Ενεργά συστατικά: Denosumab
Ενέσιμο διάλυμα XGEVA 120 mg
Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Xgeva; Σε τι χρησιμεύει;
Το XGEVA περιέχει denosumab, μια πρωτεΐνη (μονοκλωνικό αντίσωμα) που δρα για να μειώσει την καταστροφή των οστών που προκαλείται από τον καρκίνο που εξαπλώνεται στα οστά (μεταστάσεις οστών) ή από καρκίνο γιγαντιαίων κυττάρων των οστών.
Το XGEVA χρησιμοποιείται σε ενήλικες με καρκίνο για την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών που προκαλούνται από οστικές μεταστάσεις (π.χ. κάταγμα, πίεση στον μυελό των οστών ή ανάγκη για ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση). Το XGEVA χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία του καρκίνου των οστών γιγαντιαίων κυττάρων, ο οποίος δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί με χειρουργική επέμβαση ή όπου η χειρουργική επέμβαση δεν είναι η καλύτερη επιλογή, σε ενήλικες και εφήβους των οποίων τα οστά έχουν σταματήσει να αναπτύσσονται.
Αντενδείξεις Όταν το Xgeva δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μη χρησιμοποιείτε το XGEVA
- εάν είστε αλλεργικοί στη δενοσουμάμπη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του XGEVA.
Ο επαγγελματίας υγειονομικής περίθαλψης δεν θα σας χορηγήσει XGEVA εάν έχετε πολύ χαμηλό επίπεδο ασβεστίου στο αίμα σας που δεν έχει υποβληθεί σε θεραπεία.
Ο επαγγελματίας υγειονομικής περίθαλψης δεν θα σας δώσει XGEVA εάν έχετε πληγές που δεν έχουν επουλωθεί από οδοντιατρική ή στοματική χειρουργική.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Xgeva
Συμπλήρωμα ασβεστίου και βιταμίνης D
Πρέπει να λαμβάνετε συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D ενώ λαμβάνετε θεραπεία με XGEVA, εκτός εάν τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα σας είναι υψηλά. Ο γιατρός σας θα το συζητήσει μαζί σας. Εάν το επίπεδο ασβεστίου στο αίμα σας είναι χαμηλό, ο γιατρός σας μπορεί να αποφασίσει να σας δώσει συμπληρώματα ασβεστίου πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με XGEVA.
Χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα
Ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας εάν εμφανίσετε μυϊκούς σπασμούς, συσπάσεις ή κράμπες και / ή μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα στα δάχτυλα των χεριών και των ποδιών ή γύρω από το στόμα ή / και σπασμούς, σύγχυση ή απώλεια συνείδησης ενώ παίρνετε το XGEVA. Μπορεί να έχετε χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα.
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε ή έχετε υποφέρει από σοβαρά νεφρικά προβλήματα, νεφρική δυσλειτουργία ή εάν έχετε υποβληθεί σε αιμοκάθαρση καθώς μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο χαμηλών επιπέδων ασβεστίου στο αίμα, ειδικά εάν δεν λαμβάνετε συμπληρώματα ασβεστίου.
Προβλήματα με το στόμα, τα δόντια ή το σαγόνι σας
Μια ανεπιθύμητη ενέργεια που ονομάζεται οστεονέκρωση της γνάθου (σοβαρός εκφυλισμός των οστών της γνάθου) έχει αναφερθεί συχνά (μπορεί να επηρεάσει έως 1 στα 10 άτομα) σε ασθενείς που λαμβάνουν ενέσεις XGEVA για καταστάσεις που σχετίζονται με τον καρκίνο.
Οστεονέκρωση της γνάθου μπορεί επίσης να εμφανιστεί μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Είναι σημαντικό να προσπαθήσετε να αποτρέψετε την ανάπτυξη οστεονέκρωσης της γνάθου, καθώς είναι μια επώδυνη κατάσταση που μπορεί να είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί. Για να μειώσετε τον κίνδυνο ανάπτυξης οστεονέκρωσης της γνάθου, πρέπει να λάβετε ορισμένες προφυλάξεις.
Πριν λάβετε θεραπεία, ενημερώστε το γιατρό / νοσηλευτή σας (επαγγελματία υγείας) εάν έχετε προβλήματα με το στόμα ή τα δόντια σας. Ο γιατρός σας θα πρέπει να καθυστερήσει την έναρξη της θεραπείας εάν έχετε πληγές στο στόμα σας που δεν έχουν επουλωθεί από οδοντιατρικές επεμβάσεις ή στοματική χειρουργική επέμβαση. Ο γιατρός σας μπορεί να σας ζητήσει να κάνετε οδοντιατρική εξέταση πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με XGEVA.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι απαραίτητο να διατηρείται καλή στοματική υγιεινή και να υποβάλλονται σε περιοδικούς οδοντιατρικούς ελέγχους. Εάν φοράτε προθέσεις πρέπει να βεβαιωθείτε ότι έχουν τοποθετηθεί σωστά.
Εάν υποβάλλεστε σε οδοντιατρική θεραπεία ή σχεδιάζετε να υποβληθείτε σε οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση (π.χ. εξαγωγές δοντιών), ενημερώστε τον γιατρό οδοντιατρικής θεραπείας και ενημερώστε τον οδοντίατρό σας ότι λαμβάνετε θεραπεία με XGEVA.
Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό και τον οδοντίατρό σας εάν παρατηρήσετε οποιοδήποτε πρόβλημα με το στόμα ή τα δόντια σας, όπως αιώρηση των δοντιών, πόνο ή πρήξιμο ή εάν οι πληγές ή οι εκκρίσεις από το στόμα δεν επουλωθούν, καθώς αυτά μπορεί να είναι σημάδια οστεονέκρωσης της κάτω γνάθου / άνω γνάθου Το
Ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία ή / και ακτινοθεραπεία, λαμβάνουν στεροειδή ή αντιγγειογενετικά φάρμακα (χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου), υποβάλλονται σε οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση, δεν λαμβάνουν τακτική οδοντιατρική φροντίδα ή υποφέρουν από ούλα, είναι καπνιστές, μπορεί να έχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης οστεονέκρωσης της γνάθου Το
Ασυνήθιστα κατάγματα του μηριαίου οστού
Μερικοί άνθρωποι έχουν αναπτύξει ασυνήθιστα κατάγματα στο μηριαίο οστό ενώ υποβάλλονταν σε θεραπεία με XGEVA. Επικοινωνήστε με το γιατρό σας εάν αισθανθείτε νέο ή ασυνήθιστο πόνο στο ισχίο, στη βουβωνική χώρα ή στο μηρό.
Παιδιά και έφηβοι
Το XGEVA δεν συνιστάται για παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, εκτός από εφήβους με γιγαντιαίο κύτταρο οστού των οποίων τα οστά έχουν σταματήσει να αναπτύσσονται. Η χρήση του XGEVA σε παιδιά και εφήβους με άλλους όγκους που έχουν εισβάλει στο οστό δεν έχει μελετηθεί.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Xgeva
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων φαρμάκων που λαμβάνονται χωρίς ιατρική συνταγή. Συγκεκριμένα, είναι σημαντικό να ενημερώσετε το γιατρό σας εάν παίρνετε
- άλλο φάρμακο που περιέχει denosumab
- ένα διφωσφονικό
Δεν πρέπει να παίρνετε το XGEVA μαζί με άλλα φάρμακα που περιέχουν ντενοσουμάμπη ή περιέχουν διφωσφονικό άλας
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Το XGEVA δεν έχει μελετηθεί σε έγκυες γυναίκες. Είναι σημαντικό να ενημερώσετε το γιατρό σας εάν είστε έγκυος, ύποπτος ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος. Η χρήση του XGEVA δεν συνιστάται εάν είστε έγκυος. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη λήψη του XGEVA και για τουλάχιστον 5 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με XGEVA.
Εάν μείνετε έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XGEVA ή λιγότερο από 5 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με XGEVA, ενημερώστε το γιατρό σας. Ενθαρρύνεται να εγγραφεί στο Πρόγραμμα Επιτήρησης της Εγκυμοσύνης της Amgen. Λεπτομέρειες για τον τοπικό αντιπρόσωπο της Amgen δίνονται στην ενότητα 6 αυτού του φύλλου οδηγιών.
Δεν είναι γνωστό εάν το XGEVA απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Είναι σημαντικό να ενημερώσετε το γιατρό σας εάν θηλάζετε ή σχεδιάζετε να θηλάσετε. Ο γιατρός σας θα σας βοηθήσει στη συνέχεια να αποφασίσετε εάν θα σταματήσετε το θηλασμό ή θα σταματήσετε να παίρνετε το XGEVA, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος από τη λήψη του XGEVA για τη μητέρα.
