Xeloda - Φυλλάδιο συσκευασίας

Ενδείξεις Αντενδείξεις Προφυλάξεις κατά τη χρήση Αλληλεπιδράσεις Προειδοποιήσεις Δοσολογία και τρόπος χρήσης Υπερδοσολογία Ανεπιθύμητες ενέργειες Διάρκεια ζωής και αποθήκευση Σύνθεση και φαρμακευτική μορφή

Ενεργά συστατικά: Capecitabine

Xeloda 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Τα ένθετα συσκευασίας Xeloda είναι διαθέσιμα για μεγέθη συσκευασίας:

• Xeloda 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
• Xeloda 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Γιατί χρησιμοποιείται το Xeloda; Σε τι χρησιμεύει;

Το Xeloda ανήκει σε μια ομάδα φαρμάκων που ονομάζονται «κυτταροστατικά φάρμακα», τα οποία σταματούν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Το Xeloda περιέχει 150 mg καπεσιταβίνη, η οποία από μόνη της δεν είναι κυτταροστατικό φάρμακο. Μόνο όταν απορροφηθεί από το σώμα μετατρέπεται σε ενεργό αντικαρκινικό φάρμακο (σε μεγαλύτερο βαθμό σε ιστούς όγκου παρά σε κανονικούς ιστούς).

Το Xeloda συνταγογραφείται από γιατρούς για τη θεραπεία καρκίνων του παχέος εντέρου, του ορθού, του στομάχου ή του μαστού. Επίσης, το Xeloda συνταγογραφείται για να αποτρέψει την εμφάνιση νέου καρκίνου του παχέος εντέρου μετά από πλήρη χειρουργική αφαίρεση του όγκου.

Το Xeloda μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα.

Αντενδείξεις Όταν το Xeloda δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Μην πάρετε το Xeloda:

• εάν είστε αλλεργικοί στην καπεσιταβίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6). Θα πρέπει να ενημερώσετε το γιατρό σας εάν γνωρίζετε ότι είστε αλλεργικοί ή έχετε υπερβολική αντίδραση σε αυτό το φάρμακο,
• εάν είχατε προηγούμενη σοβαρή αντίδραση στη θεραπεία με φθοροπυριμιδίνη (μια ομάδα αντικαρκινικών φαρμάκων όπως η φθοροουρακίλη),
• εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε,
• εάν έχετε υπερβολικά χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων στο αίμα (λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία),
• εάν έχετε σοβαρά ηπατικά ή νεφρικά προβλήματα,
• εάν έχετε γνωστή ανεπάρκεια του ενζύμου αφυδρογονάση διυδροπυριμιδίνη (DPD) που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ουρακίλης και της θυμίνης ή
• εάν είστε υπό θεραπεία ή έχετε λάβει θεραπεία τις τελευταίες 4 εβδομάδες με μπριβουδίνη, σοριβουδίνη ή παρόμοιες ουσίες ως μέρος της θεραπείας για τον έρπητα ζωστήρα (ανεμοβλογιά ή πυρκαγιά του Αγίου Αντωνίου).

Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Xeloda

Μιλήστε με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας πριν πάρετε το Xeloda:

• εάν έχετε νεφρική ή ηπατική νόσο,
• εάν είχατε ή έχετε καρδιακά προβλήματα (για παράδειγμα, ακανόνιστος καρδιακός ρυθμός ή πόνοι που εκπέμπονται από το στήθος προς τη γνάθο και αντίστροφα που προκαλούνται από σωματική άσκηση και λόγω προβλημάτων με τη ροή του αίματος προς την καρδιά),
• εάν έχετε εγκεφαλική νόσο (για παράδειγμα όγκο που έχει εξαπλωθεί στον εγκέφαλο) ή νευρική βλάβη (νευροπάθεια),
• εάν έχετε ανισορροπίες στα επίπεδα ασβεστίου (ανιχνεύσιμες στις εξετάσεις αίματος),
• εάν έχετε διαβήτη,
• εάν δεν μπορείτε να διατηρήσετε φαγητό ή νερό στο σώμα σας λόγω σοβαρής ναυτίας και εμέτου,
• εάν πάσχετε από διάρροια,
• εάν είστε ή μπορεί να αφυδατωθείτε,
• εάν έχετε ανισορροπίες ιόντων στο αίμα σας (ανισορροπίες ηλεκτρολυτών, οι οποίες μπορούν να βρεθούν στις εξετάσεις αίματος),
• εάν έχετε υποφέρει από προβλήματα στα μάτια καθώς μπορεί να χρειαστείτε επιπλέον παρακολούθηση των ματιών.
• εάν έχετε σοβαρή δερματική αντίδραση.

Ανεπάρκεια διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάσης (DPD): Η ανεπάρκεια DPD είναι μια σπάνια ασθένεια που υπάρχει κατά τη γέννηση και δεν σχετίζεται γενικά με προβλήματα υγείας, εκτός εάν ληφθούν ορισμένα φάρμακα. Εάν έχετε άγνωστη ανεπάρκεια DPD και παίρνετε Xeloda, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στην παράγραφο 4 "Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες" ενδέχεται να εμφανιστούν σε σοβαρή μορφή. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν κάποια από τις ανεπιθύμητες ενέργειες σας ανησυχεί ή αν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών (βλ. Παράγραφο 4 "Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες").

Παιδιά και έφηβοι

Το Xeloda δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία παιδιών και εφήβων. Μην χορηγείτε το Xeloda σε παιδιά και εφήβους.

Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Xeloda

Άλλα φάρμακα και Xeloda

Πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα. Αυτό είναι θεμελιώδους σημασίας, καθώς η ταυτόχρονη λήψη αρκετών φαρμάκων μπορεί να ενισχύσει ή να μειώσει την επίδρασή τους. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε περίπτωση ταυτόχρονης πρόσληψης:

• φάρμακα για την ουρική αρθρίτιδα (αλλοπουρινόλη),
• φάρμακα που αραιώνουν το αίμα (κουμαρίνη, βαρφαρίνη),
• ορισμένα αντιιικά φάρμακα (σοριβουδίνη και μπριβουδίνη),
• φάρμακα για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων ή τρόμου (φαινυτοΐνη),
• ιντερφερόνη άλφα,
• ακτινοθεραπεία και ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου (φολινικό οξύ, οξαλιπλατίνη, μπεβασιζουμάμπη, σισπλατίνη, ιρινοτεκάνη),
• φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ανεπάρκειας φολικού οξέος.

Xeloda με φαγητό και ποτό

Πρέπει να πάρετε το Xeloda εντός 30 λεπτών από το τέλος του γεύματος.

Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:

Εγκυμοσύνη και θηλασμός

Πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία, ενημερώστε το γιατρό σας εάν είστε έγκυος, υποψιάζεστε ή σκοπεύετε να μείνετε έγκυος. Δεν πρέπει να παίρνετε το Xeloda εάν είστε έγκυος ή υποψιάζεστε ότι είστε έγκυος. Δεν πρέπει να θηλάζετε ενώ παίρνετε Xeloda. Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.

Οδήγηση και χειρισμός μηχανών

Το Xeloda μπορεί να σας προκαλέσει ζάλη, αδιαθεσία ή κούραση. Είναι επομένως πιθανό ότι το Xeloda μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.

Το Xeloda περιέχει άνυδρη λακτόζη

Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε «δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Xeloda: Δοσολογία

Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο πάντα ακριβώς όπως σας έχει πει ο γιατρός ή ο φαρμακοποιός σας. Εάν δεν είστε σίγουροι, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.

Το Xeloda πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρό που ειδικεύεται στη χρήση αντινεοπλαστικών φαρμάκων.

Τα δισκία Xeloda πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό εντός 30 λεπτών από το τέλος του γεύματος.

Ο γιατρός σας θα συνταγογραφήσει τη δοσολογία και τη θεραπευτική αγωγή που είναι κατάλληλη για εσάς. Η δοσολογία του Xeloda βασίζεται στην επιφάνεια του σώματος. Αυτό υπολογίζεται από το ύψος και το βάρος. Η συνήθης δόση για ενήλικες είναι 1250 mg / m2 επιφάνειας σώματος δύο φορές την ημέρα (πρωί και βράδυ). Προτείνονται δύο παραδείγματα: ένα άτομο του οποίου το βάρος είναι 64 κιλά και το ύψος 1,64 μ. επιφάνεια σώματος 1,7 m2 και πρέπει να λαμβάνει 4 δισκία των 500 mg και 1 δισκίο των 150 mg δύο φορές την ημέρα. Ένα άτομο του οποίου το βάρος είναι 80 kg και το ύψος του 1,80 m έχει επιφάνεια σώματος 2,00 m2 και πρέπει πάρτε 5 δισκία των 500 mg δύο φορές την ημέρα.

Τα δισκία Xeloda λαμβάνονται συνήθως για 14 ημέρες, ακολουθούμενη από περίοδο ανάπαυσης 7 ημερών (κατά τη διάρκεια της οποίας δεν λαμβάνονται δισκία). Αυτές οι 21 ημέρες αντιστοιχούν σε έναν κύκλο θεραπείας.

Σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, η συνήθης δόση για ενήλικες μπορεί να είναι μικρότερη από 1250 mg / m2 της επιφάνειας του σώματος και τα δισκία μπορεί να χρειαστούν για διαφορετικό χρονικό διάστημα (π.χ. κάθε μέρα, χωρίς περίοδο ανάπαυσης).

Ο γιατρός σας θα σας πει ποια δόση πρέπει να πάρετε, πότε να την πάρετε και πόσο καιρό πρέπει να την πάρετε για.

Ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει συνδυασμό δισκίων 150 mg και 500 mg για κάθε περιεκτικότητα.

• Πάρτε τα δισκία το πρωί και το βράδυ σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας.
• Πάρτε τα δισκία εντός 30 λεπτών από το τέλος του γεύματος (πρωινό και δείπνο).
• Είναι σημαντικό να λαμβάνετε όλα τα φάρμακα σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας.

Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Xeloda

Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Xeloda από την κανονική

Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Xeloda από την κανονική, επικοινωνήστε με το γιατρό σας το συντομότερο δυνατό πριν πάρετε την επόμενη δόση σας.

Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Xeloda από την κανονική, μπορεί να εμφανίσετε τις ακόλουθες παρενέργειες: ναυτία ή έμετο, διάρροια, φλεγμονή ή εξέλκωση του εντέρου ή του στόματος, πόνος ή αιμορραγία από το έντερο ή το στομάχι ή καταστολή του μυελού των οστών (μείωση ορισμένων τύπος κυττάρων αίματος). Εάν εμφανίσετε οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας.

Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Xeloda:

Μην πάρετε τη χαμένη δόση και μην διπλασιάσετε την επόμενη. Αντ 'αυτού, συνεχίστε με τη συνήθη δοσολογία σας και επικοινωνήστε με το γιατρό σας.

Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Xeloda:

Η διακοπή της θεραπείας με καπεσιταβίνη δεν προκαλεί παρενέργειες. Η διακοπή της καπεσιταβίνης, εάν λαμβάνετε αντιπηκτικά κουμαρίνης (που περιέχουν π.χ. φαινπροκουμόνη), μπορεί να απαιτήσει από το γιατρό σας να αλλάξει τη δόση του αντιπηκτικού.

Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του προϊόντος, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.

Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Xeloda

Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.

ΣΤΑΜΑΤΗΣΤΕ τη λήψη του Xeloda αμέσως και επικοινωνήστε με το γιατρό σας εάν εμφανιστεί κάποιο από τα ακόλουθα συμπτώματα:

• Διάρροια: εάν έχετε αύξηση 4 ή περισσότερων κενώσεων την ημέρα σε σύγκριση με τις φυσιολογικές κενώσεις ή τη νυχτερινή διάρροια.
• Εμετός: εάν κάνετε εμετό περισσότερες από μία φορές σε διάστημα 24 ωρών.
• Ναυτία: εάν χάσετε την όρεξή σας και η ποσότητα τροφής που καταναλώνεται σε μια ημέρα είναι πολύ μικρότερη από την κανονική.
• Στοματίτιδα: εάν έχετε πόνο, ερυθρότητα, πρήξιμο ή έλκη στο στόμα ή στο λαιμό.
• Αντίδραση δέρματος χεριού-ποδιού: εάν έχετε πόνο, πρήξιμο και ερυθρότητα ή μυρμήγκιασμα στα χέρια ή / και τα πόδια σας.
• Πυρετός: εάν έχετε θερμοκρασία σώματος 38 ° C ή υψηλότερη.
• Λοίμωξη: εάν έχετε σημάδια μόλυνσης από βακτήρια ή ιούς ή άλλους οργανισμούς.
• Πόνος στο στήθος: εάν αισθανθείτε πόνο εντοπισμένο στο κέντρο του στήθους, ειδικά εάν εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της άσκησης.
• Σύνδρομο Steven-Johnson: εάν εμφανίσετε ένα επώδυνο κόκκινο ή πορφυρό εξάνθημα που εξαπλώνεται και φουσκάλες και / ή άλλες βλάβες που αρχίζουν να εμφανίζονται στον βλεννογόνο (π.χ. στόμα και χείλη), ιδιαίτερα εάν είχατε προηγουμένως ευαισθησία στο φως, λοιμώξεις το αναπνευστικό σύστημα (π.χ. βρογχίτιδα) ή / και πυρετό.

Εάν εντοπιστούν νωρίς, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνήθως βελτιώνονται μέσα σε 2-3 ημέρες από τη διακοπή του φαρμάκου. Εάν τα συμπτώματα επιμένουν, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας. Ο γιατρός σας μπορεί να σας συμβουλεύσει να συνεχίσετε να παίρνετε το φάρμακο σε χαμηλότερη δόση.

Εκτός από αυτές που αναφέρονται παραπάνω, άλλες πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με τη χρήση του Xeloda μόνο, οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα, είναι:

• κοιλιακό άλγος
• εξάνθημα, ξηρότητα ή φαγούρα στο δέρμα
• κούραση
• απώλεια όρεξης (ανορεξία).

Αυτές οι παρενέργειες μπορεί να γίνουν σοβαρές. Επομένως, επικοινωνήστε πάντα αμέσως με το γιατρό σας όταν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια. Ο γιατρός σας θα σας πει να μειώσετε τη δόση ή / και να διακόψετε προσωρινά τη θεραπεία με Xeloda. Αυτό θα σας βοηθήσει να μειώσετε την πιθανότητα να επιμείνει η παρενέργεια ή να την μετατρέψετε σε σοβαρή παρενέργεια.

