Ενεργά συστατικά: Apixaban
Eliquis επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2,5 mg
Τα ένθετα πακέτων Eliquis είναι διαθέσιμα για μεγέθη συσκευασίας:- Eliquis επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2,5 mg
- Eliquis 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Eliquis; Σε τι χρησιμεύει;
Το Eliquis περιέχει τη δραστική ουσία apixaban και ανήκει σε μια ομάδα φαρμάκων που ονομάζονται αντιπηκτικά. Αυτό το φάρμακο βοηθά στην πρόληψη σχηματισμού θρόμβων αίματος εμποδίζοντας τον Παράγοντα Xa, ο οποίος είναι ένα σημαντικό συστατικό της πήξης του αίματος.
Το Eliquis χρησιμοποιείται σε ενήλικες:
- για να αποφευχθεί ο σχηματισμός θρόμβων αίματος (θρόμβωση βαθιάς φλέβας [DVT]) μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος. Μετά από μια επέμβαση στο ισχίο ή το γόνατο, μπορεί να διατρέχετε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης θρόμβων αίματος στις φλέβες των ποδιών. Αυτό μπορεί προκαλεί πρήξιμο των ποδιών, με ή χωρίς πόνο. Εάν ένας θρόμβος αίματος ταξιδεύει από το πόδι στους πνεύμονες, μπορεί να εμποδίσει τη ροή του αίματος προκαλώντας δύσπνοια, με ή χωρίς πόνο στο στήθος. Αυτή η κατάσταση (πνευμονική εμβολή) μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή και απαιτεί άμεση ιατρική φροντίδα.
- για την πρόληψη θρόμβων αίματος στην καρδιά σε ασθενείς με ακανόνιστο καρδιακό παλμό (κολπική μαρμαρυγή) και με τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου. Οι θρόμβοι αίματος μπορούν να σπάσουν και να ταξιδέψουν στον εγκέφαλο, οδηγώντας σε εγκεφαλικό επεισόδιο ή σε άλλα όργανα εμποδίζοντας την κανονική ροή αίματος σε αυτά τα όργανα (επίσης γνωστή ως συστηματική εμβολή). Ένα εγκεφαλικό μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή και απαιτεί άμεση ιατρική φροντίδα.
- θεραπεία θρόμβων στις φλέβες των ποδιών (θρόμβωση βαθιάς φλέβας) και στα αιμοφόρα αγγεία των πνευμόνων (πνευμονική εμβολή) και πρόληψη σχηματισμού θρόμβων αίματος στα αιμοφόρα αγγεία των ποδιών και / ή των πνευμόνων.
Αντενδείξεις Όταν το Eliquis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Eliquis εάν:
- είστε αλλεργικοί στο apixaban ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου
- έχουν υπερβολική απώλεια αίματος
- έχετε ασθένεια σε κάποιο όργανο του σώματος που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρής αιμορραγίας (όπως πρόσφατο ή συνεχές έλκος στομάχου ή εντέρου, πρόσφατη αιμορραγία στον εγκέφαλο)
- έχετε ηπατική νόσο που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (ηπατική πήξη)
- παίρνετε φάρμακα για την πρόληψη θρόμβων αίματος (για παράδειγμα, βαρφαρίνη, ριβαροξαμπάνη, δαμπιγκατράνη ή ηπαρίνη), εκτός εάν αλλάζετε την αντιπηκτική σας θεραπεία ή όταν έχετε φλεβικό ή αρτηριακό καθετήρα και παίρνετε ηπαρίνη μέσω αυτού για να τον κρατήσετε Άνοιξε.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Eliquis
Μιλήστε με τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο εάν έχετε οποιαδήποτε από τις ακόλουθες καταστάσεις:
αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, όπως:
- διαταραχές αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων καταστάσεων που οδηγούν σε μειωμένη δραστηριότητα αιμοπεταλίων
- πολύ υψηλή αρτηριακή πίεση, δεν ελέγχεται με ιατρική θεραπεία
- εάν είστε άνω των 75 ετών
- εάν ζυγίζετε 60 κιλά ή λιγότερο
- σοβαρή νεφρική νόσο ή εάν είστε σε αιμοκάθαρση
- ηπατικά προβλήματα ή ιστορικό ηπατικών προβλημάτων
Το Eliquis θα χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σημάδια μειωμένης ηπατικής λειτουργίας.
- έχετε σωλήνα (καθετήρα) ή έχετε κάνει "ένεση στη σπονδυλική στήλη (για αναισθησία ή ανακούφιση από τον πόνο). Ο γιατρός σας θα σας πει να πάρετε το Eliquis 5 ώρες ή περισσότερο μετά την αφαίρεση του καθετήρα.
- έχει προσθετική βαλβίδα καρδιάς
- εάν ο γιατρός σας διαπιστώσει ότι η αρτηριακή σας πίεση είναι ασταθής ή εάν προγραμματίζεται άλλη θεραπεία ή χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση θρόμβου αίματος από τους πνεύμονες.
Εάν πρόκειται να υποβληθείτε σε χειρουργική επέμβαση ή μια διαδικασία που μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία, ο γιατρός σας μπορεί να σας ζητήσει να σταματήσετε προσωρινά τη λήψη αυτού του φαρμάκου για σύντομο χρονικό διάστημα. Εάν δεν είστε σίγουροι εάν μια διαδικασία μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία ρωτήστε το γιατρό σας.
Παιδιά και έφηβοι
Το Eliquis δεν συνιστάται για παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να αλλάξουν την επίδραση του Eliquis
Ενημερώστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.
Ορισμένα φάρμακα μπορεί να αυξήσουν την επίδραση του Eliquis και άλλα μπορεί να το μειώσουν. Ο γιατρός σας θα αποφασίσει εάν πρέπει να λάβετε θεραπεία με Eliquis όταν παίρνετε αυτά τα φάρμακα και πόσο προσεκτικά πρέπει να παρακολουθείτε.
Τα ακόλουθα φάρμακα μπορεί να αυξήσουν την επίδραση του Eliquis και να αυξήσουν την πιθανότητα ανεπιθύμητης αιμορραγίας:
- ορισμένα φάρμακα για μυκητιασικές λοιμώξεις (π.χ. κετοκοναζόλη κ.λπ.)
- ορισμένα αντιιικά φάρμακα για τον ιό HIV / AIDS (π.χ. ριτοναβίρη)
- άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη μείωση της πήξης του αίματος (π.χ. ενοξαπαρίνη κ.λπ.)
- αντιφλεγμονώδη ή παυσίπονα (π.χ. ασπιρίνη ή ναπροξένη). Ιδιαίτερα εάν είστε άνω των 75 ετών και παίρνετε ασπιρίνη μπορεί να έχετε περισσότερες πιθανότητες αιμορραγίας. - φάρμακα για υψηλή αρτηριακή πίεση ή καρδιακά προβλήματα (π.χ. διλτιαζέμη)
Τα ακόλουθα φάρμακα μπορεί να μειώσουν την επίδραση του Eliquis βοηθώντας στην πρόληψη θρόμβων αίματος:
- φάρμακα για επιληψία ή επιληπτικές κρίσεις (π.χ. φαινυτοΐνη κ.λπ.)
- Βαλσαμόχορτο (φυτικό προϊόν που χρησιμοποιείται για την κατάθλιψη)
- φάρμακα για τη θεραπεία της φυματίωσης ή άλλων λοιμώξεων (π.χ. ριφαμπικίνη)
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε, νομίζετε ότι μπορεί να είστε έγκυος ή σχεδιάζετε να αποκτήσετε παιδί, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού, του φαρμακοποιού ή του νοσοκόμου σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Η επίδραση του Eliquis στην εγκυμοσύνη και το αγέννητο παιδί δεν είναι γνωστή. Δεν πρέπει να παίρνετε το Eliquis εάν είστε έγκυος. Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν μείνετε έγκυος ενώ παίρνετε το Eliquis.