Εάν θηλάζετε ενώ παίρνετε XGEVA, ενημερώστε το γιατρό σας. Ενθαρρύνεται να εγγραφεί στο πρόγραμμα επιτήρησης γαλουχίας της Amgen.Λεπτομέρειες για τον τοπικό αντιπρόσωπο της Amgen δίνονται στην ενότητα 6 αυτού του φύλλου οδηγιών.
Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν χρησιμοποιήσετε αυτό το φάρμακο.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το XGEVA δεν έχει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
Το XGEVA περιέχει σορβιτόλη
Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε «δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο, καθώς περιέχει σορβιτόλη (Ε420).
Το XGEVA περιέχει νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 120 mg, δηλαδή ουσιαστικά "χωρίς νάτριο".
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Xgeva: Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του XGEVA είναι 120 mg χορηγούμενη μία φορά κάθε 4 εβδομάδες, ως μία μόνο ένεση κάτω από το δέρμα (υποδόρια). Το XGEVA θα χορηγηθεί με ένεση στον μηρό, την κοιλιά ή τον άνω βραχίονα. Εάν λαμβάνετε θεραπεία για καρκίνο γιγαντιαίων κυττάρων των οστών, θα λάβετε μια επιπλέον δόση 1 εβδομάδα και 2 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση.
Το XGEVA πρέπει να χορηγείται υπό την ευθύνη ενός επαγγελματία υγείας.
Μην ανακινείτε υπερβολικά.
Θα πρέπει επίσης να λαμβάνετε συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D. ενώ λαμβάνετε θεραπεία με XGEVA. Ο γιατρός σας θα το συζητήσει μαζί σας.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Xgeva
Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν παρατηρήσετε κάποιο από αυτά τα συμπτώματα κατά τη λήψη του XGEVA:
- συσπάσεις, συσπάσεις, μυϊκές κράμπες, μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα στα δάχτυλα των χεριών και των ποδιών ή γύρω από το στόμα και / ή επιληπτικές κρίσεις, σύγχυση ή απώλεια συνείδησης. Αυτά τα σημάδια θα μπορούσαν να υποδηλώνουν χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα. Τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε αλλαγή του καρδιακού ρυθμού που ονομάζεται παράταση QT, η οποία φαίνεται στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ).
Ενημερώστε αμέσως το γιατρό και τον οδοντίατρό σας εάν εμφανίσετε οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XGEVA ή μετά τη διακοπή της θεραπείας με XGEVA:
- πόνος στο στόμα ή / και στο σαγόνι, πρήξιμο ή μη επούλωση πληγών στο στόμα ή στο σαγόνι, έκκριση, μούδιασμα ή αίσθημα βάρους στη γνάθο ή κραδασμούς ενός δοντιού, καθώς αυτά τα σημάδια θα μπορούσαν να υποδηλώνουν σοβαρό εκφυλισμό των οστών της γνάθου ( οστεονέκρωση).
Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα):
- πόνος στα οστά, τις αρθρώσεις και / ή τους μυς μερικές φορές σοβαρός,
- συριγμός (δύσπνοια),
- διάρροια.
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα):
- χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα (υπασβεστιαιμία),
- χαμηλά επίπεδα φωσφορικών στο αίμα (υποφωσφαταιμία),
- επίμονος πόνος ή / και μη επούλωση πληγών στο στόμα ή στη γνάθο (οστεονέκρωση της γνάθου),
- εξαγωγή δοντιού,
- υπερβολικός ιδρώτας.
Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1.000 άτομα):
- αλλεργικές αντιδράσεις (π. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι αλλεργικές αντιδράσεις μπορεί να είναι σοβαρές.
- ένας νέος ή ασυνήθιστος πόνος στο ισχίο, στη βουβωνική χώρα ή στο μηρό (αυτό θα μπορούσε να είναι ένα πρώιμο σημάδι ενός πιθανού κατάγματος οστού μηρού).
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή τη νοσοκόμα σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται σε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στην ετικέτα και στο κουτί μετά τη ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ° C - 8 ° C).
Μην παγώνετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύετε το φάρμακο από το φως.
Το φιαλίδιο μπορεί να μείνει εκτός ψυγείου για να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 ° C) πριν από την ένεση. Αυτό θα κάνει την ένεση πιο άνετη. Μόλις το φιαλίδιο φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 ° C), πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 30 ημερών.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Προθεσμία "> Άλλες πληροφορίες
Τι περιέχει το XGEVA
- Το δραστικό συστατικό είναι η denosumab. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 120 mg σε 1,7 ml διαλύματος (που αντιστοιχεί σε 70 mg / ml).
- Τα άλλα συστατικά είναι παγόμορφο οξικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, σορβιτόλη (Ε420) και νερό για ενέσιμα.
Περιγραφή της εμφάνισης του XGEVA και περιεχόμενο της συσκευασίας
Το XGEVA είναι ενέσιμο διάλυμα σε φιαλίδιο.
Κάθε συσκευασία περιέχει ένα, τρία ή τέσσερα φιαλίδια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Το XGEVA είναι ένα διαυγές, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα. Μπορεί να περιέχει ίχνη από διαυγή έως λευκά σωματίδια.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ -
XGEVA 120 MG ΛΥΣΗ ΓΙΑ ΕΝΕΣΗ
▼ Φαρμακευτικό προϊόν υπόκειται σε πρόσθετη παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει την ταχεία αναγνώριση νέων πληροφοριών ασφάλειας. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών. Ανατρέξτε στην ενότητα 4.8 για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ -
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 120 mg denosumab σε 1,7 ml διαλύματος (70 mg / ml).
Το Denosumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα τύπου IgG2 που παράγεται σε κυτταρική σειρά θηλαστικών (CHO) με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.
Έκδοχο (α) με γνωστό αποτέλεσμα
Κάθε 1,7 ml διαλύματος περιέχει 78 mg σορβιτόλης (Ε420).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ -
Ενέσιμο διάλυμα (ένεση).
Διαυγές, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα που μπορεί να περιέχει ίχνη ημιδιαφανών έως λευκών σωματιδίων πρωτεΐνης.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ -
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις -
Πρόληψη σκελετικών σχετικών συμβάντων (παθολογικά κατάγματα, ακτινοθεραπεία στα οστά, συμπίεση νωτιαίου μυελού ή χειρουργική επέμβαση οστού) σε ενήλικες με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους.
Θεραπεία σκελετικά ώριμων ενηλίκων και εφήβων με μη επιλύσιμο όγκο γιγαντοκυττάρων οστού ή για τους οποίους η χειρουργική εκτομή θα μπορούσε να προκαλέσει σοβαρή νοσηρότητα.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης -
Το XGEVA πρέπει να χορηγείται υπό την ευθύνη ενός επαγγελματία υγείας.
Δοσολογία
Συμπλήρωση τουλάχιστον 500 mg ασβεστίου και 400 IU βιταμίνης D ημερησίως απαιτείται σε όλους τους ασθενείς εκτός από την υπερασβεστιαιμία (βλ. Παράγραφο 4.4).
Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με XGEVA πρέπει να δοθεί το φύλλο οδηγιών χρήσης και η κάρτα υπενθύμισης ασθενούς.
Πρόληψη συμβάντων που σχετίζονται με το σκελετό σε ενήλικες με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους
Η συνιστώμενη δόση είναι 120 mg χορηγούμενη ως εφάπαξ υποδόρια ένεση μία φορά κάθε 4 εβδομάδες στο μηρό, την κοιλιά ή τον άνω βραχίονα.
Γιγαντοκυτταρικός όγκος οστού
Η συνιστώμενη δόση του XGEVA είναι 120 mg, χορηγούμενη ως εφάπαξ υποδόρια ένεση, μία φορά κάθε 4 εβδομάδες στο μηρό, την κοιλιά ή τον άνω βραχίονα, με επιπλέον δόσεις των 120 mg τις ημέρες 8 και 15 της θεραπείας τον πρώτο μήνα της θεραπείας.
Οι ασθενείς στη μελέτη φάσης II που υποβλήθηκαν σε πλήρη εκτομή γιγαντοκυτταρικού όγκου οστού έλαβαν επιπλέον 6 μήνες θεραπείας μετά από χειρουργική επέμβαση σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης.