Άλλες παρενέργειες είναι:

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα) περιλαμβάνουν:

• μείωση του αριθμού των λευκών ή ερυθρών αιμοσφαιρίων στο αίμα (φαίνεται στις εξετάσεις),
• αφυδάτωση, απώλεια βάρους,
• έλλειψη ύπνου (αϋπνία), κατάθλιψη,
• πονοκέφαλος, υπνηλία, ζάλη, ανώμαλη αίσθηση του δέρματος (μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα), αλλαγή στη γεύση,
• ερεθισμός των ματιών, αυξημένο δάκρυ, κόκκινο μάτι (επιπεφυκίτιδα),
• φλεγμονή των φλεβών (θρομβοφλεβίτιδα),
• δύσπνοια, ρινορραγία, βήχας, καταρροή,
• έρπης ή άλλες λοιμώξεις από έρπητα,
• λοιμώξεις των πνευμόνων ή του αναπνευστικού συστήματος (π.χ. πνευμονία ή βρογχίτιδα),
• αιμορραγία του εντέρου, δυσκοιλιότητα, πόνος στην άνω κοιλιακή χώρα, δυσπεψία, περίσσεια αέρα, ξηροστομία,
• δερματικό εξάνθημα, τριχόπτωση (αλωπεκία), ερυθρότητα του δέρματος, ξηροδερμία, κνησμός, αποχρωματισμός του δέρματος, απώλεια δέρματος, φλεγμονή του δέρματος, αλλαγές στα νύχια,
• πόνος στις αρθρώσεις ή τα άκρα (άκρα), στο στήθος ή στην πλάτη,
• πυρετός, πρήξιμο των άκρων, αίσθημα αδιαθεσίας,
• προβλήματα με τη λειτουργία του ήπατος (εμφανίζονται στις εξετάσεις αίματος) και αυξημένη χολερυθρίνη στο αίμα (αποβάλλεται από το ήπαρ).

Οι ασυνήθιστες παρενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν λιγότερα από 1 στα 100 άτομα) περιλαμβάνουν:

• μόλυνση αίματος, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, λοίμωξη του δέρματος, λοίμωξη της μύτης και του λαιμού, μυκητιασικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων εκείνων του στόματος), γρίπη, γαστρεντερίτιδα, απόστημα,
• μαλακά οίδημα κάτω από το δέρμα (λιπόμα),
• μείωση των κυττάρων του αίματος συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, αραίωση του αίματος (φαίνεται στις εξετάσεις),
• αλλεργία,
• διαβήτης, μειωμένο κάλιο στο αίμα, υποσιτισμός, αυξημένα τριγλυκερίδια αίματος,
• σύγχυση, κρίσεις πανικού, κατάθλιψη της διάθεσης, μειωμένη λίμπιντο,
• δυσκολία στην ομιλία, εξασθένηση της μνήμης, απώλεια του συντονισμού της κίνησης, διαταραχή της ισορροπίας, λιποθυμία, νευρική βλάβη (νευροπάθεια) και προβλήματα με τις αισθήσεις,
• θολή ή διπλή όραση,
• ζάλη, πόνος στο αυτί,
• ακανόνιστος καρδιακός παλμός και αίσθημα παλμών (αρρυθμία), πόνος στο στήθος και καρδιακή προσβολή (καρδιακή προσβολή),
• θρόμβοι αίματος σε βαθιές φλέβες, υψηλή ή χαμηλή αρτηριακή πίεση, έξαψη, κρύο στα άκρα (άκρα), μοβ κηλίδες στο δέρμα,
• θρόμβοι αίματος στις φλέβες του πνεύμονα (πνευμονική εμβολή), πνευμονική κατάρρευση, απώλεια αίματος με βήχα, άσθμα, δύσπνοια με άσκηση,
• απόφραξη του εντέρου, συλλογή υγρού στην κοιλιά, φλεγμονή του λεπτού ή παχέος εντέρου, στομάχι ή οισοφάγος, πόνος στο κάτω μέρος της κοιλιάς, κοιλιακή δυσφορία, καούρα (παλινδρόμηση τροφής από το στομάχι), αίμα στα κόπρανα,
• ίκτερος (κιτρίνισμα του δέρματος και των ματιών),
• έλκος και φουσκάλες του δέρματος, δερματικές αντιδράσεις στο ηλιακό φως, ερυθρότητα των παλαμών, πρήξιμο ή πόνος στο πρόσωπο,
• οίδημα ή δυσκαμψία των αρθρώσεων, πόνος στα οστά, μυϊκή αδυναμία ή δυσκαμψία,
• συλλογή υγρών στα νεφρά, αυξημένη συχνότητα ούρων τη νύχτα, ακράτεια, αίμα στα ούρα, αυξημένη κρεατινίνη αίματος (σημάδι δυσλειτουργίας των νεφρών),
• ασυνήθιστη αιμορραγία από τον κόλπο,
• πρήξιμο (οίδημα), ρίγη και δυσκαμψία.

Μερικές από αυτές τις παρενέργειες είναι συχνές όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται με άλλα φάρμακα για τη θεραπεία του καρκίνου. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται σε αυτό το πλαίσιο είναι:

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα) περιλαμβάνουν:

• μείωση του νατρίου, μαγνησίου και ασβεστίου στο αίμα, αύξηση του σακχάρου στο αίμα,
• νευρικός πόνος,
• κουδούνισμα στα αυτιά (εμβοές), απώλεια ακοής,
• φλεγμονή των φλεβών,
• λόξυγκας, αλλοιωμένη φωνή,
• πόνος ή αλλοιωμένη / μη φυσιολογική αίσθηση στο στόμα, πόνος στη γνάθο,
• εφίδρωση, νυχτερινές εφιδρώσεις,
• μυικός σπασμός,
• δυσκολία στην ούρηση, αίμα ή πρωτεΐνη στα ούρα,
• μώλωπες ή αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (που προκαλούνται από φάρμακα που χορηγούνται με ένεση ταυτόχρονα).

Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1.000 άτομα) περιλαμβάνουν:

• στένωση ή απόφραξη του δακρυϊκού πόρου (στένωση δακρυϊκών πόρων),
• ηπατική ανεπάρκεια,
• φλεγμονή που οδηγεί σε δυσλειτουργία ή απόφραξη της έκκρισης της χολής (χολοστατική ηπατίτιδα),
• συγκεκριμένες αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (παράταση QT),
• ορισμένους τύπους αρρυθμιών (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής μαρμαρυγής, torsades de pointes και βραδυκαρδίας),
• φλεγμονή των ματιών που προκαλεί πόνο και πιθανά προβλήματα όρασης,
• φλεγμονή του δέρματος που οδηγεί σε κόκκινες κηλίδες και ξεφλούδισμα λόγω ασθένειας του ανοσοποιητικού συστήματος.

Πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10.000 άτομα) περιλαμβάνουν:

• σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως εξάνθημα, εξέλκωση και φουσκάλες, που μπορεί να αφορούν έλκη στο στόμα, μύτη, γεννητικά όργανα, χέρια, πόδια και μάτια (κόκκινα και πρησμένα μάτια).

Αναφορά παρενεργειών

Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, μιλήστε με τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται σε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Παρενέργειες που μπορείτε να βοηθήσετε παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.

Λήξη και διατήρηση

Να φυλάσσεται σε μέρη που δεν το βλέπουν και δεν το φθάνουν τα παιδιά.

Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασίες άνω των 30 ° C.

Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο εξωτερικό κουτί και στην ετικέτα μετά το "ΛΗΞΗ". Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.

Τα φάρμακα δεν πρέπει να απορρίπτονται στα λύματα ή στα οικιακά απορρίμματα. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να απορρίψετε τα φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πλέον. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.

Σύνθεση και φαρμακευτική μορφή

Τι περιέχει το Xeloda

Η δραστική ουσία είναι η καπεσιταβίνη (150 mg για κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο).

Τα άλλα έκδοχα είναι:

• Πυρήνας δισκίου: άνυδρη λακτόζη, νατριούχος κροσκαρμελόζη, υπρομελλόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, στεατικό μαγνήσιο.
• Επίστρωση δισκίου: υπερμελλόζη, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), κίτρινο και κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172), τάλκης.

Εμφάνιση του Xeloda και περιεχόμενο της συσκευασίας

Ελαφρύ ροδάκινο, αμφίκυρτο, μακρόστενο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με χαραγμένο το "150" στη μία πλευρά και "Xeloda" στην άλλη πλευρά.

Η συσκευασία του Xeloda 150 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (6 κυψέλες των 10 δισκίων).

Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.

Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το Xeloda μπορείτε να βρείτε στην καρτέλα "Περίληψη Χαρακτηριστικών". 01.0 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ 02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ 04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις 04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης 04.3 Αντενδείξεις 04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις για τη χρήση 04.5 αλληλεπίδραση 04.6 γαλουχία 04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών 04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες 04.9 Υπερδοσολογία 05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες 05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες 05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας 06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 06.1 Έκδοχα Ειδικά 06.2 Ασφάλειες 06.3 Προστασία 06.2 περιεχόμενο της συσκευασίας 06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού 07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ 08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ O 09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ 10,0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 11,0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ, ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΔΟΣΟΜΗΤΕΙΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ 12.0

01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ

ΤΡΑΠΕΤΙΑ XELODA 150 MG Επικαλυμμένα με ταινία

02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg καπεσιταβίνη.

Έκδοχο (α) με γνωστό αποτέλεσμα:

κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 15,6 mg άνυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.

03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Xeloda 150 mg είναι ελαφριά ροδάκινα, αμφίκυρτα, μακρόστενα σχήματα, με χαραγμένη την ένδειξη "150" στη μία πλευρά και "Xeloda" στην άλλη πλευρά.

04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Xeloda ενδείκνυται για επικουρική θεραπεία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση για καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου III (Δούκες C) (βλ. Παράγραφο 5.1).

Το Xeloda ενδείκνυται για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (βλ. Παράγραφο 5.1).

Το Xeloda ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο καρκίνο του στομάχου σε συνδυασμό με ένα σχήμα με βάση την πλατίνα (βλ. Παράγραφο 5.1).

Το Xeloda σε συνδυασμό με τη ντοσεταξέλη (βλ. Παράγραφο 5.1) ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από αποτυχία κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Η προηγούμενη θεραπεία πρέπει να περιλάμβανε "ανθρακυκλίνη. Επιπλέον, το Xeloda ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από αποτυχία ταξανίου και ανθρακυκλίνης που περιέχει χημειοθεραπεία ή για τους οποίους δεν ενδείκνυται ανθρακυκλίνη." περαιτέρω θεραπεία με ανθρακυκλίνες.

04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Xeloda πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρό που ειδικεύεται στη χρήση αντινεοπλασματικών φαρμάκων. Συνιστάται στενή παρακολούθηση για όλους τους ασθενείς κατά τη διάρκεια της πρώτης θεραπείας.

Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί εάν εμφανιστεί σοβαρή τοξικότητα ή εξέλιξη της νόσου. Οι τυπικοί και μειωμένοι υπολογισμοί δόσης με βάση την επιφάνεια του σώματος για την έναρξη δόσεων Xeloda των 1250 mg / m2 και 1000 mg / m2 περιγράφονται λεπτομερώς στους Πίνακες 1 και 2, αντίστοιχα.

Δοσολογία

Συνιστώμενη δοσολογία (βλ. Παράγραφο 5.1):

Μονοθεραπεία

Καρκίνος του παχέος εντέρου, του παχέος εντέρου και του μαστού

Στη μονοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης στην επικουρική θεραπεία παχέος εντέρου, μεταστατικού παχέος εντέρου ή τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού είναι 1250 mg / m2, χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (πρωί και βράδυ · συνολική ημερήσια 2500 mg / m2) για 14 ημέρες, ακολουθούμενη από περίοδο ανάπαυσης 7 ημερών. Η επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου ΙΙΙ συνιστάται για συνολικά 6 μήνες.

Συλλογική θεραπεία

Καρκίνος του παχέος εντέρου, του παχέος εντέρου και του στομάχου

Σε συνδυασμένη θεραπεία, η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης πρέπει να μειωθεί στα 800 - 1000 mg / m2 όταν χορηγείται δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες, ακολουθούμενη από περίοδο ανάπαυσης 7 ημερών ή σε 625 mg / m2 δύο φορές την ημέρα. Όταν χορηγείται συνεχώς (βλ. Παράγραφο 5.1). Σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 800 mg / m2 όταν χορηγείται δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες, ακολουθούμενη από περίοδο ανάπαυσης 7 ημερών σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη 200 mg / m2 την ημέρα 1. Η εισαγωγή του bevacizumab στο σχήμα συνδυασμού δεν έχει επίδραση στην αρχική δόση της καπεσιταβίνης. Σε ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό καπεσιταβίνης και σισπλατίνη, θα πρέπει να ξεκινήσει προ -φαρμακευτική αγωγή για τη διατήρηση επαρκούς ενυδάτωσης και αντιεμετικής αγωγής πριν από τη χορήγηση της σισπλατίνης, σύμφωνα με την Περίληψη. Χαρακτηριστικά του προϊόντος της σισπλατίνης. συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό καπεσιταβίνη συν οξαλιπλατίνη, σύμφωνα με τη Σύνοψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της οξαλιπλατίνης. Συνιστάται 6μηνη διάρκεια επικουρικής θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου III σταδίου.

Καρκίνος του μαστού

Σε συνδυασμό με τη ντοσεταξέλη, η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού είναι 1250 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες, ακολουθούμενη από περίοδο ανάπαυσης 7 ημερών, σε συνδυασμό με docetaxel 75 mg / m2 σε 1 ώρα ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες. Σε ασθενείς που λαμβάνουν το συνδυασμό capecitabine και docetaxel, θα πρέπει να ξεκινήσει η προ -φαρμακευτική αγωγή με από του στόματος κορτικοστεροειδές, όπως η δεξαμεθαζόνη, πριν από τη χορήγηση της docetaxel σύμφωνα με την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.