Δεν είναι γνωστό εάν το Eliquis περνά στο μητρικό γάλα. Συμβουλευτείτε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο ενώ θηλάζετε. Θα σας συμβουλεύσουν εάν θα διακόψετε τον θηλασμό ή θα διακόψετε / μην ξεκινήσετε τη θεραπεία με Eliquis.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το Eliquis δεν είχε καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
Το Eliquis περιέχει λακτόζη (ένα είδος ζάχαρης).
Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε "δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Eliquis: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό, το φαρμακοποιό ή τη νοσοκόμα σας
Δόση
Καταπιείτε το δισκίο με λίγο νερό. Το Eliquis μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς φαγητό.
Πάρτε το Eliquis όπως συνιστάται:
Για την αποφυγή σχηματισμού θρόμβων αίματος μετά από επεμβάσεις αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος.
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο Eliquis 2,5 mg δύο φορές την ημέρα.
Για παράδειγμα, ένα το πρωί και ένα το βράδυ. Προσπαθήστε να παίρνετε τα δισκία την ίδια ώρα κάθε μέρα για να έχετε το καλύτερο αποτέλεσμα από τη θεραπεία.
Πρέπει να πάρετε το πρώτο δισκίο 12 έως 24 ώρες μετά την επέμβαση.
Εάν είχατε "εγχείρηση ισχίου", θα παίρνετε συνήθως τα δισκία για περίοδο 32 έως 38 ημερών. Εάν έχετε υποβληθεί σε επέμβαση στο γόνατο, συνήθως θα παίρνετε τα δισκία για 10 έως 14 ημέρες.
Για την πρόληψη θρόμβων αίματος στην καρδιά σε ασθενείς με ακανόνιστο καρδιακό παλμό και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο Eliquis 5 mg δύο φορές την ημέρα.
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο Eliquis 2,5 mg δύο φορές την ημέρα εάν:
- έχουν σημαντικά μειωμένη νεφρική λειτουργία
- εάν εμπίπτει σε δύο ή περισσότερες από τις ακόλουθες συνθήκες:
- τα αποτελέσματα των εξετάσεων αίματος υποδηλώνουν κακή νεφρική λειτουργία (η τιμή της κρεατινίνης στον ορό είναι 1,5 mg / dl (133 micromol / l) ή υψηλότερη)
- είναι «80 ετών και άνω
- το βάρος του είναι ίσο ή μικρότερο από 60 κιλά.
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο δύο φορές την ημέρα, για παράδειγμα, μία φορά το πρωί και μία το βράδυ. Προσπαθήστε να παίρνετε τα δισκία την ίδια ώρα κάθε μέρα για να έχετε το καλύτερο αποτέλεσμα από τη θεραπεία
Ο γιατρός σας θα αποφασίσει πόσο καιρό χρειάζεστε για να συνεχίσετε τη θεραπεία.
Για τη θεραπεία θρόμβων αίματος στις φλέβες των ποδιών και στα αιμοφόρα αγγεία των πνευμόνων
Η συνιστώμενη δόση είναι δύο δισκία Eliquis 5 mg δύο φορές την ημέρα για τις πρώτες 7 ημέρες, για παράδειγμα δύο το πρωί και δύο το βράδυ.
Μετά από 7 ημέρες, η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο Eliquis 5 mg δύο φορές την ημέρα, για παράδειγμα, ένα το πρωί και ένα το βράδυ. Προσπαθήστε να παίρνετε τα δισκία την ίδια ώρα κάθε μέρα για να έχετε το καλύτερο αποτέλεσμα από τη θεραπεία.
Για να αποφευχθεί ο σχηματισμός θρόμβων αίματος μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας 6 μηνών
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο Eliquis 2,5 mg δύο φορές την ημέρα, για παράδειγμα, ένα το πρωί και ένα το βράδυ. Προσπαθήστε να παίρνετε τα δισκία την ίδια ώρα κάθε μέρα για να έχετε το καλύτερο αποτέλεσμα από τη θεραπεία.
Ο γιατρός σας θα αποφασίσει πόσο καιρό χρειάζεστε για να συνεχίσετε τη θεραπεία.
Ο γιατρός σας μπορεί να αλλάξει την αντιπηκτική σας αγωγή ως εξής:
- Μετάβαση από το Eliquis σε αντιπηκτικό φάρμακο
Σταματήστε να παίρνετε το Eliquis. Ξεκινήστε τη θεραπεία με το αντιπηκτικό φάρμακο (π.χ. ηπαρίνη) όταν θα έπρεπε να πάρετε το επόμενο δισκίο.
- Μετάβαση από αντιπηκτικό φάρμακο σε Eliquis
Σταματήστε να παίρνετε το αντιπηκτικό φάρμακο. Ξεκινήστε τη θεραπεία με το Eliquis όταν θα έπρεπε να έχετε πάρει την επόμενη δόση του αντιπηκτικού φαρμάκου και, στη συνέχεια, συνεχίστε να το παίρνετε κανονικά.
- Αλλαγή από αντιπηκτική αγωγή που περιέχει ανταγωνιστή βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη) σε Eliquis
Σταματήστε να παίρνετε το φάρμακο που περιέχει τον ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ. Ο γιατρός σας θα χρειαστεί να κάνει εξετάσεις αίματος και να σας δώσει οδηγίες για το πότε να ξεκινήσετε τη θεραπεία με το Eliquis.
- Αλλαγή από Eliquis σε θεραπεία με αντιπηκτικό που περιέχει ανταγωνιστή βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη).
Εάν ο γιατρός σας σας πει να αρχίσετε να παίρνετε ένα φάρμακο που περιέχει ανταγωνιστή βιταμίνης Κ, συνεχίστε να παίρνετε το Eliquis για τουλάχιστον 2 ημέρες μετά την πρώτη δόση του φαρμάκου που περιέχει ανταγωνιστή βιταμίνης Κ. Ο γιατρός σας θα πρέπει να κάνει εξετάσεις αίματος και να σας δώσει οδηγίες σχετικά με πότε να σταματήσετε να παίρνετε το Eliquis.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Eliquis
Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν έχετε πάρει μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη δόση Eliquis. Πάρτε μαζί σας τη συσκευασία του φαρμάκου, ακόμη και αν δεν έχουν απομείνει δισκία. Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Eliquis από τη συνιστώμενη, μπορεί να έχετε υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας. Εάν εμφανιστεί αιμορραγία, μπορεί να χρειαστείτε επέμβαση ή μετάγγιση.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Eliquis
Πάρτε το δισκίο μόλις το θυμηθείτε και:
- πάρτε το επόμενο δισκίο Eliquis τη συνήθη ώρα
- στη συνέχεια συνεχίστε όπως είχατε προγραμματίσει.
Εάν δεν είστε σίγουροι τι να κάνετε ή εάν παραλείψατε περισσότερες από μία δόσεις, συμβουλευτείτε το γιατρό, το φαρμακοποιό ή τη νοσοκόμα σας.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Eliquis
Μην σταματήσετε να παίρνετε το Eliquis χωρίς να μιλήσετε πρώτα με το γιατρό σας, καθώς ο κίνδυνος εμφάνισης θρόμβου αίματος μπορεί να είναι υψηλότερος εάν σταματήσετε τη θεραπεία πολύ νωρίς.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Eliquis
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους. Το Eliquis μπορεί να χορηγηθεί για δύο διαφορετικές ιατρικές καταστάσεις. Οι γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες και η συχνότητα εμφάνισής τους μπορεί να είναι διαφορετικές και παρατίθενται ξεχωριστά παρακάτω. Και για τις δύο καταστάσεις, η πιο κοινή γενική παρενέργεια του Eliquis είναι η αιμορραγία που μπορεί να είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή και απαιτεί άμεση ιατρική φροντίδα.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γνωστό ότι εμφανίζονται όταν λαμβάνεται το Eliquis για να αποφευχθεί ο σχηματισμός θρόμβων αίματος μετά από επεμβάσεις αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος.