Οι ασθενείς με γιγάντιο κυτταρικό καρκίνο των οστών πρέπει να αξιολογούνται σε τακτά χρονικά διαστήματα για να διαπιστωθεί εάν συνεχίζουν να επωφελούνται από τη θεραπεία. Σε ασθενείς των οποίων η νόσος ελέγχεται από το XGEVA, η επίδραση της διακοπής ή της διακοπής της θεραπείας δεν έχει αξιολογηθεί, ωστόσο περιορισμένα δεδομένα σε αυτά οι ασθενείς δεν υποδεικνύουν επίδραση ανάκαμψης κατά τη διακοπή της θεραπείας.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Παραγράφους 4.4 για συστάσεις σχετικά με την παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου, 4.8 και 5.2).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του denosumab δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικία ≥ 65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του XGEVA δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικία
Το XGEVA δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικία
Θεραπεία σκελετικώς ώριμων εφήβων με μη επιλύσιμο γιγαντοκυτταρικό όγκο οστού ή στους οποίους η χειρουργική εκτομή θα μπορούσε να προκαλέσει σοβαρή νοσηρότητα: η δοσολογία είναι η ίδια με αυτή των ενηλίκων.
Σε μελέτες σε ζώα, η αναστολή του συνδέσμου RANK / RANK (RANKL) έχει συσχετιστεί με την αναστολή της ανάπτυξης των οστών και την αποτυχία έκρηξής τους και αυτές οι αλλαγές ήταν μερικώς αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της αναστολής του RANKL (βλέπε παράγραφο 5.3).
Τρόπος χορήγησης
Για υποδόρια χρήση.
Για οδηγίες χρήσης, χειρισμού και απόρριψης, ανατρέξτε στην ενότητα 6.6.
04.3 Αντενδείξεις -
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σοβαρή, χωρίς θεραπεία υπασβεστιαιμία (βλ. Παράγραφο 4.4).
Τραυματισμοί που δεν επουλώνονται με οδοντιατρική ή στοματική χειρουργική.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση -
Συμπλήρωμα ασβεστίου και βιταμίνης D
Είναι σημαντικό όλοι οι ασθενείς να λαμβάνουν επαρκή πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D, εκτός από την περίπτωση υπερασβεστιαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.2).
Υπασβεστιαιμία
Η προϋπάρχουσα υπασβεστιαιμία θα πρέπει να διορθωθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με XGEVA.
Η υποασβεστιαιμία μπορεί να εμφανιστεί ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XGEVA. Η παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου πρέπει να γίνεται πριν από την αρχική δόση του XGEVA, εντός δύο εβδομάδων μετά την αρχική δόση, σε περίπτωση υποψίας συμπτωμάτων υπασβεστιαιμίας (βλ. Παράγραφο 4.8 για τον κατάλογο των συμπτωμάτων) Το Επιπρόσθετη παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για υπασβεστιαιμία ή όπως άλλως υποδεικνύεται με βάση την κλινική κατάσταση του ασθενούς.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να αναφέρουν συμπτώματα ενδεικτικά υπασβεστιαιμίας. Εάν αναπτυχθεί υπασβεστιαιμία κατά τη χορήγηση του XGEVA, απαιτείται πρόσθετη συμπλήρωση ασβεστίου και πρόσθετη παρακολούθηση.
Κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία, έχει αναφερθεί σοβαρή συμπτωματική υπασβεστιαιμία (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων) (βλέπε παράγραφο 4.8), με τις περισσότερες περιπτώσεις να εμφανίζονται τις πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, αλλά μπορεί να εμφανιστούν αργότερα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (αιμοκάθαρση κάθαρσης κρεατινίνης έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υπασβεστιαιμίας. Ο κίνδυνος εμφάνισης υπασβεστιαιμίας και επακόλουθων αυξήσεων των επιπέδων ορμονών παραθυρεοειδούς αυξάνεται με αυξανόμενο βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας. Τακτική παρακολούθηση των επιπέδων νεφρικής νόσου. Το ασβέστιο είναι ιδιαίτερα σημαντικό αυτοί οι ασθενείς.
Οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ)
Το ONJ έχει αναφερθεί συνήθως σε ασθενείς που λαμβάνουν XGEVA (βλ. Παράγραφο 4.8).
Η έναρξη της θεραπείας / η νέα θεραπεία θα πρέπει να αναβάλλεται σε ασθενείς με μη θεραπευμένες, ανοικτές, βλάβες μαλακών ιστών στο στόμα. Συνιστάται οδοντιατρική εξέταση με οδοντική προφύλαξη και ατομική εκτίμηση οφέλους / κινδύνου πριν από τη θεραπεία με XGEVA.
Οι ακόλουθοι παράγοντες κινδύνου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση του κινδύνου ανάπτυξης ασθενούς ONJ:
• η ισχύς του φαρμάκου που αναστέλλει την οστική απορρόφηση (ο κίνδυνος είναι υψηλότερος με πιο ισχυρά φάρμακα), ο τρόπος χορήγησης (ο κίνδυνος είναι υψηλότερος με την παρεντερική χορήγηση) και η αθροιστική δόση της θεραπείας απορρόφησης οστού.
• όγκος, συννοσηρές καταστάσεις (π.χ. αναιμία, πήξεις, λοίμωξη), κάπνισμα.
• ταυτόχρονη θεραπεία: κορτικοστεροειδή, χημειοθεραπεία, αναστολείς αγγειογένεσης, ακτινοθεραπεία της περιοχής της κεφαλής και του αυχένα.
• κακή στοματική υγιεινή, περιοδοντική νόσος, λανθασμένα τοποθετημένα οδοντικά προσθετικά, προϋπάρχουσες οδοντικές ασθένειες, επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες (π.χ. εξαγωγές δοντιών).
Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να διατηρούν καλή στοματική υγιεινή, να κάνουν περιοδικούς οδοντιατρικούς ελέγχους και να αναφέρουν αμέσως τυχόν στοματικά συμπτώματα όπως κινητικότητα δοντιών, πόνο ή πρήξιμο ή μη επούλωση πληγών του στόματος ή παρουσία εκκρίσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XGEVA Το Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο μετά από προσεκτική εξέταση και πρέπει να αποφεύγονται σε κοντινή απόσταση με τη χορήγηση του XGEVA.
Η διαχείριση των ασθενών που αναπτύσσουν ONJ πρέπει να γίνεται σε στενή συνεργασία μεταξύ του θεράποντος ιατρού και ενός οδοντιάτρου ή χειρουργού γναθοπροσωπικού έμπειρου στη θεραπεία του ONJ. Θα πρέπει να εξεταστεί η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με XGEVA έως ότου επιλυθεί η κατάσταση και, όπου είναι δυνατόν, να μετριαστούν οι παράγοντες κινδύνου που συνέβαλαν στην έναρξή της.
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις άτυπων μηριαίων καταγμάτων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XGEVA (βλ. Παράγραφο 4.8). Τα άτυπα κατάγματα του μηριαίου μπορεί να εμφανιστούν με ελάχιστο ή καθόλου τραύμα στις υποτροχαντικές και διαφυσικές περιοχές του μηριαίου οστού. Αυτά τα γεγονότα χαρακτηρίζονται από συγκεκριμένα ακτινογραφικά ευρήματα. Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με κάποιες συννοσηρές καταστάσεις (π.χ. ανεπάρκεια βιταμίνης D, ρευματοειδή αρθρίτιδα, υποφωσφατασία) και στη χρήση ορισμένων φαρμάκων (π.χ. διφωσφονικά, γλυκοκορτικοειδή, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων). Αυτά τα γεγονότα συνέβησαν επίσης απουσία αντιρροφητικής θεραπείας. Παρόμοια κατάγματα, που αναφέρονται σε σχέση με τη χρήση διφωσφονικού άλατος, είναι συχνά διμερή · ως εκ τούτου, το ετερόπλευρο μηριαίο οστό πρέπει να αξιολογείται σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντενοσουμάμπη που υπέστησαν κάταγμα μηριαίου άξονα. Σε ασθενείς με υποψία άτυπου μηριαίου κατάγματος, θα πρέπει να εξετάζεται ο τερματισμός της θεραπείας με XGEVA, εκκρεμεί αξιολόγηση του ασθενούς με βάση την ατομική ανάλυση οφέλους / κινδύνου. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XGEVA, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν νέο ή ασυνήθιστο πόνο στο μηρό, στο ισχίο ή στη βουβωνική χώρα. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν τέτοια συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται για ατελές κάταγμα μηριαίου.
Ασθενείς με αναπτυσσόμενο σκελετικό σύστημα
Το XGEVA δεν συνιστάται σε ασθενείς με αναπτυσσόμενο σκελετικό σύστημα (βλ. Παράγραφο 4.2). Κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς με αναπτυσσόμενα σκελετικά συστήματα που έλαβαν θεραπεία με XGEVA μετά από εβδομάδες έως μήνες διακοπής της θεραπείας.