Υπολογισμός της δόσης του Xeloda

Πίνακας 1 Τυποποιημένοι και μειωμένοι υπολογισμοί δόσης της καπεσιταβίνης με βάση την επιφάνεια του σώματος, αρχική δόση 1250 mg / m2

Δόση 1250 mg / m2 (δύο φορές την ημέρα) Πλήρης δόση 1250 mg / m2 Αριθμός δισκίων 150 mg και / ή 500 mg για κάθε χορήγηση (λαμβάνεται το πρωί και το βράδυ) Μειωμένη δόση (75%) 950 mg / m2 Μειωμένη δόση (50%) 625 mg / m2 Επιφάνεια σώματος (m2) Ενιαία δόση (mg) 150 mg 500 mg Ενιαία δόση (mg) Ενιαία δόση (mg) ≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450

Πίνακας 2 Τυποποιημένοι και μειωμένοι υπολογισμοί δόσης καπεσιταβίνης με βάση την επιφάνεια του σώματος, αρχική δόση 1000 mg / m2

Δοσολογία 1000 mg / m2 (δύο φορές την ημέρα) Πλήρης δόση 1000 mg / m2 Αριθμός δισκίων 150 mg και / ή 500 mg για κάθε χορήγηση (λαμβάνεται το πρωί και το βράδυ) Μειωμένη δόση (75%) 750 mg / m2 Μειωμένη δόση (50%) 500 mg / m2 Επιφάνεια σώματος (m2) Ενιαία δόση (mg) 150 mg 500 mg Ενιαία δόση (mg) Ενιαία δόση (mg) ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100

Ρυθμίσεις δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας:

Γενικός

Η τοξικότητα που προκαλείται από τη χορήγηση καπεσιταβίνης μπορεί να αντιμετωπιστεί με συμπτωματική θεραπεία και / ή τροποποίηση της δόσης (διακοπή της θεραπείας ή μείωση της δόσης). Μόλις μειωθεί η δόση, δεν πρέπει να αυξηθεί στη συνέχεια. Σε περίπτωση τοξικότητας που κατά τη γνώμη του θεράποντος ιατρού είναι απίθανο να γίνει σοβαρή ή θανατηφόρα, όπως αλωπεκία, αλλοιωμένη γεύση, αλλαγές στα νύχια, η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με την ίδια δόση χωρίς μείωση ή διακοπή. Οι ασθενείς που λαμβάνουν καπεσιταβίνη θα πρέπει να ενημερώνονται για την ανάγκη να διακόψουν αμέσως τη θεραπεία εάν εμφανιστεί μέτρια ή σοβαρή τοξικότητα. Οι δόσεις της καπεσιταβίνης που εξαιρούνται λόγω τοξικότητας δεν μπορούν να υποκατασταθούν. Τα ακόλουθα συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση τοξικότητας:

Πίνακας 3 Πρόγραμμα μείωσης της δόσης Capecitabine (κύκλος 3 εβδομάδων ή συνεχής θεραπεία)

Βαθμοί τοξικότητας * Αλλαγές στη δοσολογία κατά τη διάρκεια μιας θεραπείας Προσαρμογή της δόσης για τον επόμενο κύκλο / δόση (% της αρχικής δόσης) • Βαθμός 1 Διατηρήστε το επίπεδο δόσης Διατηρήστε το επίπεδο δόσης • Βαθμός 2 - Πρώτη εμφάνιση Διακόψτε τη θεραπεία έως ότου επιτευχθεί ο βαθμός 0-1 100% - Δεύτερη εμφάνιση 75% - Τρίτη εμφάνιση 50% - Τέταρτη εμφάνιση Μόνιμη διακοπή της θεραπείας Δεν εφαρμόζεται • Βαθμός 3 - Πρώτη εμφάνιση Διακόψτε τη θεραπεία έως ότου επιτευχθεί ο βαθμός 0-1 75% - Δεύτερη εμφάνιση 50% - Τρίτη εμφάνιση Μόνιμη διακοπή της θεραπείας Δεν εφαρμόζεται • Βαθμός 4 - Πρώτη εμφάνιση Μόνιμη διακοπή ή Εάν η συνέχιση της θεραπείας έχει πραγματικό όφελος για τον ασθενή, διακόψτε τη θεραπεία έως ότου επιτευχθεί ο βαθμός 0-1 50% - Δεύτερη εμφάνιση Μόνιμη διακοπή Δεν εφαρμόζεται

* Σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας (έκδοση 1) του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου του Καναδά Clinical Trial Group (NCIC CGT) ή τα Κοινά Ορολογικά Κριτήρια για Ανεπιθύμητα Συμβάντα (CTCAE) του Προγράμματος Αξιολόγησης της Θεραπείας του Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ, έκδοση 4.0 Το Για το σύνδρομο χεριού-ποδιού και υπερχολερυθριναιμία, βλέπε παράγραφο 4.4.

Αιματολογία

Ασθενείς με βασικό αριθμό ουδετερόφιλων

Τροποποιήσεις της δόσης για τοξικότητα όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται ως κύκλος 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται σε κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, οι τροποποιήσεις της δόσης για την τοξικότητα θα πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με τον παραπάνω πίνακα 3 για την καπεσιταβίνη και σύμφωνα με τη σχετική Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το άλλο φαρμακευτικό προϊόν. Το

Κατά την έναρξη της πορείας της θεραπείας, εάν ενδείκνυται η αναβολή της θεραπείας είτε για την καπεσιταβίνη είτε για το άλλο φαρμακευτικό προϊόν, η χορήγηση όλων των φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να αναβληθεί μέχρι τις απαιτήσεις για επανέναρξη της χορήγησης όλων των φαρμάκων.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, για τις τοξικότητες που θεωρούνται από τον θεράποντα ιατρό ως άσχετες με την καπεσιταβίνη, η θεραπεία με καπεσιταβίνη πρέπει να συνεχιστεί και η δόση του άλλου φαρμακευτικού προϊόντος να προσαρμοστεί σύμφωνα με τις σχετικές συνταγογραφικές πληροφορίες.

Εάν το άλλο (τα) φαρμακευτικό προϊόν (τα) πρέπει να διακοπεί οριστικά, η θεραπεία με καπεσιταβίνη μπορεί να συνεχιστεί μόλις πληρούνται οι απαιτήσεις για επανεισαγωγή της καπεσιταβίνης.

Αυτή η προσέγγιση ισχύει για όλες τις ενδείξεις και όλους τους ειδικούς πληθυσμούς ασθενών.

Τροποποιήσεις της δόσης για τοξικότητα όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται ως συνεχής θεραπεία σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Οι τροποποιήσεις της δόσης για την τοξικότητα όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται ως συνεχής θεραπεία σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με τον Πίνακα 3 παραπάνω για την καπεσιταβίνη και σύμφωνα με τη σχετική Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το άλλο φαρμακευτικό προϊόν (α).

Προσαρμογές δοσολογίας σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών:

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για την παροχή καθοδήγησης για προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ηπατική ανεπάρκεια λόγω κίρρωσης ή ηπατίτιδας.

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας

Η καπεσιταβίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml / min [Cockcroft and Gault] στην αρχή). Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 mL / min στην αρχή) είναι υψηλότερη από τον συνολικό πληθυσμό. Συνιστάται μείωση 75% για αρχική δόση 1250 mg / m2 σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία στην αρχή. Δεν απαιτείται μείωση της δόσης για μια δόση έναρξης 1000 mg / m2 σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία στην αρχή. δόση έναρξης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51-80 ml / min στις Εάν ο ασθενής εμφανίσει ανεπιθύμητα συμβάντα βαθμού 2, 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της θεραπείας, προσεκτική παρακολούθηση και "Άμεση διακοπή της θεραπείας και η επόμενη δόση θα πρέπει να προσαρμοστεί όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 3. ανωτέρω. Εάν η υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας κάτω από 30 ml / min, το Xeloda πρέπει να διακόπτεται. Αυτές οι συστάσεις για προσαρμογές της δόσης σε νεφρική δυσλειτουργία ισχύουν τόσο για μονοθεραπεία όσο και για συνδυαστική χρήση (βλ. Επίσης παράγραφο "Ηλικιωμένοι" παρακάτω).

Ατομα της τρίτης ηλικίας

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης όταν χρησιμοποιείται μόνο η καπεσιταβίνη. Ωστόσο, οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών σε σύγκριση με νεότερα άτομα ανέφεραν συχνότερα ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 που σχετίζονται με τη θεραπεία.

Όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) εμφάνισαν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 και 4, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας, από τους νεότερους ασθενείς. Συνιστάται στενή παρακολούθηση ασθενών ηλικίας ≥ 60 ετών.

- Σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη: Αυξήθηκε η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία βαθμού 3 ή 4 και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω (βλ. Παράγραφο 5.1). Η αρχική δοσολογία της καπεσιταβίνης μειώθηκε στο 75% (950 mg / m2 δύο φορές ημερησίως) σε ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω. Εάν δεν εμφανιστεί τοξικότητα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών που έλαβαν θεραπεία με μειωμένη αρχική δόση καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η δόση της καπεσιταβίνης μπορεί να αυξηθεί με προσοχή σε 1250 mg / m2 δύο φορές καθημερινά.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της καπεσιταβίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό για ενδείξεις καρκίνου του παχέος εντέρου, του παχέος εντέρου, του στομάχου και του μαστού.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία Xeloda πρέπει να καταπίνονται με νερό εντός 30 λεπτών από το τέλος του γεύματος.

04.3 Αντενδείξεις

• Ιστορικό σοβαρών ή απροσδόκητων αντιδράσεων στη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη.

• Υπερευαισθησία στην καπεσιταβίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή στη φθοροουρακίλη.

• Σε ασθενείς με γνωστή πλήρη απουσία δραστηριότητας διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάσης (DPD) (βλ. Παράγραφο 4.4).

• Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού.

• Σε ασθενείς με σοβαρές μορφές λευκοπενίας, ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας.

• Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

• Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml / min).

• Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σοριβουδίνη ή χημικά συναφή ανάλογα, όπως η βριβουδίνη (βλ. Παράγραφο 4.5).

• Εάν υπάρχουν αντενδείξεις για κάποιο από τα φάρμακα στο σχήμα συνδυασμού, αυτό το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.

04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση

ο τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση περιλαμβάνουν διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, στοματίτιδα και σύνδρομο χεριού-ποδιού (δερματική αντίδραση χεριού-ποδιού, παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία). Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αναστρέψιμες και δεν απαιτούν μόνιμη διακοπή της θεραπείας, αν και μπορεί να χρειαστεί διακοπή ή μείωση της δόσης.

Διάρροια. Οι ασθενείς με σοβαρή διάρροια πρέπει να παρακολουθούνται στενά και, σε περίπτωση αφυδάτωσης, να λαμβάνουν υγρά και ηλεκτρολύτες. Μπορεί να χορηγηθούν τυπικές αντιδιαρροϊκές θεραπείες (π.χ. λοπεραμίδη). Διάρροια βαθμού 2 σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια τοξικότητας του NCIC σημαίνει αύξηση από 4 σε 6 απορρίψεις ημερησίως ή νυκτερινές εκκρίσεις, για διάρροια βαθμού 3 αύξηση 7 έως 9 απορρίψεων ημερησίως ή ακράτεια και δυσαπορρόφηση, και για διάρροια Βαθμού 4 α αύξηση ≥10 απορρίψεων την ημέρα ή έντονη αιμορραγία διάρροιας ή ανάγκη για παρεντερική υποστήριξη. Εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να γίνει μείωση της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Αφυδάτωση. Η αφυδάτωση πρέπει να προλαμβάνεται ή να διορθώνεται όταν εμφανίζεται. Οι ασθενείς με ανορεξία, ασθένεια, ναυτία, έμετο ή διάρροια μπορεί να αφυδατωθούν γρήγορα. Η αφυδάτωση μπορεί να προκαλέσει οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία ή όταν η καπεσιταβίνη χορηγείται σε συνδυασμό με γνωστά νεφροτοξικά φάρμακα. Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια δευτερογενής λόγω αφυδάτωσης μπορεί να είναι δυνητικά θανατηφόρα. Εάν εμφανιστεί αφυδάτωση βαθμού 2 (ή υψηλότερη), η θεραπεία με καπεσιταβίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να διορθωθεί η αφυδάτωση. Η θεραπεία δεν πρέπει να συνεχιστεί έως ότου ο ασθενής επανυδατωθεί και οποιαδήποτε αιτία που προκαλεί διορθωθεί ή ελεγχθεί. Θα πρέπει να γίνουν τροποποιήσεις της δόσης για το επακόλουθο ανεπιθύμητο συμβάν, όπως απαιτείται (βλ. Παράγραφο 4.2).

Σύνδρομο χεριού-ποδιού (επίσης γνωστή ως δερματική αντίδραση χεριού-ποδιού ή παλμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία ή ερύθημα των άκρων που προκαλείται από χημειοθεραπεία). Το σύνδρομο βαθμού 1 χεριού-ποδιού ορίζεται ως μούδιασμα, δυσαισθησία / παραισθησία, μυρμήγκιασμα, ανώδυνο οίδημα ή ερύθημα των χεριών και / ή των ποδιών και / ή δυσφορία που δεν εμποδίζει τις φυσιολογικές δραστηριότητες του ασθενούς.

Το σύνδρομο βαθμού 2 χεριού-ποδιού ορίζεται ως οδυνηρό ερύθημα και οίδημα στα χέρια ή / και τα πόδια και / ή δυσφορία που επηρεάζει τις καθημερινές δραστηριότητες του ασθενούς.

Το σύνδρομο χεριού-ποδιού βαθμού 3 ορίζεται ως υγρή απολέπιση, εξέλκωση, φουσκάλες και έντονος πόνος στα χέρια ή / και τα πόδια και / ή έντονη δυσφορία που καθιστά αδύνατο για τον ασθενή να εργαστεί ή να εκτελέσει καθημερινές δραστηριότητες. Εάν βαθμού 2 ή 3 χέρι -εμφανίζεται σύνδρομο ποδιών, διακόπτεται η χορήγηση καπεσιταβίνης έως ότου η ένταση του συμπτώματος επιλυθεί ή μειωθεί στον Βαθμό 1. Μετά την εμφάνιση του συνδρόμου χεριού-ποδιού Βαθμού 3, οι επόμενες δόσεις καπεσιταβίνης θα πρέπει να μειωθούν. Όταν η καπεσιταβίνη και η σισπλατίνη χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό, δεν συνιστάται η χρήση βιταμίνης Β6 (πυριδοξίνη) για συμπτωματική ή δευτερογενή προφυλακτική θεραπεία του συνδρόμου χεριού-ποδιού, καθώς δημοσιευμένες περιπτώσεις έχουν δείξει ότι μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της σισπλατίνης. Υπάρχουν ορισμένες ενδείξεις ότι η δεξπανθενόλη είναι αποτελεσματική για την πρόληψη του συνδρόμου χεριού-ποδιού σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Xeloda.

Καρδιοτοξικότητα. Η θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη έχει συσχετιστεί με καρδιοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στηθάγχης, αρρυθμίας, καρδιογενούς σοκ, αιφνίδιου θανάτου και ηλεκτροκαρδιογραφικών αλλαγών (συμπεριλαμβανομένων πολύ σπάνιων περιπτώσεων παράτασης του διαστήματος QT). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν συχνότερα σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας αρτηρίας Καρδιακή αρρυθμία (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής μαρμαρυγής, torsades de pointes και βραδυκαρδίας), στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιομυοπάθεια έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν καπεσιταβίνη.

Υπο- ή υπερασβεστιαιμία. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπο- ή υπερασβεστιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καπεσιταβίνη. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό υπο- ή υπερασβεστιαιμίας (βλ. Παράγραφο 4.8).

Ασθένειες του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος. Οι ασθενείς με ασθένειες του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος, π.χ. εγκεφαλικές μεταστάσεις ή νευροπάθεια, πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή (βλ. Παράγραφο 4.8).

Διαβήτης σακχαρώδης διαταραχές ή ηλεκτρολύτες. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές, δεδομένης της πιθανότητας επιδείνωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καπεσιταβίνη, θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή.

Αντιπηκτικά που προέρχονται από κουμαρίνη. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης με τη χορήγηση μιας μόνο δόσης βαρφαρίνης, υπήρξε σημαντική αύξηση της μέσης AUC (+ 57%) της S-βαρφαρίνης. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν μια "αλληλεπίδραση, πιθανώς λόγω" αναστολής του ισοενζύμου 2C9 του κυτοχρώματος P450 από την καπεσιταβίνη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν στοματικά αντιπηκτικά που προέρχονται από κουμαρίνη μαζί με την καπεσιταβίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για πιθανή εμφάνιση αλλαγών στις παραμέτρους της πήξης (INR ή προθρομβίνη) χρόνο) και η δόση των αντιπηκτικών πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Ελλείψει δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, η χρήση της καπεσιταβίνης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία ηπατικών μεταστάσεων. Η χορήγηση της καπεσιταβίνης πρέπει να διακοπεί εάν αύξηση της χολερυθρίνης που σχετίζεται με τη θεραπεία μεγαλύτερη από 3,0 x ULN ή αύξηση της ηπατικής αμινοτρανσφεράσης (ALT, AST) που σχετίζεται με τη θεραπεία μεγαλύτερη από 2,5 x ULN. Η μονοθεραπεία μπορεί να συνεχιστεί όταν η χολερυθρίνη μειωθεί σε ≤3,0 x ULN ή οι ηπατικές αμινοτρανσφεράσες μειωθούν σε .52,5 x ULN.