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα)
- Αναιμία που μπορεί να προκαλέσει κόπωση ή χλωμό δέρμα
- Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων:
αίμα στα ούρα (που κάνει τα ούρα ροζ ή κόκκινα)
μώλωπες και πρήξιμο
κολπική αιμορραγία
- Ναυτία (αίσθημα αδιαθεσίας)
Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα)
- Μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων στο αίμα (που μπορεί να επηρεάσει την πήξη)
- Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων:
- αιμορραγία που εμφανίζεται μετά την επέμβαση, συμπεριλαμβανομένων μώλωπες και πρήξιμο, απώλεια αίματος ή υγρών από το τραύμα / χειρουργική τομή (έκκριση από το τραύμα)
- αιμορραγία από το στομάχι, τα έντερα ή το αίμα στα κόπρανα
- αίμα στα ούρα
- ματωμένη μύτη
- Χαμηλή αρτηριακή πίεση που μπορεί να σας προκαλέσει αδυναμία ή γρήγορο καρδιακό παλμό
- Οι εξετάσεις αίματος μπορούν να δείξουν:
- μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία
- αύξηση ορισμένων ηπατικών ενζύμων
- αύξηση της χολερυθρίνης, προϊόν της διάσπασης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, η οποία μπορεί να προκαλέσει κιτρίνισμα του δέρματος και των ματιών.
- Φαγούρα
Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1000 άτομα)
- Αλλεργικές αντιδράσεις (υπερευαισθησία) που μπορεί να προκαλέσουν: πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, του στόματος, της γλώσσας και / ή του λαιμού και δυσκολία στην αναπνοή. Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν εμφανίσετε οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα.
- Αιμορραγία:
- στους μυς
- στα μάτια
- στα ούλα και το αίμα στα πτύελα όταν βήχετε
- από το ορθό
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γνωστό ότι εμφανίζονται όταν λαμβάνεται το Eliquis για την πρόληψη θρόμβων αίματος στην καρδιά σε ασθενείς με ακανόνιστο καρδιακό παλμό και με τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου.
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα
- Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων:
- στα μάτια
- στο στομάχι, τα έντερα ή σκούρο / μαύρο αίμα στα κόπρανα
- αίμα στα ούρα που βρέθηκε σε εργαστηριακές εξετάσεις
- από τη μύτη
- από τα ούλα
- μώλωπες και πρήξιμο
Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα)
- Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων:
- στον εγκέφαλο ή τη σπονδυλική στήλη
- στο στόμα ή αίμα στα πτύελα όταν βήχετε
- στην κοιλιά, το ορθό και τον κόλπο
- διαυγές / κόκκινο αίμα στα κόπρανα
- αιμορραγία που εμφανίζεται μετά από οποιαδήποτε επέμβαση, συμπεριλαμβανομένων μώλωπες και πρήξιμο, απώλεια αίματος ή υγρών από το χειρουργικό τραύμα / τομή (έκκριση τραύματος) ή από το σημείο της ένεσης.
- Φαγούρα
- Αλλεργικές αντιδράσεις (υπερευαισθησία) που μπορεί να προκαλέσουν: πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, του στόματος, της γλώσσας και / ή του λαιμού και δυσκολία στην αναπνοή. Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν εμφανίσετε οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα.
Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1000 άτομα)
- αιμορραγία στους πνεύμονες ή στο λαιμό
- αιμορραγία στο χώρο πίσω από την κοιλιακή κοιλότητα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γνωστό ότι εμφανίζονται όταν το Eliquis λαμβάνεται για τη θεραπεία ή την πρόληψη σχηματισμού θρόμβων αίματος στις φλέβες των ποδιών και στα αιμοφόρα αγγεία των πνευμόνων.
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα)
- Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων:
- από τη μύτη
- από τα ούλα
- αίμα στα ούρα (που κάνει τα ούρα ροζ ή κόκκινα)
- μώλωπες και πρήξιμο
- στο στομάχι, τα έντερα, το ορθό
Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα)
- Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων:
- στο μάτι και στους μώλωπες των ματιών
- στο στόμα ή αίμα στα πτύελα όταν βήχετε
- σκούρο / μαύρο αίμα στα κόπρανα
- στη μήτρα ή τον κόλπο
- εξετάσεις που δείχνουν αίμα στα κόπρανα ή στα ούρα
- μώλωπες και πρήξιμο χειρουργικού τραύματος ή σημείου ένεσης
- Φαγούρα
Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1000 άτομα)
- μη φυσιολογική τάση για αυθόρμητη αιμορραγία, απώλεια ερυθρών αιμοσφαιρίων λόγω αιμορραγίας
- Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων:
- στον εγκέφαλο
- στην κοιλιά, τους πνεύμονες ή τη μεμβράνη που περιβάλλει την καρδιά
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Παρενέργειες που μπορείτε να βοηθήσετε παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί και στην κυψέλη μετά τη ΛΗΞΗ ή ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Περιεχόμενο της συσκευασίας και άλλες πληροφορίες
Τι περιέχει το Eliquis
- Το δραστικό συστατικό είναι το apixaban. Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg apixaban.
- Τα έκδοχα είναι:
Πυρήνας δισκίου: άνυδρη λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κροσκαρμελλόζη νατρίου, λαουρυλοθειικό νάτριο, στεατικό μαγνήσιο (E470b).
Επίστρωση: μονοϋδρική λακτόζη, υπερμελλόζη (E464), διοξείδιο του τιτανίου (E171), τριακετίνη, κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Εμφάνιση του Eliquis και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι κίτρινα, στρογγυλά, με χαραγμένο το "893" στη μία πλευρά και "2½" στην άλλη.
- Περιέχονται σε κυψέλες συσκευασμένες σε κουτιά των 10, 20, 60, 168 και 200 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
- Διατρημένες φυσαλίδες μιας δόσης είναι επίσης διαθέσιμες σε κουτιά των 60 x 1 και 100 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων για διανομή στο νοσοκομείο.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ELIQUIS 2.5 MG ΔΙΣΚΙΑ ΔΙΑΦΑΝΕΙΑΣ ΜΕ ΦΙΛΜ
▼ Φαρμακευτικό προϊόν που υπόκειται σε πρόσθετη παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει την ταχεία αναγνώριση νέων πληροφοριών ασφάλειας. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών. Ανατρέξτε στην ενότητα 4.8 για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2,5 mg apixaban.
Έκδοχα με γνωστά αποτελέσματα:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 2,5 mg περιέχει 51,43 mg λακτόζης (βλ. Παράγραφο 4.4).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (δισκία)
Στρογγυλά, κίτρινα δισκία με χαραγμένα 893 στη μία πλευρά και 2½ στην άλλη.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (VTE) σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος.
Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (NVAF), με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, όπως προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδική ισχαιμική επίθεση (TIA), ηλικία ≥ 75 ετών, υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία NYHA ≥ II).
Θεραπεία θρόμβωσης βαθιάς φλέβας (ΕΜΦ) και πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) και πρόληψη επανεμφάνισης ΕΒΔ και ΡΕ σε ενήλικες (βλ. Παράγραφο 4.4 για ασθενείς με αιμοδυναμικά ασταθή ΡΕ).
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Πρόληψη VTE (pTEV): εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος
Η συνιστώμενη δόση του Eliquis είναι 2,5 mg δύο φορές την ημέρα από το στόμα. Η αρχική δόση πρέπει να λαμβάνεται 12 έως 24 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση.
Κατά τον καθορισμό του χρόνου χορήγησης εντός αυτού του χρονικού διαστήματος, οι κλινικοί γιατροί μπορούν να λάβουν υπόψη τα πιθανά οφέλη της προγενέστερης αντιπηκτικής αγωγής για την προφύλαξη από VTE καθώς και τον κίνδυνο μετεγχειρητικής αιμορραγίας.
Ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου
Η συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας είναι 32 έως 38 ημέρες.
Ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος
Η συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας είναι 10 έως 14 ημέρες.
Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (NVAF)
Η συνιστώμενη δόση του Eliquis είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα από το στόμα.
Μείωση δόσης
Η συνιστώμενη δόση του Eliquis είναι 2,5 mg δύο φορές ημερησίως από το στόμα σε ασθενείς με NVAF και τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα: ηλικία ≥80 ετών, σωματικό βάρος ≤ 60 kg ή κρεατινίνη ορού ≥ 1.5 mg / dL (133 micromoles / l).
Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί μακροπρόθεσμα.