Οι υπολοιποι
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με XGEVA δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ντενοσουμάμπη (για ενδείξεις οστεοπόρωσης).
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με XGEVA δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται ταυτόχρονα με διφωσφονικά.
Ο εκφυλισμός των οστών των γιγάντιων κυττάρων του οστού σε κακοήθη νόσο ή η μεταστατική εξέλιξη της νόσου είναι σπάνια γεγονότα και αντιπροσωπεύουν έναν γνωστό κίνδυνο σε ασθενείς με γιγαντιαίο κυτταρικό όγκο οστού. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ακτινολογικά σημεία κακοήθειας, νέα ραδιοφθορά ή οστεόλυση. Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα δεν υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο οστού που έλαβαν θεραπεία με XGEVA.
Προειδοποιήσεις για έκδοχα
Το XGEVA περιέχει σορβιτόλη. Ασθενείς με σπάνιες κληρονομικές καταστάσεις δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν πρέπει να λαμβάνουν XGEVA.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 120 mg, δηλαδή ουσιαστικά "χωρίς νάτριο".
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης -
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης.
Σε κλινικές μελέτες, το XGEVA χορηγήθηκε σε συνδυασμό με τυπικές αντικαρκινικές θεραπείες και σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει διφωσφονικά. Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη συγκέντρωση ορού και τη φαρμακοδυναμική του denosumab (Ν-τελοπεπτίδιο προσαρμοσμένο στην κρεατινίνη στα ούρα, uNTx / Cr) λόγω ορμονικής θεραπείας και / ή ταυτόχρονης χημειοθεραπείας ή προηγούμενης ενδοφλέβιας χορήγησης διφωσφονικών.
04.6 Κύηση και θηλασμός -
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση του XGEVA σε έγκυες γυναίκες. Η τοξικότητα στην αναπαραγωγή αποδείχθηκε σε μελέτη σε πιθήκους cynomolgus με χορήγηση denosumab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης με AUC 12 φορές την ανθρώπινη δόση (βλ. Παράγραφο 5.3.).
Η χρήση του XGEVA δεν συνιστάται σε έγκυες γυναίκες και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματικά αντισυλληπτικά. Οι γυναίκες θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XGEVA και για τουλάχιστον 5 μήνες μετά τη θεραπεία. Το XGEVA είναι πιθανό να είναι το μεγαλύτερο κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης, καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα μεταφέρονται στον πλακούντα με γραμμικό τρόπο καθώς η εγκυμοσύνη εξελίσσεται, με τη μεγαλύτερη ποσότητα να μεταφέρεται κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.
Ωρα ταίσματος
Είναι άγνωστο εάν η denosumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ποντίκια νοκ -άουτ υποδεικνύουν ότι η απουσία RANKL κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα μπορούσε να επηρεάσει την ωρίμανση του μαστικού αδένα, οδηγώντας σε διαταραχή της γαλουχίας μετά τον τοκετό (βλ. Παράγραφο 5.3). Πρέπει να ληφθεί απόφαση για την αποχή από το θηλασμό ή τη θεραπεία με XGEVA, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το νεογέννητο / βρέφος και το όφελος της θεραπείας με XGEVA για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις του denosumab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. Παράγραφο 5.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών -
Το XGEVA δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες -
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας είναι συνεπές σε όλες τις εγκεκριμένες ενδείξεις.
Η υποκαλιαιμία αναφέρθηκε συνήθως μετά τη χορήγηση του XGEVA κυρίως εντός των πρώτων 2 εβδομάδων. Η υποκαλιαιμία μπορεί να είναι σοβαρή και συμπτωματική (βλ. Παράγραφο 4.8 - περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών). Οι μειώσεις στις συγκεντρώσεις ασβεστίου στον ορό συνήθως διαχειρίζονται κατάλληλα με συμπλήρωμα ασβεστίου και βιταμίνης D. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το XGEVA είναι ο μυοσκελετικός πόνος.
Η ασφάλεια του XGEVA έχει αξιολογηθεί σε:
• 5.931 ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους που περιλαμβάνουν οστά σε ενεργές ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που αξιολογούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του XGEVA έναντι του ζολεδρονικού οξέος στην πρόληψη σκελετικών συμβάντων.
• 523 ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο οστού σε κλινική δοκιμή με ένα χέρι για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του XGEVA.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν σε αυτές τις κλινικές δοκιμές και στο περιβάλλον μετά την κυκλοφορία παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών με βάση τα ποσοστά εμφάνισης σε κλινικές μελέτες τριών φάσεων III και δύο φάσεων, χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη σύμβαση (βλ. Πίνακα 1): πολύ συχνή (≥ 1/10), κοινή (≥ 1 /100,
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους που αφορούν οστό ή γιγαντοκυτταρικό καρκίνο του οστού
¹ Δείτε την ενότητα Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
² Δείτε την ενότητα Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπασβεστιαιμία
Σε κλινικές δοκιμές τριών φάσεων ΙΙΙ σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους που αφορούσαν οστά, υποκαλιαιμία αναφέρθηκε στο 9,6% των ασθενών που έλαβαν XGEVA και στο 5,0% των ασθενών που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ.
Μείωση βαθμού 3 στα επίπεδα ασβεστίου στον ορό ανιχνεύθηκε στο 2,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με XGEVA και στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ. Μια μείωση βαθμού 4 στα επίπεδα ασβεστίου στον ορό παρατηρήθηκε στο 0,6% των ασθενών που έλαβαν XGEVA και 0,2% ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ με έναν βραχίονα σε ασθενείς με γιγαντιαίο κύτταρο οστού, υποκαλιαιμία αναφέρθηκε στο 5,7% των ασθενών. Κανένα από τα ανεπιθύμητα συμβάντα δεν θεωρήθηκε σοβαρό.
Κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία, έχει αναφερθεί σοβαρή συμπτωματική υπασβεστιαιμία (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων), με τις περισσότερες περιπτώσεις να εμφανίζονται τις πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Παραδείγματα κλινικών εκδηλώσεων σοβαρής συμπτωματικής υπασβεστιαιμίας περιλάμβαναν παράταση του διαστήματος QT, τετανία, επιληπτικές κρίσεις και μεταβαλλόμενη ψυχική κατάσταση (συμπεριλαμβανομένου του κώματος) (βλέπε παράγραφο 4.4). Τα συμπτώματα της υπασβεστιαιμίας σε κλινικές δοκιμές περιελάμβαναν παραισθησία ή μυϊκή δυσκαμψία, συσπάσεις, μυϊκούς σπασμούς και κράμπες.
Οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ)
Σε κλινικές δοκιμές, η επίπτωση του ONJ ήταν υψηλότερη με μεγαλύτερη διάρκεια έκθεσης · το ONJ διαγνώστηκε επίσης μετά το τέλος της θεραπείας με XGEVA με την πλειοψηφία των περιπτώσεων να εμφανίζονται εντός 5 μηνών μετά την τελευταία δόση. Ασθενείς με ιστορικό ONJ ή οστεομυελίτιδα της κάτω γνάθου / άνω γνάθου, με ενεργή οδοντική ή γνάθο / άνω γνάθο που απαιτούν χειρουργική επέμβαση, αποτέλεσμα άλυτης οδοντιατρικής / στοματικής χειρουργικής ή ασθενείς για τους οποίους είχαν προγραμματιστεί επεμβατικές οδοντιατρικές επεμβάσεις, αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές.
Στις πρώτες φάσεις θεραπείας τριών κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους που αφορούσαν οστά, η ONJ επιβεβαιώθηκε στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με XGEVA (διάμεση έκθεση 12, 0 μηνών, εύρος 0,1 - 40,5) και σε 1,3 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ. Τα κλινικά χαρακτηριστικά αυτών των περιπτώσεων ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Μεταξύ των ασθενών με επιβεβαιωμένη ΟΝΥ, οι περισσότεροι (81% και στις δύο ομάδες θεραπείας) είχαν ιστορικό εξαγωγών δοντιών, κακή στοματική υγιεινή και / ή χρήση σιδεράκια Τα περισσότερα από τα άτομα έλαβαν ή είχαν λάβει χημειοθεραπεία.
Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή του προστάτη περιελάμβαναν επέκταση φάσης θεραπείας με XGEVA (μέση συνολική έκθεση 14,9 μηνών, εύρος 0,1 - 67,2). Το ONJ επιβεβαιώθηκε στο 6,9% των ασθενών με καρκίνο του μαστού και προστάτη κατά τη διάρκεια της φάσης επέκτασης της θεραπείας.