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml / min) είναι υψηλότερη από ό, τι στο συνολικό πληθυσμό (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.3).

Ανεπάρκεια διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάσης (DPD): Σπάνια, απροσδόκητη και σοβαρή τοξικότητα (π.χ. στοματίτιδα, διάρροια, βλεννογονίτιδα, ουδετεροπενία και νευροτοξικότητα) που σχετίζονται με το 5-FU έχει συσχετιστεί με έλλειμμα στη δραστηριότητα της DPD.

Ασθενείς με χαμηλή ή καθόλου δραστηριότητα του DPD, ενός ενζύμου που εμπλέκεται στη διάσπαση της φθοριοουρακίλης, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών, απειλητικών για τη ζωή ή θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από τη φθοριοουρακίλη. Αν και η ανεπάρκεια DPD δεν μπορεί να προσδιοριστεί με ακρίβεια, είναι γνωστό ότι ασθενείς με ορισμένες ομόζυγες ή σύνθετες ετερόζυγες μεταλλάξεις του γονιδιακού τόπου DPYD, που προκαλούν πλήρη ή σχεδόν πλήρη απουσία ενζυματικής δραστηριότητας DPD (όπως προσδιορίζεται με εργαστηριακή ανάλυση), έχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρου τοξικότητας και δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται με Xeloda (βλέπε παράγραφο 4.3). Καμία δόση δεν βρέθηκε να είναι ασφαλής για ασθενείς με ολική απουσία δραστηριότητας DPD.

Ασθενείς με μερική ανεπάρκεια DPD (όπως εκείνοι με ετερόζυγες μεταλλάξεις στο DPYD) και για το οποίο το όφελος του Xeloda θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων του (λαμβάνοντας υπόψη την καταλληλότητα ενός εναλλακτικού σχήματος χημειοθεραπείας χωρίς φλουοπυριμιδίνη) θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με μεγάλη προσοχή και να παρακολουθείται συχνά με προσαρμογή της δόσης ανάλογα με την τοξικότητα. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα συστήστε μια συγκεκριμένη δόση σε ασθενείς με μερική δραστηριότητα DPD όπως μετρήθηκε με μια συγκεκριμένη εξέταση.

Απειλητικές για τη ζωή τοξικότητες όπως επεισόδια οξείας υπερδοσολογίας μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με μη αναγνωρισμένη ανεπάρκεια DPD που λαμβάνουν θεραπεία με καπεσιταβίνη (βλ. Παράγραφο 4.9). Σε περίπτωση οξείας τοξικότητας βαθμού 2-4, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως. Η οριστική διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη με βάση την κλινική εκτίμηση της έναρξης, της διάρκειας και της σοβαρότητας των παρατηρούμενων τοξικοτήτων.

Οφθαλμολογικές επιπλοκές: Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για οφθαλμολογικές επιπλοκές όπως κερατίτιδα και διαταραχές του κερατοειδούς, ειδικά εάν έχουν προηγούμενο ιστορικό οφθαλμικών διαταραχών. Η θεραπεία των οφθαλμικών διαταραχών θα πρέπει να ξεκινά με κλινικά κατάλληλο τρόπο.

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις: Το Xeloda μπορεί να προκαλέσει σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson και η τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή δερματική αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Xeloda, αυτό το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Δεδομένου ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει άνυδρη λακτόζη ως έκδοχο, οι ασθενείς με σπάνιες κληρονομικές μορφές δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη ενζύμου Lapp λακτάσης και δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα:

Υποστρώματα κυτοχρώματος P-450 2C9: Εκτός από τις μελέτες βαρφαρίνης, δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου μεταξύ καπεσιταβίνης και άλλων υποστρωμάτων CYP2C9. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση της καπεσιταβίνης μαζί με υποστρώματα 2C9 (π.χ. φαινυτοΐνη). Βλέπε επίσης αλληλεπίδραση με άλλα αντιπηκτικά που προέρχονται από κουμαρίνη και παράγραφο 4.4.

Αντιπηκτικά που προέρχονται από κουμαρίνηΈχουν αναφερθεί αλλαγές στις παραμέτρους πήξης και / ή αιμορραγίες σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία με καπεσιταβίνη και αντιπηκτικά που προέρχονται από κουμαρίνη, όπως βαρφαρίνη και φαινπροκουμόνη. Αυτές οι αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε διάστημα μερικών ημερών έως αρκετών μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη και, σε ορισμένες περιπτώσεις, εντός ενός μηνός από τη διακοπή της θεραπείας με καπεσιταβίνη. Σε μια κλινική μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης 20 mg, η θεραπεία με καπεσιταβίνη αύξησε την AUC της S-βαρφαρίνης κατά 57% με αύξηση του INR κατά 91%. Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός της R-βαρφαρίνης δεν άλλαξε, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η καπεσιταβίνη μειώνει το ισοένζυμο 2C9 αλλά δεν έχει καμία επίδραση στα ισοένζυμα 1A2 και 3A4. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά προερχόμενα από κουμαρίνη ταυτόχρονα με καπεσιταβίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για πιθανή εμφάνιση αλλαγών Οι παράμετροι πήξης (PT ή INR) και η δοσολογία των αντιπηκτικών πρέπει να προσαρμόζονται ανάλογα.

Φαινυτοΐνη: Αυξήσεις στις συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης στο πλάσμα έχουν καταγραφεί κατά τη ταυτόχρονη χρήση καπεσιταβίνης και φαινυτοΐνης, με αποτέλεσμα συμπτώματα δηλητηρίασης από φαινυτοΐνη σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαινυτοΐνη ταυτόχρονα με καπεσιταβίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για τυχόν εμφάνιση αυξημένων συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Φολινικό οξύ / φολικό οξύ: Μια μελέτη που περιελάμβανε το συνδυασμό καπεσιταβίνης και φολινικού οξέος έδειξε ότι το φολινικό οξύ δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της. Ωστόσο, το φολινικό οξύ προκαλεί επιδράσεις στη φαρμακοδυναμική της καπεσιταβίνης, η τοξικότητα της οποίας μπορεί να αυξηθεί από το φολινικό οξύ: η μέγιστη ανεκτή δόση (ΜΤΔ) της μονοθεραπείας καπεσιταβίνης σε διαλείπουσα σχήματα είναι 3000 mg / m2 ημερησίως, ενώ όταν η καπεσιταβίνη συσχετίστηκε με το φολινικό οξύ ( 30 mg po δύο φορές την ημέρα) η μέγιστη ανεκτή δόση μειώθηκε σε μόλις 2000 mg / m2 την ημέρα. Η αύξηση της τοξικότητας μπορεί να είναι σχετική κατά τη μετάβαση από το 5-FU / LV σε ένα σχήμα με βάση την καπεσιταβίνη. Λόγω της ομοιότητας μεταξύ φολινικού οξέος και φυλλικού οξέος, η αυξημένη τοξικότητα μπορεί επίσης να είναι σχετική με τη συμπλήρωση φολικού οξέος στη θεραπεία ανεπάρκειας φολικού οξέος Το

Sorivudine και ανάλογα: Έχει αναφερθεί κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου μεταξύ σοριβουδίνης και 5-FU που προκύπτει από αναστολή της αφυδρογονάσης διυδροπυριμιδίνης από τη σοριβουδίνη. Αυτή η αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε αυξημένη τοξικότητα φθοροπυριμιδίνης, είναι δυνητικά θανατηφόρα. Για το λόγο αυτό, η καπεσιταβίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με σοριβουδίνη ή χημικά συναφή ανάλογα, όπως η βριβουδίνη (βλ. Παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να τηρηθεί περίοδος ανάπαυσης τουλάχιστον 4 εβδομάδων μεταξύ του τέλους της θεραπείας με σοριβουδίνη ή των χημικά συναφών αναλόγων της, όπως η βριβουδίνη, και της έναρξης θεραπείας με καπεσιταβίνη.

Αντιόξινα: Ερευνάται η επίδραση ενός αντιόξινου που περιέχει υδροξείδιο του αργιλίου και υδροξείδιο του μαγνησίου στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης. δεν υπήρξε επίδραση στους 3 κύριους μεταβολίτες (5 "-DFUR, 5-FU και FBAL).

Αλλοπουρινόλη: Έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις της 5-FU με την αλλοπουρινόλη, με πιθανή μειωμένη αποτελεσματικότητα της 5-FU. Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση αλλοπουρινόλης και καπεσιταβίνης.

Ιντερφερόνη άλφα: η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης ήταν 2000 mg / m2 ημερησίως όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α (3 MIU / m2 ημερησίως), σε σύγκριση με 3000 mg / m2 ημερησίως όταν η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε μόνη της.

Ακτινοθεραπεία: Η μέγιστη ανεκτή δόση (ΜΤΔ) μονοθεραπείας καπεσιταβίνης χρησιμοποιώντας το διαλείπον σχήμα είναι 3000 mg / m2 την ημέρα, ενώ, όταν συνδυάζεται με ακτινοθεραπεία για καρκίνο του ορθού, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης είναι 2000 mg / m2 ημερησίως, χρησιμοποιώντας είτε συνεχής δόση είτε ημερήσια δοσολογία από Δευτέρα έως Παρασκευή σε συνδυασμό με τον κύκλο θεραπείας ακτινοθεραπείας 6 εβδομάδων.

Οξαλιπλατίνη: Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική διαφορά στην έκθεση στην καπεσιταβίνη ή τους μεταβολίτες της, δωρεάν πλατίνα ή ολική λευκόχρυσο όταν χορηγήθηκε η καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη και μπεβασιζουμάμπη.

Bevacizumab: Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση του bevacizumab στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της καπεσιταβίνης ή των μεταβολιτών της παρουσία οξαλιπλατίνης.

Αλληλεπίδραση με το φαγητό

Σε όλες τις κλινικές μελέτες, οι ασθενείς ενημερώθηκαν να πάρουν καπεσιταβίνη εντός 30 λεπτών μετά το γεύμα. Δεδομένου ότι τα τρέχοντα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας βασίζονται στη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος με τρόφιμα, συνιστάται η καπεσιταβίνη να χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση με τρόφιμα μειώνει το ποσοστό απορρόφησης της καπεσιταβίνης (βλ. Παράγραφο 5.2).

04.6 Κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν τον κίνδυνο εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καπεσιταβίνη. Εάν η εγκυμοσύνη συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καπεσιταβίνη, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης.

Εγκυμοσύνη

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με την καπεσιταβίνη σε έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, μπορεί να υποτεθεί ότι η καπεσιταβίνη, όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες, μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Σε μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή σε ζώα, η χορήγηση καπεσιταβίνης οδήγησε σε εμβρυϊκή θνησιμότητα και τερατογένεση. Αυτά τα αποτελέσματα είναι οι αναμενόμενες επιδράσεις των παραγώγων φθοροπυριμιδίνης. Η καπεσιταβίνη αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη.

Ωρα ταίσματος

Είναι άγνωστο εάν η καπεσιταβίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σημαντικές ποσότητες καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της βρέθηκαν στο γάλα ποντικού που θηλάζει.Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας με καπεσιταβίνη.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για το Xeloda και τον αντίκτυπό του στη γονιμότητα. Οι κεντρικές μελέτες του Xeloda περιελάμβαναν γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες μόνο εάν ήταν πρόθυμες να χρησιμοποιήσουν επαρκή αντισύλληψη για να αποφύγουν την εγκυμοσύνη καθ 'όλη τη διάρκεια της μελέτης και για εύλογο διάστημα μετά.

Επιπτώσεις στη γονιμότητα παρατηρήθηκαν σε μελέτες σε ζώα (βλ. Παράγραφο 5.3).

04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η καπεσιταβίνη έχει ήπια ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. Η καπεσιταβίνη μπορεί να προκαλέσει ζάλη, κόπωση και ναυτία.

04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της καπεσιταβίνης βασίζεται σε δεδομένα από περισσότερους από 3000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη μόνο ή με καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις. Τα προφίλ ασφάλειας της μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη σε πληθυσμούς ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και επικουρικό καρκίνο του παχέος εντέρου είναι παρόμοια. Ανατρέξτε στην ενότητα 5.1 για λεπτομέρειες σχετικά με τις κύριες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των σχεδίων μελέτης και των βασικών αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ή / και κλινικά σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (ΑΔΕ) ήταν γαστρεντερικές διαταραχές (ιδιαίτερα διάρροια, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, στοματίτιδα), σύνδρομο χεριού-ποδιού (παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία), κόπωση, αθηνία, ανορεξία, καρδιοτοξικότητα, επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας όπου η λειτουργία ήταν ήδη προηγουμένως εξασθενημένη και θρόμβωση / εμβολή.

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ADR που θεωρούνται από τον ερευνητή πιθανώς, πιθανώς ή εξ αποστάσεως συσχετιζόμενες με τη χορήγηση της καπεσιταβίνης παρατίθενται στον Πίνακα 4 για λήψη μόνο της καπεσιταβίνης και στον Πίνακα 5 για λήψη καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις. Οι ακόλουθοι όροι χρησιμοποιούνται για την ταξινόμηση των ADR σύμφωνα με τη συχνότητά τους: πολύ συνηθισμένοι (≥ 1/10), συνηθισμένοι (≥ 1/100,

Μονοθεραπεία Capecitabine:

Ο Πίνακας 4 απαριθμεί τις ADR που σχετίζονται με τη χρήση της μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη με βάση μια συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων ασφαλείας από τρεις κύριες μελέτες που περιελάμβαναν πάνω από 1900 ασθενείς (μελέτες M66001, SO14695 και SO14796). Οι ADR συμπεριλήφθηκαν στη συγκεκριμένη ομάδα συχνοτήτων σύμφωνα με τη "συνολική επίπτωση που προκύπτει από τη συνολική ανάλυση".

Πίνακας 4 Περίληψη σχετικών ADR που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη.