Θεραπεία DVT, θεραπεία PE και πρόληψη επανεμφάνισης DVT και PE (tTEV)
Η συνιστώμενη δόση του Eliquis για τη θεραπεία της οξείας DVT και για τη θεραπεία της PE είναι 10 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα για τις πρώτες 7 ημέρες και στη συνέχεια 5 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα. Σύμφωνα με τις διαθέσιμες ιατρικές οδηγίες, η βραχυπρόθεσμη θεραπεία (τουλάχιστον 3 μήνες) πρέπει να βασίζεται σε παροδικούς παράγοντες κινδύνου (όπως πρόσφατη χειρουργική επέμβαση, τραύμα, ακινητοποίηση).
Η συνιστώμενη δόση του Eliquis για την πρόληψη της επανεμφάνισης DVT και PE είναι 2,5 mg, από το στόμα, δύο φορές την ημέρα. Όταν ενδείκνυται η πρόληψη της επανεμφάνισης DVT και PE, η ημερήσια δόση των 2,5 mg, δύο φορές την ημέρα, θα πρέπει να ξεκινά μετά την ολοκλήρωση έξι μηνών θεραπείας με Eliquis 5 mg δύο φορές ημερησίως ή με άλλο αντιπηκτικό., Όπως αναφέρεται παρακάτω στον Πίνακα 1 (βλ. επίσης ενότητα 5.1).
Τραπέζι 1:
Η συνολική διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να εξατομικεύεται μετά από προσεκτική εξέταση των οφελών της θεραπείας έναντι του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 4.4).
Λήθη μιας δόσης
Εάν παραλείψετε μια δόση, ο ασθενής πρέπει να πάρει το Eliquis αμέσως και στη συνέχεια να συνεχίσει να το παίρνει δύο φορές την ημέρα από πριν.
Εναλλαγή
Η μετάβαση από παρεντερική αντιπηκτική θεραπεία σε Eliquis και αντίστροφα, μπορεί να γίνει όταν προγραμματιστεί η επόμενη δόση (βλ. Παράγραφο 4.5). Αυτοί οι παράγοντες δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα.
Μετάβαση από τη θεραπεία ανταγωνιστή βιταμίνης Κ (AVK) σε Eliquis
Όταν οι ασθενείς μεταβαίνουν από θεραπεία ανταγωνιστή βιταμίνης Κ (VKA) σε Eliquis, σταματήστε τη βαρφαρίνη ή άλλη θεραπεία VKA και ξεκινήστε το Eliquis όταν ο διεθνής κανονικοποιημένος λόγος (INR) είναι
Μετάβαση από τη θεραπεία Eliquis στη θεραπεία AVK
Όταν οι ασθενείς μεταβαίνουν από θεραπεία Eliquis σε θεραπεία ανταγωνιστή βιταμίνης Κ, συνεχίστε τη χορήγηση Eliquis για τουλάχιστον δύο ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας AVK. Μετά από δύο ημέρες συγχορήγησης Eliquis και θεραπείας AVK πραγματοποιήστε μια δοκιμή INR πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση Eliquis. Συνεχίστε τη συγχορήγηση της θεραπείας με Eliquis και AVK έως ότου ο διεθνής κανονικοποιημένος λόγος (INR) είναι ≥ 2,0.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 5.2).
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml / min) ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.2):
- για την πρόληψη του VTE σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος (pTEV), για τη θεραπεία DVT, για θεραπεία PE και πρόληψη υποτροπής DVT και PE (tTEV) apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή ·
- Για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δύο φορές την ημέρα.
Ασθενείς με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg / dL (133 micromol / L) που σχετίζονται με ηλικία ≥ 80 ετών ή σωματικό βάρος ≤ 60 kg θα πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δύο φορές την ημέρα..
Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης σε αιμοκάθαρση, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία και συνεπώς η χρήση του apixaban δεν συνιστάται (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Το Eliquis αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο που σχετίζεται με πήξη και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 4.3).
Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4. Και 5.2).
Θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A ή B). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT / AST> 2 x ULN) ή ολική μπιριλουμπίνη ≥ 1,5 x ULN αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες. Συνεπώς, το Eliquis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Eliquis θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμές ηπατικής λειτουργίας.
Σωματικό βάρος
pTEV και tTEV- Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). NVAF- Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης εκτός εάν πληρούνται τα κριτήρια μείωσης της δόσης (βλ Μείωση δόσης στην αρχή της παραγράφου 4.2).
Φύλο
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Παράγραφο 5.2).
Ατομα της τρίτης ηλικίας
pTEV και tTEV - Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
NVAF - Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης εκτός εάν πληρούνται τα κριτήρια μείωσης της δόσης (βλ Μείωση δόσης στην αρχή της ενότητας 4.2).
Cardioversion (NVAF)
Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοανάταξη μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με apixaban.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eliquis σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Χρήση από το στόμα.
Το Eliquis πρέπει να καταπίνεται με νερό, με ή χωρίς τροφή.
04.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Κλινικά σημαντική αιμορραγία σε εξέλιξη.
• Ηπατική νόσος που σχετίζεται με πήξη και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 5.2).
• Τραυματισμοί ή καταστάσεις που θεωρούνται σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για μείζονα αιμορραγία.
Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν τρέχον ή πρόσφατο γαστρεντερικό έλκος, παρουσία κακοήθων νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατο εγκεφαλικό ή νωτιαίο τραυματισμό, πρόσφατη εγκεφαλική, σπονδυλική ή οφθαλμική χειρουργική επέμβαση, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστούς ή ύποπτους κιρσούς του οισοφάγου, αρτηριοφλεβικές δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονα ενδοσπονδυλικές ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές ανωμαλίες.
• Ταυτόχρονη θεραπεία με οποιονδήποτε άλλο αντιπηκτικό παράγοντα όπως η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ENF), ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, νταλτεπαρίνη κ.λπ.), παράγωγα ηπαρίνης (fondaparinux κ.λπ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, ριβαροξαμπάνη, δαμπιγκατράνη κ.λπ.)
εκτός από ειδικές συνθήκες αλλαγής της αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2) ή όταν το ENF χορηγείται σε δόσεις απαραίτητες για τη διατήρηση ανοικτού κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα (βλ. παράγραφο 4.5).
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Κίνδυνος αιμορραγίας
Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν Eliquis πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν σημάδια αιμορραγίας. Συνιστάται η χρήση του με προσοχή σε συνθήκες αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας. Εάν εμφανιστεί σοβαρή αιμορραγία, η χορήγηση του Eliquis πρέπει να διακοπεί (βλ. Παραγράφους 4.8 και 4.9).
Παρόλο που η θεραπεία με apixaban δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση του επιπέδου έκθεσης, ένας βαθμονομημένος ποσοτικός προσδιορισμός παράγοντα anti-FXa μπορεί να είναι χρήσιμος σε εξαιρετικές περιπτώσεις όταν η γνώση του επιπέδου έκθεσης apixaban μπορεί να βοηθήσει στην υποστήριξη κλινικών αποφάσεων, για παράδειγμα, υπερδοσολογίας και χειρουργικής επέμβασης έκτακτης ανάγκης (βλ. Παράγραφο 5.1) Το
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση
Λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3).
Η ταυτόχρονη χρήση του Eliquis με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 4.5).
Εάν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, θα πρέπει να δίνεται προσοχή.
Η ταυτόχρονη χρήση του Eliquis, μετά από χειρουργική επέμβαση, με άλλους αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων δεν συνιστάται (βλ. Παράγραφο 4.5).
Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και καταστάσεις που απαιτούν μονοθεραπεία ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, πρέπει να γίνει προσεκτική αξιολόγηση των πιθανών οφελών έναντι των δυνητικών κινδύνων πριν από τον συνδυασμό αυτής της θεραπείας με το Eliquis.
Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η ταυτόχρονη χρήση ASA αύξησε τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας με apixaban από 1,8% ετησίως σε 3,4% ετησίως και αύξησε τον κίνδυνο αιμορραγίας με βαρφαρίνη. Από 2,7% ετησίως σε 4,6% ανά έτος. Η ταυτόχρονη χρήση με διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία σε αυτήν την κλινική μελέτη ήταν περιορισμένη (2,1%). Σε μια κλινική μελέτη ασθενών μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο υψηλού κινδύνου που χαρακτηρίζονται από πολλαπλές καρδιακές και μη καρδιακές συννοσηρότητες που λαμβάνουν ASA ή συνδυασμό ASA και κλοπιδογρέλης , αναφέρθηκε σημαντικά αυξημένος κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας ISTH για το apixaban (5,13% ετησίως) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (2,04% ετησίως).
Χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου
Η εμπειρία με τη χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που έλαβαν apixaban είναι πολύ περιορισμένη.
Ασθενείς με προσθετική καρδιακή βαλβίδα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eliquis σε ασθενείς με προσθετική καρδιακή βαλβίδα, με ή χωρίς κολπική μαρμαρυγή, δεν έχουν μελετηθεί. Επομένως, η χρήση του Eliquis σε αυτή τη ρύθμιση δεν συνιστάται.
Χειρουργική επέμβαση και επεμβατικές διαδικασίες
Το Eliquis πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 48 ώρες πριν από μια εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ή επεμβατική διαδικασία με κίνδυνο μέτριας ή υψηλής αιμορραγίας. Αυτό περιλαμβάνει παρεμβάσεις για τις οποίες δεν μπορεί να αποκλειστεί κλινικά σχετική πιθανότητα αιμορραγίας ή για τις οποίες ο κίνδυνος αιμορραγίας δεν θα ήταν αποδεκτός.
Το Eliquis πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από μια εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ή επεμβατική διαδικασία με χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτό περιλαμβάνει παρεμβάσεις για τις οποίες ο αναμενόμενος κίνδυνος αιμορραγίας είναι ελάχιστος, δεν είναι κρίσιμος για τη θέση του ή ελέγχεται εύκολα.
Εάν η χειρουργική επέμβαση ή οι επεμβατικές διαδικασίες δεν μπορούν να αναβληθούν, πρέπει να δοθεί η δέουσα προσοχή, λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Μετά από επεμβατική διαδικασία ή χειρουργική επέμβαση, το apixaban θα πρέπει να ξαναρχίσει το συντομότερο δυνατόν, εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει και έχει διαπιστωθεί επαρκής αιμόσταση (για καρδιοανάταξη βλέπε παράγραφο 4.2).
Προσωρινή διακοπή
Η διακοπή των αντιπηκτικών, συμπεριλαμβανομένου του Eliquis, για συνεχιζόμενη αιμορραγία, εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ή επεμβατικές διαδικασίες εκθέτει τους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης. Οι παύσεις στη θεραπεία πρέπει να αποφεύγονται και εάν η αντιπηκτική αγωγή με το Eliquis διακόπτεται προσωρινά για οποιονδήποτε λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να ξαναρχίσει το συντομότερο δυνατό.
Σπονδυλική / επισκληρίδιος αναισθησία ή παρακέντηση Όταν χρησιμοποιείτε νευραξική αναισθησία (νωτιαία / επισκληρίδιο αναισθησία) ή σπονδυλική / επισκληρίδιο διάτρηση, οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες για την πρόληψη των θρομβοεμβολικών επιπλοκών κινδυνεύουν να αναπτύξουν επισκληρίδιο ή νωτιαίο αιμάτωμα που μπορεί να οδηγήσει σε παρατεταμένο ή μόνιμο παράλυση.
Ο κίνδυνος αυτών των συμβάντων μπορεί να αυξηθεί με μετεγχειρητική χρήση επισκληρίδιων καθετήρων ή ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που επηρεάζουν την αιμόσταση. Οι επισκληρίδιοι ή ενδορραχικοί καθετήρες που πρέπει να αφαιρούνται πρέπει να αφαιρούνται τουλάχιστον 5 ώρες πριν από την πρώτη δόση του Eliquis. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να αυξηθεί τραυματική ή επαναλαμβανόμενη επισκληρίδιο ή σπονδυλική παρακέντηση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικού ελλείμματος (π.χ. μούδιασμα ή αδυναμία στα πόδια, δυσλειτουργία του εντέρου ή της ουροδόχου κύστης). σημειώνεται νευρολογική βλάβη, απαιτείται άμεση διάγνωση και θεραπεία πριν από τη νευραξική χειρουργική επέμβαση , οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογήσουν το πιθανό όφελος έναντι του κινδύνου που υπάρχει σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτική θεραπεία ή σε ασθενείς που πρέπει να λάβουν αντιπηκτικά για θρομβοπροφύλαξη.
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση του apixaban με εσωτερικούς ενδορραχικούς ή επισκληρίδιους καθετήρες. Σε περίπτωση αυτής της ανάγκης και με βάση τα γενικά φαρμακοκινητικά δεδομένα που χαρακτηρίζουν το apixaban, πρέπει να μεσολαβεί χρονικό διάστημα 20-30 ωρών (δηλαδή 2 φορές ο χρόνος ημίσειας ζωής) μεταξύ της τελευταίας δόσης apixaban και της αφαίρεσης του καθετήρα., Και τουλάχιστον μία δόση πρέπει να παραλείπεται πριν την αφαίρεση του καθετήρα. Η επόμενη δόση apixaban πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 5 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα. Όπως συμβαίνει με όλα τα νέα αντιπηκτικά φάρμακα, η εμπειρία με το νευραξικό αποκλεισμό είναι περιορισμένη και ως εκ τούτου συνιστάται μεγάλη προσοχή στη χρήση του apixaban παρουσία νευραξικού αποκλεισμού.
Ασθενείς με αιμοδυναμικά ασταθή PE ή ασθενείς που χρειάζονται πνευμονική θρομβόλυση ή εμβολεκτομή
Το Eliquis δεν συνιστάται ως εναλλακτική λύση στην μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή που είναι αιμοδυναμικά ασταθείς ή που μπορεί να υποβάλλονται σε πνευμονική θρομβόλυση ή εμβολεκτομή, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eliquis σε αυτές τις κλινικές καταστάσεις δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ενεργοί ασθενείς με καρκίνο
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του apixaban στη θεραπεία της DVT, στη θεραπεία της PE και στην πρόληψη της επανεμφάνισης της DVT και της PE (tTEV) σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Νεφρική δυσλειτουργία
Περιορισμένα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις apixaban στο πλάσμα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml / min) είναι αυξημένες, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Το Apixaban θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml / min), για την πρόληψη του VTE σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος (pTEV), για τη θεραπεία DVT, για θεραπεία PE και πρόληψη της επανεμφάνισης DVT και PE (tTEV) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).
Για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF, ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL / min) και ασθενείς με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg / dL (133 micromol / L) που σχετίζεται με ηλικία ≥ 80 ετών ή σωματικό βάρος 60 kg θα πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Με την αύξηση της ηλικίας, ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί (βλ. Παράγραφο 5.2).
Η συγχορήγηση του Eliquis με ASA σε ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω πιθανώς υψηλότερου κινδύνου αιμορραγίας.
Σωματικό βάρος
Χαμηλό σωματικό βάρος (
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Eliquis αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο που σχετίζεται με πήξη και σε κίνδυνο κλινικά σχετικής αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 4.3).
Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 5.2).
Θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A ή B) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα ALT / AST> 2 x ULN ή ολική μπιριλουβίνη ≥ 1,5 x ULN αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες. Συνεπώς, το Eliquis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. Παράγραφο 5.2). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Eliquis θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμές ηπατικής λειτουργίας.
Αλληλεπίδραση με αναστολείς τόσο του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) όσο και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)
Η χρήση του Eliquis δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp, όπως αντιμυκητιασικά αζόλης (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και αναστολείς πρωτεάσης. HIV (π.χ. ριτοναβίρη).
Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να αυξήσουν την έκθεση apixaban κατά 2 φορές (βλ. Παράγραφο 4.5), ή περισσότερο παρουσία πρόσθετων παραγόντων που αυξάνουν την έκθεση στο apixaban (π.χ. σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία).