Η συνολική επιβεβαιωμένη επίπτωση του ONJ, προσαρμοσμένη για το έτος ασθενούς, ήταν 1,1% κατά το πρώτο έτος θεραπείας, 3,7% κατά το δεύτερο έτος και 4,6% στα επόμενα έτη. Ο διάμεσος χρόνος για την "έναρξη του ONJ ήταν 20,6 μήνες (εύρος: 4 - 53).
Σε δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ με έναν βραχίονα σε ασθενείς με γιγάντιο κυτταρικό όγκο οστού, η ONJ εμφανίστηκε στο 2,3% (12 από τους 523) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με XGEVA (μέση συνολική έκθεση 20,3 μηνών, εύρος: 0-83,4). Η επίπτωση της ONJ, προσαρμοσμένη για το έτος ασθενούς, ήταν 0,2% κατά το πρώτο έτος θεραπείας και 1,7% κατά το δεύτερο έτος. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του ONJ ήταν 19,4 μήνες (εύρος: 11-40). Με βάση τη διάρκεια της έκθεσης, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τους ασθενείς με GCTB για να εκτιμήσουν τον κίνδυνο ONJ πέραν των 2 ετών.
Σε κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, σε ασθενείς με μη μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (πληθυσμός ασθενών για τους οποίους δεν ενδείκνυται η XGEVA), με «μεγαλύτερη έκθεση στη θεραπεία (έως 7 έτη), επιβεβαιώθηκε η συχνότητα της ONJ, διορθώθηκε ανά ασθενή- έτος ήταν 1,1% το πρώτο έτος θεραπείας, 3,0% το δεύτερο έτος και 7,1% τα επόμενα έτη.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο φάρμακο
Έχουν αναφερθεί συμβάντα υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων σπάνιων αναφυλακτικών αντιδράσεων, σε ασθενείς που έλαβαν XGEVA κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία.
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού
Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης, άτυπα κατάγματα μηριαίου έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με denosumab (βλ. Παράγραφο 4.4).
Μυοσκελετικός πόνος
Στο περιβάλλον μετά την κυκλοφορία, αναφέρθηκε μυοσκελετικός πόνος, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών περιπτώσεων, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XGEVA. Σε κλινικές μελέτες, ο μυοσκελετικός πόνος ήταν πολύ συχνός τόσο στις ομάδες θεραπείας με ντενοσουμάμπη όσο και σε ζολεδρονικό οξύ. Ο μυοσκελετικός πόνος που οδήγησε στη διακοπή της θεραπείας ήταν ασυνήθιστος.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το XGEVA μελετήθηκε σε μια κλινική μελέτη ανοιχτής ετικέτας που περιελάμβανε 18 σκελετικά ώριμους εφήβους με γιγάντιο κυτταρικό όγκο οστού. Με βάση αυτά τα περιορισμένα δεδομένα, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών φαίνεται να είναι παρόμοιο με αυτό των ενηλίκων.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπλήρωμα ασβεστίου κάθαρσης κρεατινίνης. Ο κίνδυνος εμφάνισης υπασβεστιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XGEVA είναι μεγαλύτερος καθώς αυξάνεται ο βαθμός νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με μη καρκίνο. Σε προχωρημένο στάδιο, 19 % των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
Μεταγενέστερες αυξήσεις των επιπέδων της παραθυρεοειδούς ορμόνης έχουν επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή που λαμβάνουν αιμοκάθαρση που λαμβάνουν θεραπεία με XGEVA. Η παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου και η επαρκής συμπλήρωση ασβεστίου και βιταμίνης D είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Παράγραφο 4.4).
Αναφορά υποψίας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που συνέβησαν μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων - Ιστοσελίδα: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / manager).
04.9 Υπερδοσολογία -
Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας σε κλινικές μελέτες. Σε κλινικές δοκιμές, το XGEVA χορηγήθηκε σε δόσεις έως 180 mg κάθε 4 εβδομάδες και 120 mg την εβδομάδα για 3 εβδομάδες.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ -
05.1 "Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες -
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Φάρμακα για τη θεραπεία ασθενειών των οστών - Άλλα φάρμακα που επηρεάζουν τη δομή και την ορυκτοποίηση των οστών, κωδικός ATC: M05BX04
Μηχανισμός δράσης
Το RANKL είναι πρωτεΐνη και έρχεται σε διαμεμβρανική ή διαλυτή μορφή. Το RANKL είναι απαραίτητο για τον σχηματισμό, τη λειτουργία και την επιβίωση των οστεοκλαστών, του μοναδικού κυτταρικού τύπου που είναι υπεύθυνος για την απορρόφηση των οστών. Η αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα, που διεγείρεται από το RANKL, είναι βασικός μεσολαβητής καταστροφής των οστών σε μεταστατική νόσο των οστών και σε πολλαπλό μυέλωμα. Το Denosumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG2) που στοχεύει και δεσμεύει το RANKL με υψηλή συγγένεια και εξειδίκευση, αποτρέποντας την εμφάνιση της αλληλεπίδρασης RANKL / RANK, μειώνοντας έτσι τον αριθμό και τη λειτουργία των οστεοκλαστών, με αποτέλεσμα τη μειωμένη απορρόφηση των οστών και την καταστροφή των οστών από καρκίνο. Το
Οι γιγάντιοι όγκοι των οστών χαρακτηρίζονται από νεοπλασματικά στρωματικά κύτταρα που εκφράζουν τον υποκατάστατο RANK και γιγαντιαία κύτταρα που μοιάζουν με οστεοκλάστες που εκφράζουν RANK. Σε ασθενείς με καρκίνο οστών γιγαντιαίων κυττάρων, η δενοσουμάμπη συνδέεται με το πρόσδεμα RANK, μειώνοντας σημαντικά ή εξαλείφοντας τους οστεοκλάστες γιγαντιαία κύτταρα. Κατά συνέπεια, η οστεόλυση μειώνεται και το πολλαπλασιαστικό στρώμα του όγκου αντικαθίσταται από νέο οστό με πυκνή, μη πολλαπλασιαστική, διαφοροποιημένη δομή.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε κλινικές μελέτες φάσης II σε ασθενείς με καρκίνους προχωρημένου σταδίου που περιλαμβάνουν οστά, η υποδόρια χορήγηση XGEVA κάθε 4 εβδομάδες ή κάθε 12 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα ταχεία μείωση των δεικτών απορρόφησης οστού (uNTx / Cr, CTx ορού), με μέση μείωση περίπου 80% για uNTx / Cr εντός μίας εβδομάδας, ανεξάρτητα από την προηγούμενη θεραπεία με διφωσφονικά ή το αρχικό επίπεδο uNTx / Cr. Σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, οι μέσες μειώσεις κατά περίπου 80% του uNTx / Cr διατηρήθηκαν μετά από 3 μήνες θεραπείας σε 2.075 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με XGEVA και αφετηρή θεραπεία με διφωσφονικό IV.
Ανοσογονικότητα
Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα που κατευθύνονται προς το XGEVA. Με βάση τα αποτελέσματα μιας ευαίσθητης ανοσολογικής δοκιμασίας, λιγότερο από 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με denosumab για έως και 3 χρόνια βρέθηκαν θετικοί σε μη εξουδετερωτικά αντισώματα χωρίς ενδείξεις αλλαγής φαρμακοκινητικής, τοξικολογικής ή κλινικής απόκρισης.
Κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους
Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του XGEVA 120 mg s.c., χορηγείται κάθε 4 εβδομάδες ή ζολεδρονικού οξέος 4 mg i.v. (με προσαρμογή της δόσης για μειωμένη νεφρική λειτουργία), που χορηγούνταν κάθε 4 εβδομάδες, συγκρίθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς που δεν είχαν αρχίσει τη θεραπεία με διφωσφονικό IV και με προχωρημένους καρκίνους με οστική εμπλοκή: ενήλικες ασθενείς με καρκίνο του μαστού ( μελέτη 1), άλλοι συμπαγείς όγκοι ή πολλαπλό μυέλωμα (μελέτη 2) και ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη (μελέτη 3). ενεργός οδοντικός ή κάτω γνάθος / άνω γνάθος που απαιτεί χειρουργική επέμβαση στο στόμα, ανεπίλυτη οδοντιατρική / στοματική κατάσταση μετά από χειρουργική επέμβαση ή ασθενείς προγραμματισμένοι για επεμβατική οδοντιατρική οι διαδικασίες δεν ήταν επιλέξιμες για εγγραφή σε αυτές τις μελέτες. Το πρωτεύον και το δευτερεύον τελικό σημείο αξιολόγησαν την εμφάνιση ενός ή περισσοτέρων σκελετικών συμβάντων (SRE). Σε μελέτες που έδειξαν υπεροχή του XGEVA έναντι του ζολενδρονικού οξέος, στους ασθενείς προσφέρθηκε μια φάση επέκτασης. Προκαθορισμένης θεραπείας, ανοικτής ετικέτας με XGEVA για 2 χρόνια Το
Το XGEVA μείωσε τον κίνδυνο ανάπτυξης SRE και ανάπτυξης πολλαπλών (πρώτων και επόμενων) SRE σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις στερεών όγκων (βλ. Πίνακα 2).
