρόνου αιμορραγίας ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα που έλαβαν κλοπιδογρέλη 75 mg / ημέρα. Επιπλέον, η κλινική ανεκτικότητα ήταν καλή σε όλους τους ασθενείς.
Ηπατική ανεπάρκεια
Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις κλοπιδογρέλης 75 mg / ημέρα για 10 ημέρες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η αναστολή της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων που προκαλείται από ADP ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα.
Η μέση παράταση του χρόνου αιμορραγίας ήταν επίσης παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων.
Αγώνας
Ο επιπολασμός των αλληλόμορφων του CYP2C19 που οδηγεί σε μειωμένη και ενδιάμεση μεταβολική δραστηριότητα του CYP2C19 ποικίλλει ανάλογα με τη φυλή / την εθνικότητα (βλέπε Φαρμακογενετική). Από τη βιβλιογραφία, είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε πληθυσμούς της Ασίας για την αξιολόγηση της κλινικής επίπτωσης του γονότυπου αυτού του CYP σε κλινικά συμβάντα.
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA):
Απορρόφηση
Μετά την απορρόφηση, το ASA που περιέχεται στο DuoPlavin υδρολύεται σε σαλικυλικό οξύ με κορυφή πλάσματος σαλικυλικού οξέος που εμφανίζεται εντός 1 ώρας από τη χορήγηση. Αυτά τα επίπεδα πλάσματος ASA δεν είναι πλέον ανιχνεύσιμα 1,5-3 ώρες μετά τη χορήγηση.
Κατανομή:
Η δέσμευση του ASA με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή και ο φαινομενικός όγκος κατανομής του είναι χαμηλός (10 l). Ο μεταβολίτης του, το σαλικυλικό οξύ, συνδέεται έντονα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αλλά η σύνδεσή του εξαρτάται από τη συγκέντρωση (μη γραμμική). Σε χαμηλές συγκεντρώσεις (λευκωματίνη. Το σαλικυλικό οξύ κατανέμεται ευρέως σε όλους τους ιστούς και τα υγρά του οργανισμού του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των κεντρικό νευρικό σύστημα, ανθρώπινο γάλα και εμβρυϊκούς ιστούς.
Βιομετασχηματισμός και εξάλειψη
Το ASA που περιέχεται στο DuoPlavin υδρολύεται γρήγορα στο πλάσμα σε σαλικυλικό οξύ, με χρόνο ημίσειας ζωής 0,3-0,4 ώρες σε δόσεις ASA μεταξύ 75 και 100 mg. Το σαλικυλικό οξύ συζεύγεται κυρίως στο ήπαρ για να σχηματίσει σαλικυλουρικό οξύ, φαινολικό γλυκουρονίδιο, ακυλο γλυκουρονίδιο και άλλους δευτερεύοντες μεταβολίτες. Το σαλικυλικό οξύ που περιέχεται στο DuoPlavin έχει χρόνο ημιζωής πλάσματος περίπου 2 ώρες. Ο μεταβολισμός των σαλικυλικών είναι κορεστικός και ολικός Η κάθαρση του σώματος μειώνεται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό λόγω της περιορισμένης ικανότητας του ήπατος να σχηματίζει σαλικυλουρικό οξύ και φαινολικό γλυκουρονίδιο. Μετά από τοξικές δόσεις (10-20 g), ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί πέραν των 20 ωρών. Σε υψηλές δόσεις ASA, η αποβολή του σαλικυλικού οξέος ακολουθεί κινητική μηδενικής τάξης (δηλαδή ο ρυθμός αποβολής είναι σταθερός σε σχέση με τη συγκέντρωση στο πλάσμα) , με φαινομενικό χρόνο ημίσειας ζωής 6 ώρες ή περισσότερο. Η νεφρική απέκκριση της αμετάβλητης δραστικής ουσίας εξαρτάται από το pH των ούρων. Όταν το pH των ούρων αυξάνεται πάνω από 6,5, η νεφρική κάθαρση του ελεύθερου σαλικυλικού αυξάνεται κατά 80%. Μετά τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, περίπου 10% αποβάλλεται στα ούρα ως σαλικυλικό οξύ, 75% ως σαλικυλουρικό οξύ, 10% ως φαινολικό γλυκουρονίδιο και 5% ως ακυλο γλυκουρονίδιο του σαλικυλικού οξέος. Με βάση τα φαρμακοκινητικά και μεταβολικά χαρακτηριστικά και των δύο ενώσεων, είναι απίθανο να συμβούν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Κλοπιδογρέλη
Σε μη κλινικές μελέτες σε αρουραίους και μπαμπουίνους, η τροποποίηση των παραμέτρων του ήπατος ήταν η πιο συχνά παρατηρούμενη επίδραση. Αυτό συνέβη για δόσεις τουλάχιστον 25 φορές υψηλότερες από την αντίστοιχη κλινική δόση των 75 mg / ημέρα. Χορηγήθηκε σε ανθρώπους και προέκυψε από επίδραση ηπατικά μεταβολικά ένζυμα. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της κλοπιδογρέλης στα ηπατικά μεταβολικά ένζυμα σε ανθρώπους σε θεραπευτικές δόσεις.