Σύστημα σώματος Πολύ κοινό Όλοι οι βαθμοί κοινός Όλοι οι βαθμοί Ασυνήθης Σοβαρή και / ή απειλητική για τη ζωή (βαθμός 3-4) ή θεωρείται κλινικά σχετική Σπάνιο / Πολύ Σπάνιο (Εμπειρία μετά το μάρκετινγκ) Λοιμώξεις και προσβολές - Ερπητική ιογενής λοίμωξη, ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος Σήψη, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, κυτταρίτιδα, αμυγδαλίτιδα, φαρυγγίτιδα, στοματική καντιντίαση, γρίπη, γαστρεντερίτιδα, μυκητιασική λοίμωξη, λοίμωξη, απόστημα δοντιών Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και απροσδιόριστα - - Λίπομα Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος - Ουδετεροπενία, αναιμία Πυρετική ουδετεροπενία, Παγκυτοπενία, Κοκκιοκυτταροπενία, Θρομβοπενία, Λευκοπενία, Αιμολυτική αναιμία, Διεθνής ομαλοποιημένη αναλογία (INR) αύξηση / Παράταση χρόνου προθρομβίνης Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος - - Υπερευαισθησία Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής Ανορεξία Αφυδάτωση, απώλεια βάρους Διαβήτης, Υποκαλιαιμία, Διαταραχές της όρεξης, Υποσιτισμός, Υπερτριγλυκεριδαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές - Αϋπνία, Κατάθλιψη Σύγχυση, κρίση πανικού, κατάθλιψη διάθεσης, μειωμένη λίμπιντο Διαταραχές του νευρικού συστήματος - Πονοκέφαλος, λήθαργος, ζάλη, παραισθησία δυσγευσία Αφασία, διαταραχές μνήμης, αταξία, συγκοπή, διαταραχές της ισορροπίας, αισθητηριακές διαταραχές, περιφερική νευροπάθεια Τοξική λευκοεγκεφαλοπάθεια (πολύ σπάνια) Διαταραχές των ματιών - Αυξημένη δακρύρροια, επιπεφυκίτιδα, ερεθισμός του ματιού Μειωμένη οπτική οξύτητα, Διπλωπία Στένωση δακρυϊκών πόρων (σπάνια), Διαταραχές του κερατοειδούς (σπάνιες), Κερατίτιδα (σπάνια), Διάτρητη κερατίτιδα (σπάνια) Διαταραχές του αυτιού και του λαβύρινθου - - Ertλιγγος, Πόνος στο αυτί Καρδιακές παθολογίες - - Ασταθής στηθάγχη, στηθάγχη, ισχαιμία του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή, αρρυθμία, ταχυκαρδία, ταχυκαρδία κόλπων, αίσθημα παλμών Κοιλιακή μαρμαρυγή (σπάνια), παράταση QT (σπάνια), Torsades de pointes (σπάνια), βραδυκαρδία (σπάνια), αγγειόσπασμος (σπάνια) Αγγειακές παθολογίες - Θρομβοφλεβίτιδα Θρόμβωση βαθιάς φλέβας, Υπέρταση, Πετέχειες, Υπόταση, Έλατο, Κρυολόγημα στα άκρα Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου - Δύσπνοια, Επίσταξη, Βήχας, Ρινόρροια Πνευμονική εμβολή, Πνευμοθώρακας, Αιμόπτυση, Άσθμα, Δύσπνοια κατά την άσκηση Γαστρεντερικές διαταραχές Διάρροια, Έμετος, Ναυτία, Στοματίτιδα, Κοιλιακό άλγος Γαστρεντερική αιμορραγία, Δυσκοιλιότητα, Άνω κοιλιακοί πόνοι, Δυσπεψία, Μετεωρισμός, Ξηροστομία Εντερική απόφραξη, ασκίτης, εντερίτιδα, γαστρίτιδα, δυσφαγία, πόνος στην κάτω κοιλιακή χώρα, οισοφαγίτιδα, κοιλιακή δυσφορία, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, κολίτιδα, αίμα στα κόπρανα Ηπατοχολικές διαταραχές - Υπερχολερυθριναιμία, Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας Ικτερός Ηπατική ανεπάρκεια (σπάνια), χολοστατική ηπατίτιδα (σπάνια) Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Σύνδρομο Palmar-plantar ερυθροδυσαισθησίας Εξάνθημα, αλωπεκία, ερύθημα, ξηροδερμία, κνησμός, υπερχρωματισμός του δέρματος, εξάνθημα της ωχράς κηλίδας, ξεφλούδισμα του δέρματος, δερματίτιδα, διαταραχές χρώσης, διαταραχές των νυχιών Κυστίδιο, εξέλκωση του δέρματος, εξάνθημα, κνίδωση, αντίδραση φωτοευαισθησίας, ερύθημα παλμού, οίδημα προσώπου, πορφύρα, σύνδρομο «ανάκλησης» ακτινοβολίας Δερματικός ερυθηματώδης λύκος (σπάνια), Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (πολύ σπάνια) (βλ. Παράγραφο 4.4) Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού - Πόνος στα άκρα, πόνος στην πλάτη, αρθραλγία Οίδημα στις αρθρώσεις, Πόνος στα οστά, Πόνος στο πρόσωπο, Μυοσκελετική δυσκαμψία, Μυϊκή αδυναμία Διαταραχές των νεφρών και των ούρων - - Υδρονέφρωση, ακράτεια ούρων, αιματουρία, νυκτουρία, αυξημένη κρεατινιναιμία Ασθένειες του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού - - Κολπική αιμορραγία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης Κόπωση, Ασθενία Πυρεξία, περιφερικό οίδημα, κακουχία, πόνος στο στήθος Οίδημα, ρίγη, ασθένεια που μοιάζει με γρίπη, δυσκαμψία, αυξημένη θερμοκρασία σώματος

Η καπεσιταβίνη στη συνδυαστική θεραπεία:

Ο Πίνακας 5 απαριθμεί ADR που σχετίζονται με τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις που βασίζονται σε δεδομένα ασφάλειας από περισσότερους από 3000 ασθενείς. παρατηρηθεί σε βασικές κλινικές μελέτες και μόνο εάν είναι επιπλέον αυτών που παρατηρήθηκαν με μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή αν ανήκαν σε ομάδα υψηλότερης συχνότητας από τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη (βλ. πίνακα 4). Οι ασυνήθιστες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται για την καπεσιταβίνη σε συνδυασμένη θεραπεία είναι συνεπείς με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται για μονοθεραπεία ή μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη με συνδυασμένα φαρμακευτικά προϊόντα (στη βιβλιογραφία και / ή την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος).

Ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αντιδράσεις που παρατηρούνται συχνά με το συνδυασμένο φαρμακευτικό προϊόν (π.χ. περιφερική αισθητική νευροπάθεια με δοκεταξέλη ή οξαλιπλατίνη, υπέρταση με μπεβασιζουμάμπη) · ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί η επιδείνωση που προκαλείται από τη θεραπεία με καπεσιταβίνη.

Πίνακας 5 Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν καπεσιταβίνη σε συνδυασμένη θεραπεία, επιπλέον αυτών που παρατηρήθηκαν μόνο με καπεσιταβίνη ή παρατηρήθηκαν σε ομάδα υψηλότερης συχνότητας από την καπεσιταβίνη μόνο.

Σύστημα σώματος Πολύ κοινό Όλοι οι βαθμοί κοινός Όλοι οι βαθμοί Σπάνιο / Πολύ Σπάνιο (Εμπειρία μετά το μάρκετινγκ) Λοιμώξεις και προσβολές - Έρπης ζωστήρας, ουρολοίμωξη, στοματική καντιντίαση, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, ρινίτιδα, γρίπη, + μόλυνση, στοματικός έρπης Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος + Ουδετεροπενία, + Λευκοπενία, + Αναιμία, + Ουδετεροπενικός πυρετός, Θρομβοπενία Κατάθλιψη μυελού των οστών, + Πυρετική ουδετεροπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος - Υπερευαισθησία Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής Μείωση της όρεξης Υποκαλιαιμία, Υπονατριαιμία, Υπομαγνησιαιμία, Υπασβεστιαιμία, Υπεργλυκαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές - Διαταραχές ύπνου, άγχος Διαταραχές του νευρικού συστήματος Παραισθησία, δυσαισθησία, περιφερική νευροπάθεια, περιφερική αισθητηριακή νευροπάθεια, δυσγευσία, πονοκέφαλος Νευροτοξικότητα, τρόμος, νευραλγία, αντίδραση υπερευαισθησίας, υποαισθησία Διαταραχές των ματιών Αυξημένη δακρύρροια Οπτική διαταραχή, Ξηροφθαλμία, Πόνος στα μάτια, Διαταραχή της όρασης, Θόλωση της όρασης Διαταραχές του αυτιού και του λαβύρινθου - Εμβοές, Υποακουσία Καρδιακές παθολογίες - Κολπική μαρμαρυγή, Καρδιακή ισχαιμία / έμφραγμα Αγγειακές παθολογίες Οίδημα των κάτω άκρων, Υπέρταση, + Εμβολή και θρόμβωση Ερυθρότητα, υπόταση, υπερτασική κρίση, εξάψεις, φλεβίτιδα Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Πονόλαιμος, Δυσαισθησία του φάρυγγα Λυκάκια, Φαρυγγολαρυγγικός πόνος, Δυσφωνία Γαστρεντερικές διαταραχές Δυσκοιλιότητα, Δυσπεψία Αιμορραγία άνω γαστρεντερικού, έλκος στο στόμα, γαστρίτιδα, κοιλιακή διάταση, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, στοματικός πόνος, δυσφαγία, ορθική αιμορραγία, πόνος στην κάτω κοιλιακή χώρα, στοματική δυσαισθησία, στοματική παραισθησία, στοματική υποαισθησία, κοιλιακό άλγος Ηπατοχολικές διαταραχές - Μη φυσιολογική λειτουργία του ήπατος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Αλωπεκία, Διαταραχές στα νύχια Υπεριδρωσία, ερυθηματώδες εξάνθημα, κνίδωση, νυχτερινές εφιδρώσεις Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού Μυαλγία, Αρθραλγία, Πόνος στα άκρα Πόνος στο σαγόνι, Μυϊκοί σπασμοί, Τρίσμος, Μυϊκή αδυναμία Διαταραχές των νεφρών και των ούρων - Αιματουρία, Πρωτεϊνουρία, Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης, Δυσουρία Οξεία νεφρική ανεπάρκεια δευτερογενής λόγω αφυδάτωσης (σπάνια) Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης Πυρεξία, αδυναμία, + λήθαργος, δυσανεξία στη θερμοκρασία Φλεγμονή του βλεννογόνου Πόνος στο άκρο, Πόνος, Ρίγη, Πόνος στο στήθος, Σύνδρομο που μοιάζει με γρίπη, + Πυρετός, Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση, Αντιδράσεις που σχετίζονται με την περιοχή της ένεσης, Πόνος στο σημείο της έγχυσης, Πόνος στο σημείο της ένεσης Τραυματισμός, δηλητηρίαση και διαδικαστικές επιπλοκές - Μώλωπας

+ Για κάθε όρο, η συχνότητα υπολογίστηκε με βάση τις ADRs όλων των βαθμών. Για τους όρους που σημειώνονται με "+", η συχνότητα υπολογίστηκε με βάση τις ADR βαθμού 3-4. Οι ADRs συμπεριλήφθηκαν βάσει της υψηλότερης συχνότητας που παρατηρήθηκε στις κεντρικές κλινικές δοκιμές βασικής θεραπείας συνδυασμού.

Περιγραφή επιλογής ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο χεριού-ποδιού (βλ. Παράγραφο 4.4):

Σε μελέτες μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη (συμπεριλαμβανομένων μελετών επικουρικής θεραπείας στον καρκίνο του παχέος εντέρου, θεραπεία μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου και θεραπεία καρκίνου του μαστού), με 1250 mg / m2 καπεσιταβίνη δύο φορές την ημέρα σε ημέρες 1 έως 14 κάθε τρεις εβδομάδες, σύνδρομο χεριού-ποδιού οποιουδήποτε βαθμού παρατηρήθηκε με συχνότητα που κυμαίνεται από 53% έως 60%. στο σκέλος capecitabine / docetaxel για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού η συχνότητα ήταν 63%. Σε συνδυασμένη θεραπεία με καπεσιταβίνη, με καπεσιταβίνη 1000 mg / m2 δύο φορές την ημέρα τις ημέρες 1 έως 14 κάθε τρεις εβδομάδες, παρατηρήθηκε οποιοδήποτε βαθμό συνδρόμου χεριού-ποδιού με συχνότητα που κυμαίνεται από 22% και 30%.

Στο πλαίσιο μιας μετα-ανάλυσης σε 14 κλινικές δοκιμές, με δεδομένα από περισσότερους από 4.700 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις (παχέος εντέρου, ορθού, γαστρικού και καρκίνου του μαστού), σύνδρομο χεριού-ποδιού οποιοσδήποτε βαθμός εμφανίστηκε σε 2066 ασθενείς (43%) μετά από διάμεσο 239 ημερών (95% CI: 201, 288) από την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη. Σε όλες τις συνδυασμένες μελέτες υπήρχε μια «στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των ακόλουθων συν-μεταβλητών και αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης συνδρόμου χεριού-ποδιού: αύξηση της δόσης έναρξης της καπεσιταβίνης (γραμμάριο), μείωση της αθροιστικής δόσης της καπεσιταβίνης (0,1 * kg), αυξημένη σχετική ένταση δόσης τις πρώτες 6 εβδομάδες, αυξημένη διάρκεια θεραπείας μελέτης (εβδομάδες), προχωρημένη ηλικία (προσαυξήσεις 10 ετών), γυναικείο φύλο και καλή βασική κατάσταση απόδοσης ECOG (0 έναντι ≥1).

Διάρροια (βλέπε παράγραφο 4.4):

Η καπεσιταβίνη μπορεί να προκαλέσει την έναρξη της διάρροιας, η οποία έχει παρατηρηθεί έως και στο 50% των ασθενών.

Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης 14 κλινικών μελετών με δεδομένα από περισσότερους από 4.700 ασθενείς που έλαβαν καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες συνδυασμένα υπήρχε μια "στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των ακόλουθων συν-μεταβλητών και αυξημένου κινδύνου εμφάνισης διάρροιας: αυξημένη αρχική δόση καπεσιταβίνη (γραμμάριο), αυξημένη διάρκεια θεραπείας μελέτης (εβδομάδες), προχωρημένη ηλικία (προσαυξήσεις 10 ετών) και γυναικείο φύλο. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των ακόλουθων μεταβλητών και μείωση του κινδύνου εμφάνισης διάρροιας: αύξηση της αθροιστικής δόσης καπεσιταβίνης (0,1 * kg) και αύξηση της σχετικής έντασης της δόσης τις πρώτες 6 εβδομάδες.

Καρδιοτοξικότητα (βλέπε παράγραφο 4.4):

Εκτός από τις ADR που περιγράφονται στους Πίνακες 4 και 5, βασισμένες σε "συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων κλινικής ασφάλειας από 7 κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν 949 ασθενείς (μελέτες 2 φάσεων ΙΙΙ και 5 φάσεων ΙΙ σε μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου) και σε μεταστατικό καρκίνο του μαστού), οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με επίπτωση μικρότερη του 0,1% έχουν παρατηρηθεί σε συνδυασμό με τη χρήση μόνο της καπεσιταβίνης: καρδιομυοπάθεια, καρδιακή ανεπάρκεια, αιφνίδιος θάνατος και κοιλιακές εξωστυστόλες.

Εγκεφαλοπάθεια:

Εκτός από τις ADR που περιγράφονται στους πίνακες 4 και 5, βάσει της προαναφερθείσας συγκεντρωτικής ανάλυσης δεδομένων κλινικής ασφάλειας από 7 κλινικές μελέτες, η χρήση της καπεσιταβίνης μόνη της συσχετίστηκε επίσης με εγκεφαλοπάθεια, με επίπτωση μικρότερη από 0,1%.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς (βλ. Παράγραφο 4.2):

Μια "ανάλυση δεδομένων ασφάλειας σε ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών που έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη και μια" ανάλυση ασθενών που έλαβαν θεραπευτικό συνδυασμό καπεσιταβίνης και ντοσεταξέλης έδειξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 και 4 που σχετίζονται με τη θεραπεία και τη θεραπεία σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 60 ετών. Επιπλέον, ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών που έλαβαν καπεσιταβίνη και ντοσεταξέλη διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία λόγω συχνότερων ανεπιθύμητων ενεργειών από τους ασθενείς κάτω των 60 ετών.

Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης 14 κλινικών μελετών με δεδομένα από περισσότερους από 4.700 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες συνδυασμένα υπήρχε μια "στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ" της προόδου στην ηλικία (προσαυξήσεις 10 ετών). Και αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης συνδρόμου χεριού-ποδιού και διάρροιας και μειωμένου κινδύνου ανάπτυξης ουδετεροπενίας.

Φύλο

Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης 14 κλινικών δοκιμών με δεδομένα από περισσότερους από 4.700 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες συνδυασμένα υπήρχε «στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του γυναικείου φύλου και αυξημένου κινδύνου εμφάνισης του συνδρόμου. διάρροια και μειωμένος κίνδυνος ανάπτυξης ουδετεροπενίας.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2):

Ανάλυση δεδομένων ασφάλειας σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη (καρκίνος του παχέος εντέρου) με νεφρική δυσλειτουργία στην αρχή έδειξε αυξημένη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία βαθμού 3 και 4 σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (36% σε ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία n = 268 έναντι 41% σε ήπια απομείωση n = 257 και 54% σε μέτρια n = 59, αντίστοιχα) (βλ. Παράγραφο 5.2). Παρατηρήθηκε αύξηση του ποσοστού μείωσης της δόσης (44%) σε ασθενείς με μέτρια διαταραγμένη νεφρική λειτουργία έναντι 33% και 32% σε ασθενείς με ήπια ή καθόλου νεφρική δυσλειτουργία και αύξηση της πρόωρης διακοπής της θεραπείας (διακοπές 21% κατά τις δύο πρώτες κύκλους) έναντι 5% και 8% σε ασθενείς με μικρή ή καθόλου νεφρική δυσλειτουργία.

Αναφορά υποψίας ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς www .agenziafarmaco.gov .it / it / υπεύθυνος.

04,9 Υπερδοσολογία

Οι εκδηλώσεις οξείας υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια, βλεννογονίτιδα, γαστρεντερικό ερεθισμό και αιμορραγία, καθώς και καταστολή του μυελού των οστών. Η κλινική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να πραγματοποιείται μέσω συμβατικής θεραπείας και υποστηρικτικής ιατρικής παρέμβασης προκειμένου να διορθωθούν οι κλινικές εκδηλώσεις που υπάρχουν και να αποφευχθούν τυχόν επιπλοκές της.

05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: κυτταροστατική (αντιμεταβολίτης).

Κωδικός ATC: L01BC06.

Η καπεσιταβίνη είναι μια μη κυτταροτοξική καρβαμιδική φθοροπυριμιδίνη που δρα ως από του στόματος χορηγούμενος πρόδρομος της κυτταροτοξικής μορφής 5-φθοροουρακίλη (5-FU). Η καπεσιταβίνη ενεργοποιείται μέσω πολλών ενζυματικών σταδίων (βλ. Παράγραφο 5.2). Το ένζυμο που εμπλέκεται στην τελική μετατροπή σε 5-FU, φωσφορυλάση θυμιδίνης (ThyPase), βρίσκεται σε ιστούς όγκου, αλλά και σε φυσιολογικούς ιστούς, αν και γενικά σε χαμηλότερη συγκέντρωση. συνεργιστική επίδραση σε συνδυασμό με τη ντοσεταξέλη, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την υπερρύθμιση της φωσφορυλάσης θυμιδίνης από τη ντοσεταξέλη.

Ο μεταβολισμός του 5-FU στην αναβολική οδό έχει παρατηρηθεί ότι εμποδίζει την αντίδραση μεθυλίωσης του δεοξυουριδυλικού οξέος στο θυμιδυλικό οξύ, παρεμβαίνοντας έτσι στη σύνθεση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA). Η ενσωμάτωση του 5-FU οδηγεί επίσης στην αναστολή της σύνθεσης RNA και πρωτεΐνης. Δεδομένου ότι το DNA και το RNA είναι απαραίτητα για την κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη, το 5-FU μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια θυμιδίνης που προκαλεί μη ισορροπημένη ανάπτυξη και κυτταρικό θάνατο. Τα αποτελέσματα της στέρησης του DNA και του RNA είναι ιδιαίτερα έντονα σε κύτταρα που αναπτύσσονται γρηγορότερα και μεταβολίζουν ταχύτερα το 5-FU.

Καρκίνος του παχέος εντέρου και του παχέος εντέρου:

Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη στη βοηθητική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου

Τα δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου ΙΙΙ (Δούκες C) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης για επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου (Μελέτη X-ACT, M66001). Σε αυτή τη μελέτη, 1987 οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη (1250 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα άδεια, ως κύκλοι 3 εβδομάδων για 24 εβδομάδες) ή 5-FU και λευκοβορίνη (πρόγραμμα κλινικής Mayo: 20 mg / m2 IV λευκοβορίνη ακολουθούμενη από 425 mg / m2 IV 5-FU bolus, τις ημέρες 1 έως 5, κάθε 28 ημέρες για 24 εβδομάδες). 0,92; 95% CI: 0,80-1,06). Η επιβίωση χωρίς ασθένεια και η συνολική επιβίωση έδειξαν HR 0,88 (95% CI: 0.77-1.01; ρ = 0,068) και 0,86 (95% CI: 0,74-1,01, ρ = 0,060) αντίστοιχα. Η διάμεση παρακολούθηση κατά τη στιγμή της ανάλυσης ήταν 6,9 έτη. Σε μια προηγουμένως προγραμματισμένη πολυμεταβλητή ανάλυση Cox, αποδείχθηκε η υπεροχή της καπεσιταβίνης έναντι του 5-FU / LV bolus. Οι ακόλουθοι παράγοντες προκαθορίστηκαν στη στατιστική ανάλυση για ένταξη στο μοντέλο: ηλικία, χρόνος από τη χειρουργική επέμβαση έως τυχαιοποίηση, φύλο, βασικά επίπεδα CEA, βασικοί λεμφαδένες και χώρα. Σε ολόκληρο τον τυχαιοποιημένο πληθυσμό, η καπεσιταβίνη αποδείχθηκε ότι είναι ανώτερη από την 5-FU / LV τόσο από την άποψη της επιβίωσης χωρίς ασθένειες (HR: 0.849; 95% CI: 0.739-0.976, p = 0.0212) όσο και από την άποψη της συνολικής επιβίωσης (HR : 0,828 · 95% CI: 0,705-0,971 · ρ = 0,0203).

Συνδυαστική θεραπεία στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου

Τα δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου ΙΙΙ (Δούκες C) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη (XELOX) για επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου (Μελέτη NO16968).Σε αυτή τη μελέτη, 944 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία με καπεσιταβίνη (1000 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα άδεια, ως μαθήματα 3 εβδομάδων για 24 εβδομάδες) σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη (130 mg / m2 με ενδοφλέβια έγχυση για 2 ώρες την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). 942 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε bolus 5-FU και λευκοβορίνη. Στην πρωτογενή ανάλυση για DFS στον πληθυσμό ITT, το XELOX αποδείχθηκε ότι είναι σημαντικά ανώτερο από το 5-FU / LV (HR = 0.80, 95% CI = [0.69; 0.93]; p = 0, 0045). Το 3ετές Το ποσοστό DFS ήταν 71% στο σκέλος XELOX σε σύγκριση με 67% στον βραχίονα 5-FU / LV. Η ανάλυση που πραγματοποιήθηκε για το δευτερεύον τελικό σημείο του RFS υποστηρίζει αυτά τα αποτελέσματα με HR 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) στο σκέλος XELOX σε σύγκριση με τον βραχίονα 5-FU / LV. Το XELOX έδειξε μια τάση ανωτερότητας όσον αφορά το λειτουργικό σύστημα με HR 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486) που μεταφράζεται μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 13%. Το 5ετές λειτουργικό σύστημα ήταν 78% για το XELOX έναντι 74% για το 5-FU / LV. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας βασίζονται σε έναν μέσο χρόνο παρατήρησης 59 μηνών για λειτουργικό σύστημα και 57 μήνες για DFS. Το ποσοστό απόσυρσης της μελέτης για ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υψηλότερο στο σκέλος XELOX (21%) από ό, τι στο σκέλος μονοθεραπείας 5-FU / LV (9%) στον πληθυσμό ITT.

Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη σε μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου

Τα δεδομένα από δύο παρόμοια σχεδιασμένες, πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ (SO14695: SO14796) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης για τη θεραπεία πρώτης γραμμής μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Σε αυτές τις μελέτες, 603 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη (1250 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από ανάπαυση 1 εβδομάδας και χορηγείται σε κύκλους 3 εβδομάδων). 604 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με 5-FU και λευκοβορίνη (σχήμα Mayo: 20 mg / m2 iv λευκοβορίνη ακολουθούμενη από 425 mg / m2 ενδοφλέβια bolus 5-FU, τις ημέρες 1 έως 5, κάθε 28 ημέρες). ερευνητής) ήταν: 25,7% (καπεσιταβίνη) έναντι 16,7% (σχήμα Mayo). Π

Συνδυαστική θεραπεία στη θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου

Τα δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης III (NO16966) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη και μπεβασιζουμάμπη για τη θεραπεία πρώτης γραμμής μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Η μελέτη περιελάμβανε δύο μέρη: ένα πρώτο δύο -μέρος του οπλισμού στο οποίο 634 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο διαφορετικά σχήματα θεραπείας, δηλαδή το XELOX ή το FOLFOX-4, και ένα επακόλουθο τμήμα 2x2 στο οποίο 1401 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τέσσερα διαφορετικά σχήματα θεραπείας. θεραπεία, δηλαδή XELOX συν εικονικό φάρμακο, FOLFOX-4 συν εικονικό φάρμακο, XELOX συν bevacizumab και FOLFOX-4 plus bevacizumab Δείτε τον πίνακα 6 για θεραπευτικά σχήματα.

Πίνακας 6 Σχήματα θεραπείας στη μελέτη NO16966 (mCRC)

Θεραπεία Αρχική δόση Πρόγραμμα FOLFOX-4 ή FOLFOX-4 + Bevacizumab Οξαλιπλατίνη 85 mg / m2 i.v. 2 ώρες Οξαλιπλατίνη την 1η ημέρα, κάθε 2 εβδομάδες Leucovorin τις ημέρες 1 και 2, κάθε 2 εβδομάδες ενδοφλέβια 5-φθοροουρακίλη ως bolus / έγχυση, τις ημέρες 1 και 2, κάθε δύο εβδομάδες Leucovorin 200 mg / m2 i.v. 2 ώρες 5-Φθοριοουρακίλη 400 mg / m2 i.v. ως bolus, ακολουθούμενο από 600 mg / m2 i.v. 22 ώρες Placebo ή Bevacizumab 5 mg / kg i.v. 30-90 λεπτά Ημέρα 1, πριν από το FOLFOX-4, κάθε 2 εβδομάδες XELOX ή XELOX + Bevacizumab Οξαλιπλατίνη 130 mg / m2 i.v. 2 ώρες Οξαλιπλατίνη την 1η ημέρα, κάθε 3 εβδομάδες Από του στόματος καπεσιταβίνη 2 φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες (ακολουθούμενη από μία εβδομάδα ρεπό) Capecitabine 1000 mg / m2 από του στόματος δύο φορές την ημέρα Placebo ή Bevacizumab 7,5 mg / kg i.v. 30-90 λεπτά Ημέρα 1, πριν από το XELOX, κάθε 3 εβδομάδες 5-Φθοριοουρακίλη: bolus ένεση i.v. αμέσως μετά τη λευκοβορίνη

Στη συνολική σύγκριση, η μη κατωτερότητα των βραχιόνων που περιέχουν XELOX σε σύγκριση με αυτά που περιέχουν FOLFOX-4 αποδείχθηκε ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη στον κατάλληλο πληθυσμό ασθενών και τον πληθυσμό πρόθεσης θεραπείας (βλ. Πίνακα 7). Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το XELOX είναι ισοδύναμο με το FOLFOX-4 ως προς τη συνολική επιβίωση (βλ. Πίνακα 7). Η σύγκριση του XELOX συν bevacizumab έναντι FOLFOX-4 plus bevacizumab συνίστατο σε μια "προ-προγραμματισμένη εξερευνητική ανάλυση. Κατά τη σύγκριση αυτών των υποομάδων θεραπείας, το XELOX plus bevacizumab ήταν παρόμοιο με το FOLFOX-4 plus bevacizumab από την άποψη της επιβίωσης χωρίς πρόοδο (λόγος κινδύνου 1.01; 97,5% CI: 0,84-1,22). Η μέση παρακολούθηση κατά τον χρόνο των πρωτογενών αναλύσεων στον πληθυσμό που προοριζόταν για θεραπεία ήταν 1,5 έτη. Τα δεδομένα που προέρχονται από ένα άλλο έτος παρακολούθησης περιλαμβάνονται επίσης στον πίνακα 7 Η ανάλυση του PFS κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ωστόσο, δεν επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα της ανάλυσης των γενικών PFS και OS: ο λόγος κινδύνου του XELOX έναντι του FOLFOX -4 ήταν 1,24 με 97,5% CI: 1,07 - 1,44. Αν και οι αναλύσεις ευαισθησίας δείχνουν ότι οι διαφορές στον προγραμματισμό του σχήματος και στον χρόνο εκτίμησης του όγκου επηρεάζουν τη συνεχιζόμενη ανάλυση PFS της θεραπείας, δεν βρέθηκε οριστική εξήγηση για αυτό αποτέλεσμα.

Πίνακας 7 Βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για την ανάλυση μη κατωτερότητας της Μελέτης NO16966

ΔΗΜΟΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ XELOX / XELOX + P / XELOX + BV (ΜΑΠ *: N = 967; ITT **: N = 1017) FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + P / FOLFOX-4 + BV (ΜΑΠ *: N = 937; ITT **: N = 1017) Πληθυσμός Μέσος χρόνος για εκδήλωση (ημέρες) HR (97,5% CI) Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς πρόοδο EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18) ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16) Παράμετρος: Συνολική επιβίωση EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14) ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12) ΑΛΛΟ ΕΤΟΣ ΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ Πληθυσμός Μέσος χρόνος για εκδήλωση (ημέρες) HR (97,5% CI) Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς πρόοδο EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14) ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12) Παράμετρος: Συνολική επιβίωση EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13) ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)

* ΜΑΠ = πληθυσμός επιλέξιμων ασθενών. ** ITT = πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας.

Σε μια φάση ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη (CAIRO), διερευνήθηκε η επίδραση της χρήσης της καπεσιταβίνης σε αρχική δόση 1000 mg / m2 για 2 εβδομάδες κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη για θεραπεία πρώτης γραμμής. Σε ασθενείς με μεταστατικό παχέος εντέρου Καρκίνος. 820 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν διαδοχική (n = 410) ή συνδυαστική (n = 410) θεραπεία. Η διαδοχική θεραπεία περιελάμβανε θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταβίνη (1250 mg / m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες), μια δεύτερη γραμμή με ιρινοτεκάνη (350 mg / m2 την ημέρα 1) και μια τρίτη γραμμή με συνδυασμό καπεσιταβίνης. (1000 mg / m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) και οξαλιπλατίνη (130 mg / m2 την ημέρα 1). Η συνδυαστική θεραπεία συνίστατο σε θεραπεία πρώτης γραμμής καπεσιταβίνης (1000 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες) σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη (250 mg / m2 την ημέρα 1 ) (XELIRI) και μια δεύτερη γραμμή με καπεσιταβίνη (1000 mg / m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) συν οξαλιπλατίνη (130 mg / m2 την ημέρα 1). Δόθηκαν σε διαστήματα 3 εβδομάδων. Στη θεραπεία πρώτης γραμμής, η μέση εξέλιξη -η δωρεάν επιβίωση στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας ήταν 5,8 μήνες (95% CI, 5,1 -6,2 μήνες) για μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη και 7,8 μήνες (95% CI: 7,0 -8,3 μήνες, p = 0,0002) για το XELIRI. αυτό συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα γαστρεντερικής τοξικότητας και ουδετεροπενίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραμμής με XELIRI (26% και 11% για το XELIRI και καπεσιταβίνη πρώτης γραμμής, αντίστοιχα).