Πίνακας 2: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους που περιλαμβάνουν οστά
NR = δεν επιτεύχθηκε. NA = δεν είναι διαθέσιμο. HCM = κακοήθης υπερασβεστιαιμία. SMR = ποσοστό σκελετικής νοσηρότητας. HR = λόγος κινδύνου. RRR = σχετική μείωση κινδύνου † Για τις μελέτες 1, 2 και 3, παρουσιάζονται προσαρμοσμένες τιμές p (τελικά σημεία: πρώτος SRE, και πρώτος και επόμενοι SRE). * Περιλαμβάνει όλα τα σκελετικά γεγονότα με την πάροδο του χρόνου. λαμβάνονται υπόψη μόνο τα γεγονότα που συνέβησαν ≥ 21 ημέρες μετά το προηγούμενο συμβάν.
** Συμπεριλαμβανομένου του NSCLC, του καρκίνου του νεφρού, του παχέος εντέρου, του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου, του γαστρεντερικού / ουρογεννητικού καρκίνου και άλλων καρκίνων εκτός από τον καρκίνο του μαστού και του προστάτη
Η εξέλιξη της νόσου και η συνολική επιβίωση
Η εξέλιξη της νόσου ήταν παρόμοια μεταξύ του XGEVA και του zoledronic acid και στις τρεις μελέτες και στη συνδυασμένη προκαθορισμένη ανάλυση και των τριών μελετών.
Και στις τρεις μελέτες, η συνολική επιβίωση μεταξύ XGEVA και ζολεδρονικού οξέος ήταν ισορροπημένη σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους που αφορούσαν οστά: ασθενείς με καρκίνο του μαστού (λόγος κινδύνου και 95% CI: 0,95 [0,81-1,11]), ασθενείς με καρκίνο του προστάτη (λόγος κινδύνου και 95 % CI: 1.03 [0.91-1.17]) και ασθενείς με άλλους συμπαγείς όγκους ή πολλαπλό μυέλωμα (λόγος κινδύνου και 95% CI: 0.95 [0.83-1.08]). Σε μια post-hoc ανάλυση της μελέτης 2 (ασθενείς με άλλους συμπαγείς όγκους ή πολλαπλό μυέλωμα) η συνολική επιβίωση εξετάστηκε για τους τρεις τύπους όγκων που χρησιμοποιήθηκαν για διαστρωμάτωση (μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, πολλαπλό μυέλωμα και άλλα). Η συνολική επιβίωση ήταν υψηλότερη για XGEVA σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (λόγος κινδύνου [95% CI] 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), υψηλότερη για ζολεδρονικό οξύ σε πολλαπλό μυέλωμα (λόγος κινδύνου [95% CI] 2,26 [1,13- 4.50]; n = 180) και παρόμοια για XGEVA και ζολεδρονικό οξύ σε άλλους τύπους όγκων (λόγος κινδύνου [95% CI] 1.08 [0.90-1.30] · n = 894). Οι προγνωστικοί παράγοντες και οι αντινεοπλασματικές θεραπείες δεν επαληθεύτηκαν σε αυτή τη μελέτη. Σε συνδυασμένη προκαθορισμένη ανάλυση των μελετών 1, 2 και 3, η συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια μεταξύ του XGEVA και του ζολεδρονικού οξέος (λόγος κινδύνου και 95% CI: 0,99 [0,91-1,07]).
Επιδράσεις στον πόνο
Ο χρόνος βελτίωσης του πόνου (δηλ. Μείωση 2 πόντων από την αρχική τιμή, στη χειρότερη βαθμολογία πόνου BPI-SF) ήταν παρόμοιος για το denosumab και το zoledronic acid σε κάθε μελέτη και ολοκληρωμένες αναλύσεις. Σε μια "post-hoc ανάλυση του συνδυασμένου συνόλου δεδομένων", ο διάμεσος χρόνος επιδείνωσης του πόνου (> 4 βαθμοί στη βαθμολογία πόνου της χειρότερης έντασης) σε ασθενείς με ήπιο ή καθόλου πόνο στην αρχή καθυστέρησε για το XGEVA σε σύγκριση με το "zoledronic acid (198 vs 143 ημέρες) (p = 0.0002).
Κλινική αποτελεσματικότητα σε σκελετικά ώριμους ενήλικες και εφήβους με γιγαντιαίο κύτταρο οστού
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του XGEVA μελετήθηκαν σε δύο κλινικές δοκιμές ανοιχτής ετικέτας, μονού βραχίονα φάσης ΙΙ (μελέτες 4 και 5), στις οποίες συμμετείχαν 529 ασθενείς με είτε μη αναστρέψιμο είτε μη ανιχνεύσιμο γιγαντιαίο κύτταρο οστού. Η χειρουργική επέμβαση θα ήταν σοβαρή νοσηρότητα.
Στη μελέτη 4 συμμετείχαν 37 ενήλικες ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο όγκο γιγαντιαίων κυττάρων από οστά ή επαναλαμβανόμενο όγκο γιγαντοκυττάρων οστού. Τα κριτήρια απόκρισης περιελάμβαναν την εξάλειψη των γιγαντιαίων κυττάρων σε ιστοπαθολογική βάση ή την απουσία εξέλιξης σε ακτινογραφική βάση.
Από τους 35 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας, το 85,7% (95% CI: 69,7-95,2) είχαν ανταπόκριση στη θεραπεία με XGEVA. Και οι 20 ασθενείς (100%) που υποβλήθηκαν σε ιστολογική αξιολόγηση ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία. Στους υπόλοιπους 15 ασθενείς, 10 (67%) ακτινολογικές αναφορές δεν έδειξαν πρόοδο της βλάβης -στόχου.
Στη Μελέτη 5 συμμετείχαν 507 σκελετικά ώριμοι ενήλικες ή έφηβοι με γιγαντιαίο κύτταρο οστού και στοιχεία μετρήσιμης ενεργού νόσου.
Στην Κοόρτη 1 (ασθενείς με ανεπιθύμητη νόσο), ο μέσος χρόνος για την εξέλιξη της νόσου δεν επιτεύχθηκε, 21 από τους 258 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είχαν εξέλιξη της νόσου. Στην Κοόρτη 2 (ασθενείς με εκτομήσιμη νόσο, αλλά για τους οποίους η προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση συνδέθηκε με σοβαρή νοσηρότητα), 209 από 228 αξιολογήσιμους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XGEVA δεν υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση τον μήνα 6. προγραμματίστηκε χειρουργική επέμβαση (εξαιρουμένων μόνο των μεταστάσεων στους πνεύμονες), 109 δεν υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και 84 υποβλήθηκαν σε λιγότερο επεμβατικές διαδικασίες από ό, τι είχε προγραμματιστεί στην αρχή. Ο διάμεσος χρόνος για τη χειρουργική επέμβαση ήταν 261 ημέρες.
Μια ανεξάρτητη αναδρομική ανασκόπηση των δεδομένων ακτινολογικής απεικόνισης πραγματοποιήθηκε κατά την εγγραφή των 305 ασθενών στις Μελέτες 4 και 5. Εκατόν ενενήντα είχαν αξιολογήσιμη απάντηση τουλάχιστον μία φορά και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση (Πίνακας 3). Συνολικά, το XGEVA πέτυχε αντικειμενικές απαντήσεις στο 71,6% των ασθενών (95% CI: 64,6-77,9) (πίνακας 3) που αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεθοδολογίες, με την πλειοψηφία των απαντήσεων να ορίζεται ως μείωση της δραστηριότητας του ΡΕΤ φθοροδεοξυγλυκόζης ή αύξηση της πυκνότητας που μετρήθηκε στην αξονική τομογραφία. / HU, μόνο το 25,1% των ασθενών είχε ανταπόκριση σύμφωνα με το RECIST. Ο διάμεσος χρόνος απόκρισης ήταν 3,1 μήνες (95% CI: 2,89-3, 65) Η μέση διάρκεια της απόκρισης δεν ήταν αξιολογήσιμη (τέσσερις ασθενείς είχαν εξέλιξη της νόσου μετά από αντικειμενική ανταπόκριση. ) Σε 190 άτομα που αξιολογήθηκαν για αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου, 55 άτομα με GCTB υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, 40 από τα οποία έχουν υποβληθεί σε πλήρη εκτομή.