Σε πολύ υψηλές δόσεις, έχει αναφερθεί κακή γαστρική ανεκτικότητα (γαστρίτιδα, γαστρική διάβρωση και / ή έμετος) σε αρουραίους και μπαμπουίνους.
Δεν παρατηρήθηκε καρκινογόνο δράση μετά από χορήγηση κλοπιδογρέλης σε ποντίκια για 78 εβδομάδες και σε αρουραίους για 104 εβδομάδες έως δόση 77 mg / kg / ημέρα (που αντιπροσωπεύει τουλάχιστον 25 φορές την έκθεση στην κλινική δόση. 75 mg / ημέρα στους ανθρώπους). Η κλοπιδογρέλη δοκιμάστηκε σε μια σειρά μελετών γονοτοξικότητας στο in vitro και στο vivή, δεν παρουσίασε καμία γονοτοξική δραστηριότητα.
Η κλοπιδογρέλη δεν έδειξε καμία επίδραση στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους και δεν παρουσίασε καμία τερατογόνο δράση ούτε σε αρουραίους ούτε σε κουνέλια. Όταν χορηγείται σε αρουραίους που θηλάζουν, η κλοπιδογρέλη προκάλεσε μια μικρή καθυστέρηση στην ανάπτυξη των απογόνων. Ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες που διεξήχθησαν με επισημασμένη κλοπιδογρέλη έδειξαν ότι η κύρια ένωση και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα. Κατά συνέπεια, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια άμεση (ήπια τοξικότητα) ή έμμεση (κακή γεύση).
Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ
Μελέτες εφάπαξ δόσης έχουν δείξει ότι η στοματική τοξικότητα του ASA είναι χαμηλή. Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων έχουν δείξει ότι δόσεις έως 200 mg / kg / ημέρα είναι καλά ανεκτές στον αρουραίο. ο σκύλος φαίνεται να είναι πιο ευαίσθητος, πιθανότατα λόγω της υψηλής ευαισθησίας των σκύλων στις ελκογενείς επιδράσεις των ΜΣΑΦ. Δεν επισημάνθηκαν σημαντικά ζητήματα σχετικά με τη γονοτοξικότητα ή την κλαστογονικότητα του ASA. Αν και δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες καρκινογένεσης με ASA, δεν έχει αποδειχθεί ότι είναι προαγωγός του καρκίνου.
Τα δεδομένα τοξικότητας για την αναπαραγωγή έδειξαν ότι το ASA είναι τερατογόνο σε αρκετά πειραματόζωα.
Σε ζώα, η χορήγηση αναστολέα σύνθεσης προσταγλανδίνης έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την απώλεια πριν και μετά την εμφύτευση και τη θνησιμότητα του εμβρύου. Επιπλέον, μια αυξημένη συχνότητα διαφόρων δυσπλασιών, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών, βρέθηκε επίσης σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε αναστολέας σύνθεσης προσταγλανδίνης κατά την οργανογενετική περίοδο.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Πυρήνας
Μαννιτόλη (E421)
Macrogol 6000
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης
Άμυλο καλαμποκιού
Υδρογονωμένο καστορέλαιο
Στεαρικό οξύ
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Επένδυση
Μονοϋδρική λακτόζη
Υπρομελλόζη (E464)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Τριακετίνη (E1518)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Στιλβωτικό μέσο
Κερί Carnauba
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
2 χρόνια
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 ° C.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Κυψέλες αλουμινίου σε χαρτοκιβώτιο που περιέχουν 14, 28, 30 και 84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Διάτρητες φουσκάλες αλουμινίου μιας δόσης σε χαρτονένιο κουτί που περιέχουν επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 30x1, 50x1, 90x1 και 100x1.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Παρίσι
Γαλλία
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
EU/1/10/619/001 - Χαρτοκιβώτιο 14 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε κυψέλες αλουμινίου
EU/1/10/619/002 - Χαρτοκιβώτιο 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε κυψέλες αλουμινίου
EU/1/10/619/003 - Κουτί με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 30x1 σε κυψέλες αλουμινίου
EU/1/10/619/004 - Κουτί των 50x1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε κυψέλες αλουμινίου
EU/1/10/619/005 - Χαρτοκιβώτιο 84 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε φυσαλίδες αλουμινίου
EU/1/10/619/006 - Κουτί με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 90x1 σε κυψέλες αλουμινίου
EU/1/10/619/007 - Κουτί με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 100x1 σε κυψέλες αλουμινίου
EU/1/10/619/015 - Χαρτοκιβώτιο 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε κυψέλες αλουμινίου
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 Μαρτίου 2010
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
D.CCE Νοέμβριος 2014