Αλληλεπίδραση με επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp
Η ταυτόχρονη χρήση του Eliquis με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή βαλσαμόχορτο) μπορεί να οδηγήσει σε περίπου 50% μείωση της έκθεσης στο "apixaban". Σε κλινική μελέτη σε ασθενείς με παρατηρήθηκε κολπική μαρμαρυγή, μείωση της αποτελεσματικότητας και υψηλότερος κίνδυνος αιμορραγίας με ταυτόχρονη χορήγηση apixaban και ισχυρών επαγωγέων τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp από ό, τι όταν χορηγήθηκε μόνο το apixaban.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις (βλ. Παράγραφο 4.5):
- για την πρόληψη του VTE σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF και την πρόληψη υποτροπής DVT και PE, το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
- Για τη θεραπεία της DVT και τη θεραπεία της PE, το apixaban δεν πρέπει να χρησιμοποιείται καθώς μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητά του.
Χειρουργική κατάγματος ισχίου
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του apixaban δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επέμβαση κατάγματος ισχίου. Επομένως, η χρήση σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.
Παράμετροι εργαστηρίου
Όπως ήταν αναμενόμενο, οι δοκιμές πήξης (π.χ. PT, INR και aPTT) επηρεάζονται από τον μηχανισμό δράσης του apixaban. Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις δοκιμές πήξης, στις προβλεπόμενες θεραπευτικές δόσεις, είναι ελάχιστες και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας. (Βλ. ενότητα 5.1).
Πληροφορίες για τα έκδοχα
Το Eliquis περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Αναστολείς CYP3A4 και P-gp
Η ταυτόχρονη χορήγηση apixaban και κετοκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως), ένας ισχυρός αναστολέας τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp, οδήγησε σε διπλάσια αύξηση της μέσης AUC apixaban και 1,6 φορές αύξηση της μέσης Cmax της apixaban.
Η χρήση του Eliquis δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp, όπως αντιμυκητιασικά αζόλης (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και αναστολείς πρωτεάσης. HIV (βλ. Ριτοναβίρη) ενότητα 4.4).
Οι δραστικές ουσίες που δεν θεωρούνται ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και του P-gp (π.χ. διλτιαζέμη, ναπροξένη, αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη) αναμένεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις apixaban στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Για παράδειγμα, η διλτιαζέμη (360 mg μία φορά ημερησίως), που θεωρείται μέτρια αναστολέας του CYP3A4 και ασθενής αναστολέας της P-gp, είχε ως αποτέλεσμα 1,4 φορές αύξηση της μέσης AUC apixaban και 1,3 φορές αύξηση.-Διπλάσια σε Cmax. Naproxen (500 mg εφάπαξ δόση), ένας αναστολέας P-gp αλλά όχι CYP3A4, προκάλεσε αύξηση 1,5 και 1.6 φορές στη μέση AUC και τη μέση Cmax της apixaban, αντίστοιχα.. Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης του apixaban σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 και / ή P-gp.
Επαγωγείς CYP3A4 και P-gp
Η ταυτόχρονη χορήγηση apixaban και ριφαμπικίνης, ένας ισχυρός επαγωγέας τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp, είχε ως αποτέλεσμα περίπου 54% και 42% μείωση της μέσης AUC και Cmax της apixaban, αντίστοιχα. Ταυτόχρονη χρήση apixaban και άλλων ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και P- gp (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή βαλσαμόχορτο) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις apixaban στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του apixaban κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με αυτούς τους παράγοντες, ωστόσο σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp, το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή για την πρόληψη του VTE. Εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος (pTEV), για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF και για την πρόληψη της επανεμφάνισης DVT και PE. Το Apixaban δεν συνιστάται για τη θεραπεία DVT και PE σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να μειωθεί (βλ. Παράγραφο 4.4).
Αντιπηκτικά, αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων και ΜΣΑΦ
Λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιονδήποτε άλλο αντιπηκτικό παράγοντα αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3).
Μετά τη χορήγηση ενοξαπαρίνης (40 mg εφάπαξ δόση) σε συνδυασμό με απιξαμπάνη (5 mg εφάπαξ δόση) παρατηρήθηκε μια πρόσθετη επίδραση στη δράση του αντι-παράγοντα Xa.
Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το apixaban συγχορηγήθηκε με ASA σε δόση 325 mg άπαξ ημερησίως. Σε κλινικές δοκιμές φάσης Ι, το apixaban που χορηγήθηκε ταυτόχρονα με κλοπιδογρέλη (75 mg μία φορά ημερησίως) ή ο συνδυασμός κλοπιδογρέλης 75 mg και ASA 162 mg άπαξ ημερησίως ή με πρασουγρέλη (60 mg ακολουθούμενα από 10 mg μία φορά ημερησίως) δεν έδειξαν σχετική αύξηση του χρόνου αιμορραγίας ή "περαιτέρω αναστολή" της συσσώρευσης αιμοπεταλίων, σε σύγκριση με τη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων χωρίς απισκαμπάνη. Οι αυξήσεις στις δοκιμές πήξης (PT, INR και aPTT) ήταν σύμφωνες με τις επιδράσεις του apixaban μόνο.
Η ναπροξένη (500 mg), ένας αναστολέας P-gp, προκάλεσε αύξηση 1,5 και 1.6 φορές στη μέση AUC και Cmax της apixaban, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε αντίστοιχη αύξηση των αποτελεσμάτων των δοκιμών πήξης. Καμία αλλαγή στην επίδραση της ναπροξένης σε παρατηρήθηκε συσσωμάτωση αιμοπεταλίων που προκλήθηκε από αραχιδονικό οξύ και δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική παράταση του χρόνου αιμορραγίας μετά από ταυτόχρονη χορήγηση απιξαμπάνης και ναπροξένης.
Παρά τα ευρήματα αυτά, μπορεί να υπάρχουν άτομα με πιο έντονη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση όταν συγχορηγούνται αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες με apixaban. Το Eliquis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος), επειδή αυτά τα φάρμακα συνήθως αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας. Σε μια κλινική μελέτη, σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, με τον τριπλό συνδυασμό apixaban, ASA και κλοπιδογρέλης, έχει αναφερθεί σημαντικά αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Παράγοντες που σχετίζονται με σοβαρό κίνδυνο αιμορραγίας, όπως θρομβολυτικοί παράγοντες, ανταγωνιστές υποδοχέα GP IIb / IIIa, θειενοπυριδίνες (π.χ. κλοπιδογρέλη), διπυριδαμόλη, δεξτράνη και σουλφινπυραζόνη δεν συνιστώνται σε ταυτόχρονη θεραπεία με Eliquis.
Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες
Όταν συγχορηγήθηκε το apixaban με ατενολόλη ή φαμοτιδίνη, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις. Η συγχορήγηση apixaban 10 mg με ατενολόλη 100 mg δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της apixaban.
Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση των δύο φαρμακευτικών προϊόντων, η μέση AUC και Cmax της apixaban ήταν 15% και 18% χαμηλότερη από ό, τι χορηγήθηκε μόνη της. Η χορήγηση apixaban 10 mg με φαμοτιδίνη 40 mg δεν είχε καμία επίδραση στην AUC. Της Cmax της apixaban.
Επίδραση του apixaban σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Σπουδές in vitro στο apixaban δεν έδειξε ανασταλτική επίδραση στη δραστηριότητα CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4 (IC50> 45 μM) και παρουσίασε ασθενή ανασταλτική επίδραση στη δραστηριότητα CYP2C19 (IC50> 20 μM υψηλότερα από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα σημαντικά συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς. Το Apixaban δεν προκάλεσε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 / 5 σε συγκέντρωση έως 20 mCM. Επομένως, το apixaban δεν αναμένεται να μεταβάλλει τη μεταβολική κάθαρση των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα. Το apixaban δεν είναι σημαντικός αναστολέας της P-gp.
Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, όπως περιγράφεται παρακάτω, το apixaban δεν άλλαξε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης, της ναπροξένης ή της ατενολόλης.
Διγοξίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση apixaban (20 mg μία φορά ημερησίως) και διγοξίνης (0,25 mg μία φορά ημερησίως), ενός υποστρώματος της P-gp, δεν είχε καμία επίδραση στην AUC ή Cmax της διγοξίνης. Το
Ναπροξένη: Η συγχορήγηση μίας μόνο δόσης apixaban (10 mg) και ναπροξένης (500 mg), ένα κοινά χρησιμοποιούμενο ΜΣΑΦ, δεν είχε καμία επίδραση στην AUC ή C της ναπροξένης.
Ατενολόλη: Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης apixaban (10 mg) και ατενολόλης (100 mg), κοινού βήτα αναστολέα, δεν άλλαξε τη φαρμακοκινητική της ατενολόλης.
Ενεργός άνθρακας
Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μειώνει την έκθεση στο apixaban (βλ. Παράγραφο 4.9).
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του apixaban σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή. Το Apixaban δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Εγκυμοσύνη
Δεν είναι γνωστό εάν το apixaban ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεδομένα από μελέτες σε ζώα έδειξαν απέκκριση του apixaban στο μητρικό γάλα. Υψηλή αναλογία γάλακτος προς πλάσμα μητέρας (Cmax περίπου 8, AUC περίπου 30) βρέθηκε στο γάλα αρουραίων, πιθανώς λόγω ενεργού μεταφοράς στο γάλα.Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για νεογέννητα και βρέφη.
Πρέπει να ληφθεί απόφαση για τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή / αποχή από τη θεραπεία με apixaban.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα που έλαβαν δόσεις apixaban δεν έδειξαν καμία επίδραση στη γονιμότητα (βλ. Παράγραφο 5.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Eliquis δεν έχει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Η ασφάλεια του apixaban αξιολογήθηκε σε 7 κλινικές δοκιμές φάσης III που περιελάμβαναν περισσότερους από 21.000 ασθενείς: περισσότεροι από 5.000 ασθενείς στις μελέτες pTEV, περισσότεροι από 11.000 ασθενείς στις μελέτες NVAF και περισσότεροι από 4.000 ασθενείς στις μελέτες θεραπείας VTE (tTEV) για μέση συνολική έκθεση 20 ημερών, 1,7 ετών και 221 ημερών, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν: αιμορραγίες, συστολές, επίσταξη και αιμάτωμα (βλέπε πίνακα 2 για το προφίλ και τις συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδεικτικά).
Στις μελέτες pTEV, συνολικά 11% των ασθενών που έλαβαν apixaban 2,5 mg δύο φορές ημερησίως εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με αιμορραγία με apixaban ήταν 10% στις μελέτες apixaban. Ενανξαπαρίνη.
Στις μελέτες NVAF, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με αιμορραγία με apixaban ήταν 24,3% στη μελέτη apixaban vs warfarin και 9,6% στη μελέτη apixaban έναντι ασπιρίνης. Στη μελέτη apixaban vs warfarin, η συχνότητα εμφάνισης ISTH μείζονος γαστρεντερικής αιμορραγίας ( συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας του άνω γαστρεντερικού, της κάτω γαστρεντερικής αιμορραγίας και του ορθού) με apixaban ήταν 0,76% / έτος. Η επίπτωση της μείζονος ενδοφθάλμιας αιμορραγίας ISTH με απιξαμπάνη ήταν 0,18% / έτος.
Στις μελέτες tTEV, η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με αιμορραγία με apixaban ήταν 15,6% στη μελέτη apixaban vs enoxaparin / warfarin και 13,3% στη μελέτη apixaban έναντι εικονικού φαρμάκου (βλ. Παράγραφο 5.1).
Πίνακας καταλόγου ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο Πίνακας 2 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που ταξινομούνται ανά Κατηγορία οργάνων συστήματος και κατά συχνότητα χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες συμβάσεις: πολύ συχνές (≥ 1/10). συνηθισμένο (≥ 1/100,
Πίνακας 2
Η χρήση του Eliquis μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο έκδηλης ή απόκρυφης αιμορραγίας σε ιστούς ή όργανα, ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε μετααιμορραγική αναιμία. Τα σημάδια, τα συμπτώματα και η σοβαρότητα θα διαφέρουν ανάλογα με τη θέση και τον βαθμό ή το σύνολο. "Έκταση της αιμορραγίας (βλ. Παράγραφο 4.4 και ενότητα 5.1).
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς..
04,9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχει αντίδοτο στο Eliquis. Η υπερδοσολογία apixaban μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Σε περίπτωση επιπλοκών αιμορραγίας, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να αναζητηθεί η αιτία της αιμορραγίας. Πρέπει να εξεταστεί η θεσμοθέτηση της κατάλληλης θεραπείας. χειρουργική αιμόσταση ή μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος.
Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, από του στόματος χορήγηση apixaban σε υγιή άτομα σε δόσεις έως 50 mg ημερησίως για περίοδο 3 έως 7 ημερών (25 mg δύο φορές την ημέρα (προσφορά) για 7 ημέρες, ή 50 mg μία φορά την ημέρα (OD) για 3 ημέρες) δεν είχε κλινικά σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Σε υγιή άτομα, η χορήγηση ενεργού άνθρακα 2 και 6 ώρες μετά την κατάποση δόσης 20 mg apixaban μείωσε τη μέση AUC κατά 50% και 27%, αντίστοιχα, και δεν είχε καμία επίδραση στη Cmax. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής του apixaban μειώθηκε από 13,4 ώρες (όταν χορηγήθηκε μόνο του), σε 5,3 ώρες και 4,9 ώρες, όταν χορηγήθηκε ενεργός άνθρακας 2 και 6 ώρες μετά την apixaban, αντίστοιχα. Επομένως, η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί να είναι χρήσιμη στη διαχείριση υπερδοσολογίας ή τυχαίας κατάποσης apixaban.
Εάν η απειλητική για τη ζωή αιμορραγία δεν μπορεί να ελεγχθεί με τα περιγραφόμενα μέτρα, μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa.
Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει εμπειρία με τη χρήση ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με apixaban. Μια νέα δοσολογία ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa θα μπορούσε να εξεταστεί και να τιτλοποιηθεί, με βάση τη βελτίωση της αιμορραγίας.
Με βάση την τοπική διαθεσιμότητα, θα πρέπει να εξεταστεί η διαβούλευση με έναν ειδικό πήξης σε περίπτωση μεγάλης αιμορραγίας.
Όταν χορηγήθηκε από το στόμα μία δόση 5 mg apixaban σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), η αιμοκάθαρση μείωσε την AUC της apixaban κατά 14%.
Επομένως, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι μια αποτελεσματική μέθοδος διαχείρισης της υπερδοσολογίας apixaban.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: άμεσοι αναστολείς παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF02
Μηχανισμός δράσης
Το Apixaban είναι ένας ισχυρός από του στόματος, αναστρέψιμος, άμεσος και εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας της δραστικής θέσης του παράγοντα Xa. Δεν χρειάζεται αντιθρομβίνη III για να ασκήσει αντιθρομβωτική δράση. Το Apixaban αναστέλλει τον ελεύθερο και συνδεδεμένο με τον θρόμβο παράγοντα Xa και τη δραστηριότητα προθρομβινάσης. Το apixaban δεν έχει άμεση επίδραση στη συσσώρευση αιμοπεταλίων, αλλά εμποδίζει έμμεσα τη συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από θρομβίνη. Αναστέλλοντας τον παράγοντα Xa, το apixaban εμποδίζει την ανάπτυξη θρομβίνης και θρόμβου. Προκλινικές μελέτες του apixaban σε ζωικά μοντέλα κατέδειξαν αντιθρομβωτική αποτελεσματικότητα στην πρόληψη της αρτηριακής και φλεβικής θρόμβωσης σε δόσεις που διατήρησαν την αιμόσταση.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις του apixaban αντανακλούν τον μηχανισμό δράσης (αναστολή του FXa).Ως συνέπεια της αναστολής του FXa, το apixaban παρατείνει τις δοκιμές πήξης όπως ο χρόνος προθρομβίνης (PT), το INR και ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT). Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις δοκιμές πήξης στις προβλεπόμενες θεραπευτικές δόσεις είναι ήσσονος σημασίας και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας. Αυτές οι δοκιμές δεν συνιστώνται για την αξιολόγηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του apixaban.