Πίνακας 3: Αντικειμενική ανταπόκριση στη θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο των οστών των γιγαντιαίων κυττάρων
CI = Ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης
² RECIST 1.1: τροποποιημένα κριτήρια για την αξιολόγηση της απόκρισης σε στερεούς όγκους για την αξιολόγηση της μάζας του όγκου μέσω υπολογιστικής αξονικής τομογραφίας (CT) ή μαγνητικής τομογραφίας (MRI).
³ EORTC: τροποποιημένα κριτήρια του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Έρευνας και Θεραπείας του Καρκίνου για την αξιολόγηση της μεταβολικής απόκρισης μέσω της χρήσης Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων με Φθοριδοξυγλυκόζη (FDG-PET).
4Πυκνότητα / Μέγεθος: Choi Αντίστροφα τροποποιημένα κριτήρια για την αξιολόγηση του μεγέθους και της πυκνότητας του όγκου χρησιμοποιώντας μονάδες Hounsfield βάσει CT / MRI.
Επίδραση στον πόνο
Κατά την εγγραφή 282 ασθενών, στη μελέτη 5 συνδυασμένες ομάδες 1 και 2, αναφέρθηκε κλινικά σημαντική μείωση του χειρότερου πόνου (π.χ. points 2 μονάδες μείωσης από την αρχική τιμή) στο 31,4% των ασθενών σε κίνδυνο (π.χ. εκείνοι που είχαν τον χειρότερο πόνο βαθμολογία ≥ 2 κατά την έναρξη) εντός μίας εβδομάδας θεραπείας και ≥ 50% την εβδομάδα 5. Αυτές οι βελτιώσεις του πόνου παρέμειναν αμετάβλητες στις επόμενες αξιολογήσεις. Η βασική χρήση αναλγητικών πριν από τη θεραπεία στην ομάδα 1 και την ομάδα 2 εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας μια κλίμακα επτά βαθμών , όπου το 74,8% των ασθενών ανέφεραν μέτρια ή μη χρήση αναλγητικών (π.χ. βαθμός αναλγητικών ≤ 2) και το 25,2% των ασθενών χρησιμοποιούν ισχυρά οπιοειδή (π.χ. βαθμός αναλγητικής 3 έως 7).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το XGEVA σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για την πρόληψη των σκελετικών επεισοδίων σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις και σε υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού κάτω των 12 ετών για τη θεραπεία γιγάντιων κυτταρικός όγκος οστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Στη μελέτη 5, το XGEVA αξιολογήθηκε σε μια υποομάδα 18 εφήβων ασθενών (13 έως 17 ετών) με όγκο γιγάντιων κυττάρων οστού που είχαν φτάσει σε σκελετική ωριμότητα και ορίστηκε ως τουλάχιστον ένα ώριμο μακρύ οστό (π.χ. βραχιόνιος βραχίονας με δίσκο κλειστή-κλειστή επιφυσιακή ανάπτυξη πλάκα του βραχιονίου) και σωματικό βάρος ≥ 45 κιλά. Μια αντικειμενική απάντηση παρατηρήθηκε σε τέσσερις στους έξι εφήβους που αξιολογήθηκαν σε μια ενδιάμεση ανάλυση της μελέτης 5. Μια αξιολόγηση από έναν ερευνητή ανέφερε ότι και οι 18 έφηβοι ασθενείς είχαν την καλύτερη σταθερή ή ανώτερη ανταπόκριση της νόσου (πλήρης ανταπόκριση σε 2 ασθενείς, μερική ανταπόκριση σε 8 ασθενείς και σταθερότητα της νόσου σε 8 ασθενείς). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων καθυστέρησε την υποχρέωση υποβολής των τελικών αποτελεσμάτων αυτής της μελέτης.
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες -
Απορρόφηση
Μετά από υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα ήταν 62%.
Βιομετασχηματισμός
Το Denosumab αποτελείται αποκλειστικά από αμινοξέα και υδατάνθρακες όπως οι φυσικές ανοσοσφαιρίνες και είναι απίθανο να αποβληθεί από ηπατικούς μεταβολικούς μηχανισμούς. Ο μεταβολισμός και η αποβολή του φαρμάκου αναμένεται να ακολουθήσουν τις οδούς κάθαρσης της ανοσοσφαιρίνης, δηλαδή την αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και απλά αμινοξέα.
Εξάλειψη
Σε άτομα με προχωρημένο καρκίνο, τα οποία έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 120 mg κάθε 4 εβδομάδες, παρατηρήθηκε περίπου διπλάσια συσσώρευση σε συγκεντρώσεις denosumab στον ορό και επιτεύχθηκε σταθερή κατάσταση εντός 6 μηνών. αυτό είναι σύμφωνο με τη φαρμακοκινητική που εξαρτάται από το χρόνο. Σε άτομα με γιγάντιο κυτταρικό όγκο οστού που έλαβαν 120 mg κάθε 4 εβδομάδες με δόση φόρτωσης τις ημέρες 8 και 15, επιτεύχθηκαν επίπεδα σταθερής κατάστασης εντός του πρώτου μήνα της θεραπείας. Μεταξύ των εβδομάδων 9 και 49, τα μέσα επίπεδα κυμαινόταν λιγότερο από 9%. Σε άτομα που σταμάτησαν να παίρνουν 120 mg κάθε 4 εβδομάδες, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 28 ημέρες (εύρος: 14-55 ημέρες).
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν αποκάλυψε κλινικά σημαντικές αλλαγές στη σταθερή κατάσταση της συστηματικής έκθεσης σε δενοσουμάμπη για ηλικία (18-87 ετών), φυλή / εθνοτική ομάδα (μελετήθηκαν μαύρα, ισπανόφωνα, ασιατικά και λευκά άτομα.), Φύλο ή τύπος συμπαγούς όγκου Το Η αύξηση βάρους συσχετίστηκε με μείωση της συστηματικής έκθεσης και αντίστροφα. Οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετικές, καθώς οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις που βασίζονται σε δείκτες μεταβολής οστού ήταν σταθερές σε ένα ευρύ φάσμα σωματικών βαρών.
Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα
Η Denosumab παρουσίασε μη γραμμική φαρμακοκινητική σε διάφορα επίπεδα δόσης, αλλά για δόσεις των 60 mg (ή 1 mg / kg) και άνω εμφάνισε περίπου ανάλογες αυξήσεις της δόσης στην έκθεση. Η μη γραμμικότητα οφείλεται πιθανώς σε μηχανισμό αποβολής. Κορεστικός μεσολαβούμενος στόχος, σημαντικό σε χαμηλές συγκεντρώσεις.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μελέτες με denosumab (60 mg, n = 55 και 120 mg, n = 32) σε ασθενείς χωρίς προχωρημένο καρκίνο αλλά με διαφορετικό βαθμό νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, ο βαθμός νεφρικής δυσλειτουργίας δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της denosumab. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας. Δεν απαιτείται νεφρική παρακολούθηση κατά τη λήψη του XGEVA.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Γενικά, τα μονοκλωνικά αντισώματα δεν αποβάλλονται με ηπατικό μεταβολισμό. Η φαρμακοκινητική της Denosumab αναμένεται να μην επηρεαστεί από διαταραγμένη ηπατική λειτουργία.
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Συνολικά, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ γηριατρικών ασθενών και νεότερων ασθενών. Ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές του XGEVA σε ασθενείς άνω των 65 ετών με προχωρημένες κακοήθειες με εμπλοκή στα οστά έδειξαν παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Σε μεγαλύτερα και νεότερα άτομα Καμία προσαρμογή της δόσης απαιτείται σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το φαρμακοκινητικό προφίλ στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχει αξιολογηθεί.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας -
Δεδομένου ότι η βιολογική δραστηριότητα της δενοσουμάμπης σε ζώα είναι ειδική για πρωτεύοντα μη-άτομα, αξιολογήθηκαν γενετικά τροποποιημένα ποντίκια (νοκ-άουτ) ή η χρήση άλλων βιολογικών αναστολέων της οδού για την αξιολόγηση των φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων της ντενοσουμάμπης σε μοντέλα τρωκτικών. RANK / RANKL , όπως OPG-Fc και RANK-Fc.