Σε τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, το σχήμα XELIRI συγκρίθηκε με 5-FU + ιρινοτεκάνη (FOLFIRI). Τα σχήματα XELIRI περιελάμβαναν καπεσιταβίνη 1000 mg / m2 δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14 του κύκλου τριών εβδομάδων σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη 250 mg / m2 την ημέρα 1. Στη μεγαλύτερη μελέτη (BICC-C), οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ανοιχτές ετικέτες θεραπεία με FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) ή XELIRI (n = 141) και περαιτέρω τυχαιοποίηση σε διπλή-τυφλή σελεκοξίμπη ή εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος PFS ήταν 7,6 μήνες για το FOLFIRI, 5,9 μήνες για το mIFL (p = 0,004 για σύγκριση με το FOLFIRI) και 5,8 μήνες για το XELIRI (p = 0,015). Το μέσο λειτουργικό σύστημα ήταν 23,1 μήνες για το FOLFIRI, 17,6 μήνες για το mIFL (p = 0,09) και 18,9 μήνες για το XELIRI (p = 0,27). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XELIRI παρουσίασαν υπερβολική γαστροεντερική τοξικότητα σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν FOLFIRI (διάρροια 48% και 14% για XELIRI και FOLFIRI, αντίστοιχα).

Στη μελέτη EORTC, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ανοικτή θεραπεία με FOLFIRI (n = 41) ή XELIRI (n = 44) και τυχαιοποιήθηκαν περαιτέρω σε διπλή-τυφλή σελεκοξίμπη ή εικονικό φάρμακο. Το μέσο PFS και η συνολική επιβίωση (OS) ήταν χαμηλότερα για το XELIRI σε σύγκριση με το FOLFIRI (PFS 5,9 έναντι 9,6 μηνών και OS 14,8 έναντι 19,9 μηνών). Επιπλέον, έχουν αναφερθεί υπερβολικά ποσοστά διάρροιας σε ασθενείς που έλαβαν το σχήμα XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

Στη μελέτη που δημοσιεύθηκε από τον Skof et αϊ., οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε FOLFIRI είτε XELIRI. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 49% στο σκέλος XELIRI και 48% στο σκέλος FOLFIRI (p = 0,76). Στο τέλος της θεραπείας, το 37% των ασθενών στο σκέλος XELIRI και το 26% των ασθενών στο σκέλος FOLFIRI δεν είχαν ενδείξεις ασθένειας (p = 0,56). Η τοξικότητα ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπειών, με εξαίρεση την ουδετεροπενία, η οποία αναφέρθηκε συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν FOLFIRI.

Montagnani et al. χρησιμοποίησαν τα αποτελέσματα από τις τρεις προαναφερθείσες μελέτες για να παράσχουν μια "σφαιρική ανάλυση των τυχαιοποιημένων δοκιμών που συγκρίνουν τα θεραπευτικά σχήματα FOLFIRI και XELIRI στη θεραπεία του mCRC". Σημαντική μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου συσχετίστηκε με τη θεραπεία με FOLFIRI (HR 0,76, 95% CI: 0,62-0,95, p

Δεδομένα από τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή (Σουγκλάκος et αϊ., 2012) οι συγκρίσεις μεταξύ FOLFIRI + bevacizumab και XELIRI + bevacizumab δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές ως προς το PFS και το OS μεταξύ των θεραπειών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία με FOLFIRI plus bevacizumab (Arm A, n = 167) ή XELIRI plus bevacizumab (Arm B, n = 166). Για το σκέλος Β, το σχήμα XELIRI χρησιμοποίησε καπεσιταβίνη 1000 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες + irinotecan 250 mg / m2 την ημέρα 1. Για θεραπεία με FOLFIRI-Bev και θεραπεία με XELIRI-Bev, αντίστοιχα, η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη ( PFS), η συνολική επιβίωση και τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν τα ακόλουθα: 10,0 μήνες και 8,9 μήνες (p = 0,64). 25,7 μήνες και 27,5 μήνες (p = 0,55). 45,5% και 39,8% (ρ = 0,32). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XELIRI + bevacizumab ανέφεραν σημαντικά υψηλότερη συχνότητα διάρροιας, εμπύρετης ουδετεροπενίας και δερματικών αντιδράσεων στα χέρια, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FOLFIRI + bevacizumab με σημαντικά αυξημένες καθυστερήσεις στη θεραπεία, μειώσεις της δόσης και διακοπές της θεραπείας.

Δεδομένα από φάση II, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη (AIO KRK 0604) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε αρχική δόση 800 mg / m2 για 2 εβδομάδες κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη για θεραπεία. ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου.

120 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τροποποιημένο σχήμα XELIRI με καπεσιταβίνη 800 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για δύο εβδομάδες ακολουθούμενο από 7 ημέρες ανάπαυσης), ιρινοτεκάνη (200 mg / m2 ως έγχυση 30 λεπτών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και bevacizumab (7,5 mg / kg εγχυμένο για 30 έως 90 λεπτά την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). 127 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία με καπεσιταβίνη (1000 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για δύο εβδομάδες ακολουθούμενη από 7 ημέρες ανάπαυσης), οξαλιπλατίνη (130 mg / m2 ως έγχυση 2 ωρών την 1η ημέρα κάθε 3 εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg / kg εγχέεται για 30 έως 90 λεπτά την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). Μετά από μια μέση διάρκεια παρακολούθησης για τον πληθυσμό της μελέτης 26,2 μηνών, οι απαντήσεις στη θεραπεία ήταν οι εξής:

Πίνακας 8 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη AIO KRK

XELOX + bevacizumab (ITT: n = 127) Τροποποιημένο XELIRI + bevacizumab (ITT: n = 120) Αναλογία κινδύνου 95% CI Τιμή Ρ Επιβίωση χωρίς εξέλιξη μετά από 6 μήνες ITT 76% 84% - 95% CI 69 - 84% 77 - 90% Μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη ITT 10,4 μήνες 12,1 μήνες 0,93 95% CI 9,0 - 12,0 10,8 - 13,2 0,82 - 1,07 ρ = 0,30 Μέση συνολική επιβίωση ITT 24,4 μήνες 25,5 μήνες 0,90 95% CI 19,3 - 30,7 21,0 - 31,0 0,68 - 1,19 ρ = 0,45

Συνδυαστική θεραπεία στη θεραπεία δεύτερης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου

Δεδομένα από φάση III, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή (NO16967) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη για τη δεύτερη γραμμή θεραπείας του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Σε αυτή τη μελέτη 627 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ιρινοτεκάν σε συνδυασμό με ένα σχήμα βασισμένο σε φθοροπυριμιδίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με XELOX ή FOLFOX-4. Για το δοσολογικό σχήμα του XELOX και του FOLFOX-4 (χωρίς την προσθήκη εικονικού φαρμάκου ή μπεβασιζουμάμπης), βλέπε πίνακα 6. Το XELOX αποδείχθηκε ότι δεν είναι κατώτερο από το FOLFOX-4 όσον αφορά την επιβίωση χωρίς πρόοδο στο πρωτόκολλο και τον πληθυσμό που προορίζεται για θεραπεία (βλ. Πίνακα 9). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το XELOX είναι ισοδύναμο με το FOLFOX -4 όσον αφορά τη συνολική επιβίωση (βλ. πίνακα 9). Η διάμεση παρακολούθηση κατά τον χρόνο των πρωτογενών αναλύσεων στον πληθυσμό που προοριζόταν για θεραπεία ήταν στα 2,1 χρόνια? Τα δεδομένα από αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν μετά από περαιτέρω παρακολούθηση έξι μηνών περιλαμβάνονται επίσης στον πίνακα 9.

Πίνακας 9 Βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για την ανάλυση μη κατωτερότητας της μελέτης NO16967

ΔΗΜΟΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ XELOX (PPP *: N = 251; ITT **: N = 313) FOLFOX-4 (PPP *: N = 252; ITT **: N = 314) Πληθυσμός Μέσος χρόνος για εκδήλωση (ημέρες) HR (95% CI) Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς πρόοδο ΣΔΙΤ 154 168 1,03 (0,87; 1,24) ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14) Παράμετρος: Συνολική επιβίωση ΣΔΙΤ 388 401 1,07 (0,88; 1,31) ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23) ΕΠΙΠΛΕΟΝ 6 ΜΗΝΕΣ ΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ Πληθυσμός Μέσος χρόνος για εκδήλωση (ημέρες) HR (95% CI) Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς πρόοδο ΣΔΙΤ 154 166 1,04 (0,87; 1,24) ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14) Παράμετρος: Συνολική επιβίωση ΣΔΙΤ 393 402 1,05 (0,88; 1,27) ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21)

* ΣΔΙΤ = πληθυσμός ανά πρωτόκολλο. ** ITT = πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας.

Προχωρημένος καρκίνος του στομάχου:

Τα δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης στη θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο καρκίνο του στομάχου (ML17032). Σε αυτή τη μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν 160 ασθενείς. Θεραπεία με καπεσιταβίνη ( 1000 mg / m2 δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενο από 7 ημέρες ανάπαυσης) και σισπλατίνη (80 mg / m2 ως έγχυση 2 ωρών κάθε 3 εβδομάδες). Συνολικά 156 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία με 5-FU (800 mg / m2 ανά ημέρα, ως συνεχής έγχυση από την ημέρα 1 έως την ημέρα κάθε 3 εβδομάδες) και σισπλατίνη (80 mg / m2 ως έγχυση 2 ωρών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). Η καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη έχει δείξει μη κατωτερότητα σε 5-FU σε συνδυασμό με σισπλατίνη όσον αφορά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη στην ανάλυση ανά πρωτόκολλο (HR 0,81, 95% CI: 0,63-1,04). Η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν 5,6 μήνες (καπεσιταβίνη + σισπλατίνη) σε σύγκριση με 5,0 μήνες (5-FU + σισπλατίνη). Ο λόγος κινδύνου για τη διάρκεια της επιβίωσης (συνολική επιβίωση) ήταν παρόμοιος με τον λόγο κινδύνου για επιβίωση χωρίς εξέλιξη (HR 0,85, 95% CI: 0,64 - 1,13). Η μέση διάρκεια επιβίωσης ήταν 10,5 μήνες (καπεσιταβίνη + σισπλατίνη) σε σύγκριση με 9,3 μήνες (5-FU + σισπλατίνη).

Τα δεδομένα από μια φάση III, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, κλινική δοκιμή που συγκρίνει την καπεσιταβίνη με την 5-FU και την οξαλιπλατίνη και τη σισπλατίνη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης στη θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο καρκίνο του στομάχου (REAL-2) μελέτη, 1002 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με παραγοντικό σχεδιασμό 2x2 σε έναν από τους ακόλουθους 4 βραχίονες:

-ECF: επιρουμπικίνη (50 mg / m2 ως bolus την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες), σισπλατίνη (60 mg / m2 ως έγχυση 2 ωρών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και 5-FU (200 mg / m2 χορηγούμενα καθημερινά καθώς η έγχυση συνεχίζεται μέσω κεντρικού καθετήρα).

- ECX: επιρουμπικίνη (50 mg / m2 ως bolus την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες), σισπλατίνη (60 mg / m2 ως έγχυση 2 ωρών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και capecitabine (625 mg / m2 δύο φορές την ημέρα ως θεραπεία συνεχής).

-EOF: επιρουμπικίνη (50 mg / m2 ως bolus την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες), oxaliplatin (130 mg / m2 ως έγχυση 2 ωρών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και 5-FU (200 mg / m2 χορηγούμενα καθημερινά καθώς η έγχυση συνεχίζεται μέσω κεντρικού καθετήρα).

- EOX: επιρουμπικίνη (50 mg / m2 ως bolus την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες), oxaliplatin (130 mg / m2 ως έγχυση 2 ωρών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και capecitabine (625 mg / m2 δύο φορές την ημέρα ως θεραπεία συνεχής).

Οι αναλύσεις πρωτογενούς αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο έδειξαν μη κατωτερότητα στη συνολική επιβίωση για τα σχήματα που περιέχουν καπεσιταβίνη σε σύγκριση με τα σχήματα που βασίζονται σε 5-FU (HR 0.86; 95% CI: 0.8-0.0, 99) και για σχήματα που περιέχουν οξαλιπλατίνη σε σύγκριση σε σχήματα με βάση τη σισπλατίνη (HR 0,92, 95% CI: 0,80 - 1,1). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 10,9 μήνες στα σχήματα με βάση την καπεσιταβίνη και 9,6 μήνες σε αυτά που περιείχαν 5-FU. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 10,0 μήνες στα σχήματα με βάση τη σισπλατίνη και 10,4 μήνες στα σχήματα με βάση την οξαλιπλατίνη.

Η καπεσιταβίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του στομάχου. Μελέτες με μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη δείχνουν ότι η καπεσιταβίνη εμφανίζει δραστηριότητα στον προχωρημένο καρκίνο του στομάχου.

Προχωρημένος καρκίνος του στομάχου, του παχέος εντέρου και του παχέος εντέρου: μετα-ανάλυση

Μια μετα-ανάλυση έξι κλινικών μελετών (μελέτες SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) υποστηρίζει τη χρήση της καπεσιταβίνης ως υποκατάστατο του 5-FU μόνο και στη συνδυασμένη θεραπεία του γαστρεντερικού καρκίνου. Η ομαδοποιημένη ανάλυση περιλαμβάνει 3097 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη και 3074 ασθενείς που έλαβαν αγωγή με 5-FU. Η μέση συνολική επιβίωση ήταν 703 ημέρες (95% CI: 671; 745) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν καπεσιταβίνη και 683 ημέρες (95% CI: 646; 715) σε αυτούς που έλαβαν θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν 5-FU. Ο λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), υποδεικνύοντας ότι τα σχήματα που περιέχουν καπεσιταβίνη είναι μη κατώτερα από αυτά που περιέχουν 5- FU.