Σε μοντέλα ποντικών μετάστασης οστού ανθρώπινου καρκίνου του μαστού, θετικών και αρνητικών υποδοχέων οιστρογόνων, καρκίνου του προστάτη και μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, το OPG-Fc μείωσε τις οστεολυτικές, οστεοβλαστικές και οστεολυτικές / οστεοβλαστικές βλάβες, καθυστέρησε τον σχηματισμό μεταστάσεων στα οστά de novo και μειωμένη ανάπτυξη όγκου του σκελετικού συστήματος. Σε αυτά τα μοντέλα, όταν το OPG-Fc συνδυάστηκε με ορμονική θεραπεία (ταμοξιφαίνη) ή χημειοθεραπεία (ντοσεταξέλη), βρέθηκε "περαιτέρω αναστολή της ανάπτυξης όγκου του σκελετικού συστήματος. στον καρκίνο του μαστού και στον προστάτη ή καρκίνο του πνεύμονα, αντίστοιχα. Σε ένα μοντέλο ποντικού πρόκλησης καρκίνου του μαστού, το RANK-Fc μείωσε τον πολλαπλασιασμό που προκαλείται από ορμόνες στο επιθήλιο του μαστού και καθυστέρησε τον σχηματισμό όγκου.
Δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές δοκιμές για τη διερεύνηση της πιθανής γονιδιοτοξικότητας του denosumab, καθώς αυτές οι δοκιμές δεν σχετίζονται με αυτό το μόριο. Ωστόσο, λόγω των χαρακτηριστικών του, το denosumab είναι απίθανο να έχει γονοτοξικό δυναμικό.
Το καρκινογόνο δυναμικό του denosumab δεν έχει αξιολογηθεί σε μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα.
Σε μελέτες τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων που διεξήχθησαν σε πιθήκους cynomolgus, δόσεις denosumab που οδήγησαν σε «συστηματική έκθεση 2,7 έως 15 φορές τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση δεν είχαν καμία επίδραση στην καρδιαγγειακή φυσιολογία, τη γονιμότητα των ανδρών ή το προϊόν τοξικότητας σε συγκεκριμένα όργανα.
Σε μια μελέτη σε πιθήκους cynomolgus πολλαπλών δόσεων denosumab κατά την περίοδο που ισοδυναμεί με το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, δόσεις denosumab που οδήγησαν σε 9 φορές συστηματική έκθεση της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης δεν προκάλεσαν μητρική τοξικότητα ή βλάβη στο έμβρυο περίοδος ισοδύναμη με το πρώτο τρίμηνο · ωστόσο, οι εμβρυϊκοί λεμφαδένες δεν εξετάστηκαν.
Σε μια άλλη μελέτη για πιθήκους cynomolgus που έλαβαν denosumab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, σε συστηματική έκθεση 12 φορές την ανθρώπινη δόση, υπήρξε αύξηση της θνησιγένειας και της θνησιμότητας μετά τον τοκετό. Μη φυσιολογική ανάπτυξη οστού με αποτέλεσμα μειωμένη αντοχή των οστών, μειωμένη αιματοποίηση και οδοντική κακή ευθυγράμμιση. απουσία περιφερικών λεμφαδένων · και μειωμένη ανάπτυξη των νεογνών. Ένα επίπεδο δόσης που μπορεί να είναι αρνητικό για τις αναπαραγωγικές επιδράσεις δεν έχει τεκμηριωθεί. Στη συνέχεια, στους 6 μήνες μετά τη γέννηση, οι αλλαγές στα οστά έδειξαν ανάκαμψη και δεν υπήρξε καμία επίδραση στην οδοντική έκρηξη. Ωστόσο, οι επιδράσεις στους λεμφαδένες και την οδοντική κακή ευθυγράμμιση παρέμειναν και παρατηρήθηκαν σε μία ελάχιστη έως μέτρια μεταλλοποίηση σε πολλούς ιστούς (θεραπεία δεν υπήρχαν ενδείξεις μητρικής βλάβης πριν από τον τοκετό. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της μητέρας εμφανίστηκαν σπάνια κατά τη διάρκεια του τοκετού. Η ανάπτυξη των μητρικών μαστικών αδένων ήταν φυσιολογική.
Σε προκλινικές μελέτες για την ποιότητα των οστών που διεξήχθησαν σε πιθήκους που έλαβαν μακροχρόνια θεραπεία με denosumab, ο μειωμένος κύκλος του οστού συνοδεύτηκε από βελτιωμένη αντοχή των οστών και φυσιολογική ιστολογία.
Σε αρσενικά ποντίκια που γενετικά κατασκευάστηκαν για να εκφράσουν ανθρώπινο RANKL (ποντίκια που χτυπήθηκαν) και υποβλήθηκαν σε διαφλοιώδες κάταγμα, η denosumab καθυστέρησε την αφαίρεση του χόνδρου και την αναμόρφωση του κάλου σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, αλλά η βιομηχανική δύναμη δεν επηρεάστηκε αρνητικά.
Απουσία γαλουχίας λόγω αναστολής της ωρίμανσης των μαστικών αδένων (ανάπτυξη των λοβιο-κυψελιδικών δομών του μαστικού αδένα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης) παρατηρήθηκε σε νοκ-άουτ ποντίκια που δεν εξέφραζαν RANK ή RANKL, καθώς και διαταραγμένος σχηματισμός νεογέννητων ποντικών RANK / RANKL απώλεια βάρους, μειωμένη ανάπτυξη οστών, αλλοιωμένες πλάκες ανάπτυξης και έλλειψη οδοντικής έκρηξης. Μειωμένη ανάπτυξη οστού, αλλοιωμένες πλάκες ανάπτυξης και μειωμένη οδοντική έκρηξη. παρατηρήθηκαν επίσης σε μελέτες σε νεογνά αρουραίους που έλαβαν αναστολείς RANKL. οι αλλαγές αυτές ήταν μερικώς αναστρέψιμες μετά τη διακοπή του αναστολέα RANKL Πρωτεύοντα έφηβα που έλαβαν θεραπεία με 2,7 και 15 φορές δόσεις denosumab (δόσεις 10 και 50 mg / kg) έδειξαν ανωμαλίες του ca γραμμές ανάπτυξης. Επομένως, η θεραπεία με ντενοσουμάμπη μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη των οστών σε παιδιά με ανοιχτές πλάκες ανάπτυξης και να εμποδίσει την οδοντική έκρηξη.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ -
06.1 Έκδοχα -
Παγετώδες οξικό οξύ *
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) *
Σορβιτόλη (Ε420)
Νερό για ενέσεις
* Το οξικό ρυθμιστικό διάλυμα λαμβάνεται με ανάμιξη οξικού οξέος και υδροξειδίου του νατρίου
06.2 ασυμβατότητα "-
Ελλείψει μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
06.3 Περίοδος ισχύος "-
3 χρόνια.
Το XGEVA μπορεί να αποθηκευτεί σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 ° C) για έως και 30 ημέρες στην αρχική συσκευασία. Μόλις αφαιρεθεί από το ψυγείο, το XGEVA πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός αυτής της περιόδου 30 ημερών.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση -
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ° C - 8 ° C).
Μην παγώνετε.
Φυλάξτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύσετε το φάρμακο από το φως.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας -
Διάλυμα 1,7 ml σε φιαλίδιο μίας χρήσης (γυαλί τύπου Ι) με πώμα (επικαλυμμένο με ελαστομερές φθοροπολυμερές) και σφράγιση (αλουμίνιο) με καπάκι αναστροφής.
Μέγεθος συσκευασίας ενός, τριών ή τεσσάρων φιαλιδίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού -
Πριν από τη χορήγηση, το διάλυμα XGEVA πρέπει να επιθεωρείται οπτικά. Το διάλυμα μπορεί να περιέχει ίχνη ημιδιαφανών έως λευκών σωματιδίων πρωτεΐνης.Μην κάνετε την ένεση του διαλύματος εάν είναι θολό ή αποχρωματισμένο. Μην ανακινείτε υπερβολικά. Για να αποφύγετε προβλήματα στο σημείο της ένεσης, αφήστε το φιαλίδιο να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 ° C) πριν από την ένεση και εγχύστε αργά. Εγχύστε ολόκληρο το περιεχόμενο του φιαλιδίου. Συνιστάται χαλύβδινη βελόνα 27 gauge για χορήγηση denosumab. Μην επαναχρησιμοποιείτε το φιαλίδιο.
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ "ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΣΗΣ" -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Ολλανδία
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ -
ΕΕ/1/11/703/001
ΕΕ/1/11/703/002
ΕΕ/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ -
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Ιουλίου 2011
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 4 Απριλίου 2016
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ -
Δεκέμβριος 2016