Καρκίνος του μαστού

Συνδυαστική θεραπεία με capecitabine και docetaxel σε τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού

Τα δεδομένα από μια φάση ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με τη ντοσεταξέλη για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από αποτυχία κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας που περιλάμβανε «ανθρακυκλίνη». Σε αυτή τη μελέτη, 255 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία με καπεσιταβίνη (1250 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από περίοδο ανάπαυσης 1 εβδομάδας και docetaxel 75 mg / m2 ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες). 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία μόνο με δοκεταξέλη (100 mg / m2 ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες). Η επιβίωση ήταν ανώτερη στο σκέλος συνδυασμού capecitabine + docetaxel (p = 0,0126). Η διάμεση επιβίωση ήταν 442 ημέρες (capecitabine + docetaxel) σε σύγκριση με 352 ημέρες (μόνο docetaxel). Τα συνολικά ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης σε ολόκληρο τον τυχαιοποιημένο πληθυσμό (αξιολόγηση ερευνητή) ήταν: 41,6% (καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλη) έναντι 29,7% (μόνο ντοσεταξέλη) · p = 0,0058. Ο χρόνος για την εξέλιξη της νόσου ήταν ανώτερος στον βραχίονα συνδυασμού καπεσιταβίνης + ντοσεταξέλης ( Π

Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη μετά από αποτυχία ταξάνης και χημειοθεραπείας που περιέχει ανθρακυκλίνη και όπου η θεραπεία με ανθρακυκλίνη δεν ενδείκνυται

Τα δεδομένα από δύο πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙ υποστηρίζουν τη χρήση μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη για τη θεραπεία ασθενών που προχωρούν μετά από αποτυχία χημειοθεραπείας που περιλάμβανε ταξάνες και ανθρακυκλίνη ή για τους οποίους δεν ενδείκνυται πρόσθετη θεραπεία. Ανθρακυκλίνες. Σε αυτές τις μελέτες, συνολικά από 236 ασθενείς έλαβαν καπεσιταβίνη (1250 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από περίοδο ανάπαυσης 1 εβδομάδας). Τα συνολικά ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης (αξιολόγηση ερευνητή) ήταν 20 % (πρώτη μελέτη) και 25 % (δεύτερη μελέτη) Μέσος χρόνος η εξέλιξη ήταν 93 και 98 ημέρες Η μέση επιβίωση ήταν 384 και 373 ημέρες.

Όλες οι ενδείξεις:

Μια μετα-ανάλυση 14 κλινικών δοκιμών με δεδομένα σε περισσότερους από 4.700 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη μόνο ή σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις (καρκίνος του παχέος εντέρου, του παχέος εντέρου, του στομάχου και του μαστού) έδειξε ότι η συνολική επιβίωση ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς που έλαβαν καπεσιταβίνη ανέπτυξε σύνδρομο χεριού-ποδιού σε σύγκριση με ασθενείς που δεν είχαν: μέση συνολική επιβίωση 1100 ημέρες (95% CI: 1007, 1200) έναντι 691 ημερών (95% CI: 638; 754) με λόγο κινδύνου 0,61 (95% CI: 0,56 0,66).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση διεξαγωγής μελετών με το Xeloda σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου και του ορθού, στο γαστρικό αδενοκαρκίνωμα και στον καρκίνο του μαστού (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την "παιδιατρική χρήση").

05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης αξιολογήθηκε σε εύρος δόσεων 502-3514 mg / m2 / ημέρα. Οι παράμετροι της καπεσιταβίνης, 5 "-δεοξυ-5-φθοροκυτιδίνης (5" -DFCR) και 5 "-δεοξυ-5-φθοριοουριδίνης (5" DFUR) μετρημένες τις ημέρες 1 και 14 ήταν παρόμοιες. Η AUC του 5-FU την ημέρα 14 ήταν 30-35% υψηλότερη. Η μείωση της δόσης της καπεσιταβίνης μειώνει τη συστηματική έκθεση στο 5-FU με πιο αναλογικό τρόπο δόσης λόγω της μη γραμμικής φαρμακοκινητικής του ενεργού μεταβολίτη..

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η καπεσιταβίνη απορροφάται πλήρως και γρήγορα. στη συνέχεια μετατρέπεται πλήρως στους μεταβολίτες 5 "-DFCR και 5" -DFUR. Η χορήγηση με τροφή μειώνει τον ρυθμό απορρόφησης της καπεσιταβίνης, αλλά προκαλεί μόνο μια μικρή επίδραση στην AUC των 5 "-DFUR και την AUC του επόμενου μεταβολίτη 5-FU. Σε δόση 1250 mg / m2 την ημέρα 14 που χορηγείται μετά τα γεύματα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (Cmax σε mcg / ml) της καπεσιταβίνης, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU και FBAL ήταν αντίστοιχα 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 και 5,46. Ο χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Tmax σε ώρες) ήταν 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 και 3,34. Οι τιμές AUC0- in σε mcg • h / ml ήταν 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 και 36,3.

Κατανομή

Διεξήχθησαν μελέτες πλάσματος σε ανθρώπους in vitro έδειξε ότι η καπεσιταβίνη, 5 "DFCR, 5" -DFUR και 5 -FU συνδέονται με πρωτεΐνες, κυρίως λευκωματίνη, σε ποσοστά 54%, 10%, 62% και 10% αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Η καπεσιταβίνη μεταβολίζεται πρώτα από την ηπατική καρβοξυλεστεράση σε 5 "-DFCR, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε 5" -DFUR από την κυτταρίνη δεαμινάση, που βρίσκεται κυρίως στους ιστούς του ήπατος και των όγκων. Υπάρχει στη συνέχεια μια "περαιτέρω καταλυτική ενεργοποίηση του 5" -DFUR από τη φωσφορυλάση θυμιδίνης (ThyPase). Τα ένζυμα που εμπλέκονται στην καταλυτική ενεργοποίηση υπάρχουν στους ιστούς του όγκου, αλλά και στους υγιείς ιστούς, αν και γενικά σε μικρότερες ποσότητες. Στους καρκίνους του παχέος εντέρου, η παραγωγή 5-FU φαίνεται να εντοπίζεται σε μεγάλο βαθμό στα στρωματικά κύτταρα του όγκου. Μετά τη χορήγηση από το στόμα της καπεσιταβίνης σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, η αναλογία συγκέντρωσης 5-FU σε καρκίνους του παχέος εντέρου προς παρακείμενους ιστούς ήταν 3,2 (κυμαινόμενη από 0,9 έως 8,0). Ο λόγος της συγκέντρωσης 5-FU σε όγκο προς πλάσμα ήταν 21,4 (κυμαίνεται από 3,9 έως 59,9, n = 8), ενώ ο λόγος σε υγιή ιστό προς πλάσμα ήταν 8,9 (με διακύμανση από 3,0 έως 25,8, n = 8). Η δραστηριότητα φωσφορυλάσης θυμιδίνης μετρήθηκε και βρέθηκε να είναι 4 φορές υψηλότερη στον πρωτοπαθή καρκίνο του παχέος εντέρου από τις αναφερόμενες τιμές σε παρακείμενους φυσιολογικούς ιστούς. Με βάση μελέτες ανοσοϊστοχημείας, η φωσφορυλάση θυμιδίνης φαίνεται να εντοπίζεται σε μεγάλο βαθμό στα στρωματικά κύτταρα όγκου.

Το 5-FU στη συνέχεια καταβολίζεται από το ένζυμο διυδροπυριμιδίνη αφυδρογονάση (DPD) σε διυδρο-5-φθοροουρακίλη (FUH2) που είναι πολύ λιγότερο τοξικό. Η διυδροπυριμιδάση δρα στον δακτύλιο πυριμιδίνης για να πάρει 5-φθορο-ουρεϊδοπροπιονικό οξύ (FUPA) Τέλος, β -ουριδο-προπιονάση μετατρέπει το FUPA σε α-φθορο-β-αλανίνη (FBAL) που αποβάλλεται στα ούρα.Η δραστηριότητα της αφυδρογονάσης διυδροπυριμιδίνης (DPD) είναι ο κρίσιμος περιοριστικός παράγοντας. Η ανεπάρκεια DPD μπορεί να προκαλέσει "αυξημένη τοξικότητα της καπεσιταβίνης (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.4).

Εξάλειψη

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t½ σε ώρες) της καπεσιταβίνης, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU και FBAL ήταν 0,85 -1,11 -0,66 -0,76 και 3, αντίστοιχα, 23. Η καπεσιταβίνη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κυρίως στα ούρα · ανακτήθηκε το 95,5% της χορηγούμενης δόσης καπεσιταβίνης στα ούρα. Η απέκκριση των κοπράνων είναι ελάχιστη (2,6%). Ο κύριος μεταβολίτης που απεκκρίνεται στα ούρα είναι ο FBLA, ο οποίος αντιπροσωπεύει το 57% της χορηγούμενης δόσης. Περίπου το 3% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.

Συλλογική θεραπεία

Μελέτες φάσης Ι που αξιολογούν τις επιδράσεις της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης ή της πακλιταξέλης και αντίστροφα έδειξαν ότι δεν υπάρχει επίδραση της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης ή της πακλιταξέλης (Cmax και AUC) και ότι δεν υπάρχει επίδραση της ντοσεταξέλης ή της πακλιταξέλης η φαρμακοκινητική των 5 "-DFUR.

Φαρμακοκινητική σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών

Πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού μετά από θεραπεία με καπεσιταβίνη χορηγούμενη σε δόση 1250 mg / m2 δύο φορές ημερησίως σε 505 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Φύλο, παρουσία ή απουσία μεταστάσεων του ήπατος στην αρχή, κατάσταση απόδοσης Karnofsky, ολική χολερυθρίνη, λευκωματίνη ορού, Το ASAT και το ALAT δεν επηρέασαν στατιστικά σημαντικά τη φαρμακοκινητική των 5 "-DFUR, 5-FU και FBAL.

Ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία λόγω ηπατικών μεταστάσεων: Μια φαρμακοκινητική μελέτη έδειξε ότι η βιοδιαθεσιμότητα της καπεσιταβίνης και η έκθεση σε 5-FU μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με καρκίνο με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία λόγω ηπατικών μεταστάσεων σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Διαθεσιμότητα φαρμακοκινητικών δεδομένων σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία Το

Ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίαςΜε βάση τα αποτελέσματα μιας φαρμακοκινητικής μελέτης που διεξήχθη σε ασθενείς με καρκίνο με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η κάθαρση της κρεατινίνης επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του μητρικού φαρμάκου και του 5-FU. Η κάθαρση κρεατινίνης βρέθηκε ότι επηρεάζει την "συστηματική έκθεση σε 5" -DFUR (35%αύξηση της AUC όταν η κάθαρση κρεατινίνης μειώνεται κατά 50%) και FBAL (αύξηση 114%της AUC όταν η κάθαρση κρεατινίνης μειώνεται κατά 50%). 50%). Το FBAL είναι ένας μεταβολίτης χωρίς αντιπολλαπλασιαστική δράση.

Ατομα της τρίτης ηλικίας: Με βάση τις πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς διαφόρων ηλικιών (27 έως 86 ετών) και από τους οποίους 234 (46%) ασθενείς ήταν 65 ετών και άνω, η ηλικία δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική των 5 "-DFUR και 5 -FU Το Η AUC του FBAL αυξήθηκε με την ηλικία (αύξηση 20% στην ηλικία οδηγεί σε αύξηση 15% στην AUC του FBAL). Αυτή η αύξηση πιθανώς οφείλεται σε αλλαγή στη νεφρική λειτουργία.

Εθνοτικοί παράγοντες: Μετά από από του στόματος χορήγηση καπεσιταβίνης 825 mg / m2 δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες, οι Ιάπωνες ασθενείς (n = 18) είχαν περίπου 36% χαμηλότερη Cmax και 24% χαμηλότερη AUC για την καπεσιταβίνη σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς (n = 22). Οι Ιάπωνες ασθενείς είχαν επίσης περίπου 25% χαμηλότερη Cmax και 34% χαμηλότερη AUC για FBAL από τους Καυκάσιους ασθενείς. Η κλινική συνάφεια αυτών των διαφορών είναι άγνωστη. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση σε άλλους μεταβολίτες (5 "DFCR, 5" DFUR και 5-FU).

05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, η καθημερινή από του στόματος χορήγηση καπεσιταβίνης σε πιθήκους και ποντικούς κυνομόλγου παρήγαγε γαστρεντερικές, αιματοποιητικές και λεμφικές τοξικές επιδράσεις τυπικές για τις φθοριοπυριμιδίνες. Αυτές οι τοξικότητες ήταν αναστρέψιμες. Έχει παρατηρηθεί τοξικότητα του δέρματος, που χαρακτηρίζεται από εκφυλιστικές / οπισθοδρομικές αλλαγές, λόγω της καπεσιταβίνης. Η καπεσιταβίνη δεν έδειξε στοιχεία τοξικότητας για το ήπαρ και το ΚΝΣ. Η καρδιαγγειακή τοξικότητα (π.χ. παράταση του διαστήματος PR και του διαστήματος QT) έχει εντοπιστεί στον πίθηκο του cynomolgus μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (100 mg / kg), αλλά όχι μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση (1379 mg / m2 / ημέρα).

Μια διετής μελέτη καρκινογένεσης σε ποντίκια δεν έδωσε στοιχεία καρκινογένεσης λόγω της καπεσιταβίνης.

Σε τυπικές μελέτες γονιμότητας, θηλυκά ποντίκια που έλαβαν καπεσιταβίνη παρουσίασαν διαταραχές γονιμότητας. Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα ήταν αναστρέψιμο μετά από περίοδο εναιωρήματος φαρμάκου. Επιπλέον, βρέθηκαν ατροφικές και εκφυλιστικές αλλαγές στα αναπαραγωγικά όργανα αρσενικών ποντικών κατά τη διάρκεια μιας μελέτης 13 εβδομάδων. Ωστόσο, αυτές οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες μετά από μια περίοδο απόσυρσης του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.6).

Μελέτες για εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση σε ποντίκια έδειξαν αύξηση της απορρόφησης και τερατογένεσης του εμβρύου που σχετίζεται με τη δόση. Στη μαϊμού, παρατηρήθηκαν αποβολές και εμβρυϊκή θνησιμότητα σε υψηλές δόσεις, αλλά δεν υπήρχαν ενδείξεις τερατογένεσης.

Η καπεσιταβίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος in vitro για βακτήρια (δοκιμή Ames) ή για κύτταρα θηλαστικών (δοκιμή μετάλλαξης γονιδίου κινέζικου χάμστερ V79 / HPRT). Ωστόσο, όπως και άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα (δηλ. 5-FU), η καπεσιταβίνη ήταν κλαστογόνο στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα (in vitro) και έδειξε θετική τάση στο τεστ (in vivo) μικροπυρήνων στο μυελό των οστών του ποντικού.

06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

06.1 Έκδοχα

Ο πυρήνας του tablet:

άνυδρη λακτόζη,

κροσκαρμελλόζη νατρίου,

υπερμελλόζη,

μικροκρυσταλλική κυτταρίνη,

στεατικό μαγνήσιο.

Επίστρωση δισκίου:

υπερμελλόζη,

διοξείδιο του τιτανίου (Ε171),

κίτρινο και κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172),

τάλκης.

06.2 Ασυμβατότητα

Ασχετο.

06.3 Περίοδος ισχύος

3 χρόνια.

06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση

Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C.

06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας

Φύση: κυψέλη PVC / PVDC.

Περιεχόμενα: 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (6 κυψέλες των 10 δισκίων).

06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού

Χωρίς ειδικές οδηγίες.

07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ηνωμένο Βασίλειο

08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ

ΕΕ/1/00/163/001

035219017

09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 2 Φεβρουαρίου 2001

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 2 Φεβρουαρίου 2006

10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Σεπτέμβριος 2015

11.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΔΟΣΙΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ

12.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΕΛΕΓΧΟ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