Το Apixaban επιδεικνύει επίσης δράση κατά της FXa όπως αποδεικνύεται από τη μείωση της ενζυματικής δραστηριότητας Factor Xa σε πολλαπλά εμπορικά κιτ anti-FXa, ωστόσο τα αποτελέσματα μεταξύ των κιτ διαφέρουν. Μόνο δεδομένα για τη χρωμογονική μέθοδο Rotachrom Heparin διατίθενται από κλινικές μελέτες. Η δραστηριότητα FXa εμφανίζει μια στενή άμεση γραμμική σχέση με τη συγκέντρωση apixaban στο πλάσμα, φτάνοντας τις μέγιστες τιμές κατά τη στιγμή της μέγιστης συγκέντρωσης apixaban στο πλάσμα. Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης apixaban στο πλάσμα και της δράσης anti-FXa είναι περίπου γραμμική σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων apixaban.
Ο παρακάτω πίνακας 3 δείχνει την αναμενόμενη έκθεση σε σταθερή κατάσταση και τη δράση του παράγοντα anti-Xa για κάθε ένδειξη. Σε ασθενείς που έλαβαν apixaban για την πρόληψη του VTE μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, τα αποτελέσματα δείχνουν μικρότερη από 1,6 φορές διακύμανση στα επίπεδα αιχμής και στο μέγιστο. Σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν apixaban για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής , τα αποτελέσματα δείχνουν μικρότερη από 1,7 φορές διακύμανση στα επίπεδα αιχμής και κατώτατου ορίου. Σε ασθενείς που λαμβάνουν apixaban για θεραπεία DVT και PE ή για πρόληψη υποτροπιάζων DVT και PE, τα αποτελέσματα καταδεικνύουν μικρότερη από 2,2 φορές διακύμανση στα επίπεδα αιχμής Το
Πίνακας 3: Αναμενόμενη έκθεση Apixaban σε σταθερή κατάσταση και δραστηριότητα κατά της Xa
* Δόση προσαρμοσμένη ανά πληθυσμό σύμφωνα με 2 από 3 κριτήρια μείωσης της δόσης στη μελέτη ARISTOTLE
Παρόλο που η θεραπεία με apixaban δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση της έκθεσης, μια βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία anti-FXa μπορεί να είναι χρήσιμη σε εξαιρετικές περιπτώσεις στις οποίες η γνώση της έκθεσης στο apixaban μπορεί να βοηθήσει στην υποστήριξη κλινικών αποφάσεων, όπως υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Πρόληψη VTE (pTEV): εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος
Το κλινικό πρόγραμμα apixaban σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του apixaban στην πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ευρύ φάσμα ενηλίκων ασθενών που υποβάλλονται σε εκλεκτική αντικατάσταση ισχίου ή γόνατος. Συνολικά, 8.464 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο διπλά τυφλούς, πολυεθνικούς πιλότους μελέτες που συγκρίνουν apixaban 2,5 mg χορηγούμενες από το στόμα δύο φορές την ημέρα (4.236 ασθενείς) και ενοξαπαρίνη 40 mg μία φορά ημερησίως (4.228 ασθενείς).
Συμπεριλαμβανόμενοι σε αυτό το σύνολο γ "ήταν 1.262 ασθενείς (618 στην ομάδα apixaban) ηλικίας 75 ετών και άνω, 1.004 ασθενείς (499 στην ομάδα apixaban) με χαμηλό σωματικό βάρος (≤ 60 kg), 1.495 ασθενείς (743 στην ομάδα apixaban) με ΔΜΣ ≥ 33 kg / m2 και 415 ασθενείς (203 στην ομάδα apixaban) με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Η μελέτη ADVANCE-3 περιελάμβανε 5.407 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εκλεκτική αντικατάσταση ισχίου και η μελέτη ADVANCE-2 περιελάμβανε 3.057 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επιλεκτική αντικατάσταση γόνατος. Τα άτομα έλαβαν είτε apixaban 2,5 mg χορηγούμενα από το στόμα δύο φορές ημερησίως. (Per os bid) είτε ενοξαπαρίνη 40 mg χορηγούμενα υποδορίως μία φορά Η πρώτη δόση apixaban χορηγήθηκε 12 έως 24 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, ενώ η ενοξαπαρίνη ξεκίνησε από 9 έως 15 ώρες πριν από την παρέμβαση. Τόσο η apixaban όσο και η ενοξαπαρίνη χορηγήθηκαν για 32-38 ημέρες στη μελέτη ADVANCE-3 και για 10-14 ημέρες στη μελέτη ADVANCE-2.
Με βάση το κλινικό ιστορικό ασθενών στον πληθυσμό της μελέτης ADVANCE-3 και ADVANCE-2 (8.464 ασθενείς), 46% είχαν υπέρταση, 10% είχαν υπερλιπιδαιμία, 9% είχαν διαβήτη και 8% είχαν στεφανιαία νόσο.
Σε εκλεκτική χειρουργική αντικατάσταση ισχίου και γόνατος, η apixaban κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη για το κύριο καταληκτικό σημείο, που συνίσταται στον συνδυασμό συμβάντων / θανάτων VTE από οποιαδήποτε αιτία και για το κύριο τελικό σημείο VTE. Που αποτελείται από το σύνολο εγγύς DVT, μη θανατηφόρα πνευμονική εμβολή (PE) και θάνατος που σχετίζεται με VTE, (βλ. Πίνακα 4).
Πίνακας 4 αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τις πιλοτικές μελέτες φάσης III
Τα τελικά σημεία ασφάλειας της μείζονος αιμορραγίας, ο συνδυασμός μείζονος και κλινικά σχετικής μη μείζονος αιμορραγίας (CRNM) και όλες οι αιμορραγίες έδειξαν παρόμοια ποσοστά για ασθενείς που έλαβαν apixaban 2,5 mg σε σύγκριση με ενοξαπαρίνη 40 mg (βλέπε πίνακα 5.) Όλες οι παράμετροι αιμορραγίας περιλαμβάνονται αιμορραγία στο χειρουργικό σημείο.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα αιμορραγίας από τις βασικές μελέτες φάσης ΙΙΙ *
* Όλες οι παράμετροι αιμορραγίας περιλάμβαναν αιμορραγίες στο χειρουργείο
1 Περιλαμβάνει συμβάντα που συνέβησαν μετά την πρώτη δόση ενοξαπαρίνης (προεγχειρητικά)
2 Περιλαμβάνει συμβάντα που συνέβησαν μετά την πρώτη δόση apixaban (μετά τη χειρουργική επέμβαση)
Στις κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ σε εκλεκτική χειρουργική αντικατάσταση ισχίου και γόνατος, τα συνολικά περιστατικά ανεπιθύμητων ενεργειών αιμορραγίας, αναιμίας και αλλαγών τρανσαμινασών (π.χ. επίπεδα αμινοτρανσφεράσης αλανίνης) ήταν αριθμητικά χαμηλότερα σε ασθενείς.
Στην κλινική δοκιμή χειρουργικής αντικατάστασης γόνατος, 4 περιπτώσεις PE εντοπίστηκαν στο σκέλος apixaban κατά τη διάρκεια της προβλεπόμενης περιόδου θεραπείας, σε σύγκριση με κανένα στο σκέλος ενοξαπαρίνης. Δεν μπορεί να δοθεί εξήγηση για αυτόν τον αυξημένο αριθμό περιπτώσεων PE.
Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (NVAF)
Συνολικά 23.799 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα (ARISTOTLE: apixaban έναντι βαρφαρίνης, AVERROES: apixaban έναντι ASA) το οποίο περιελάμβανε 11.927 τυχαιοποιημένες σε apixaban.
Το πρόγραμμα σχεδιάστηκε για να αποδείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του apixaban στην πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (NVAF) και έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου όπως:
• προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδική ισχαιμική επίθεση (TIA)
• ηλικία ≥ 75 ετών
• υπέρταση
• σακχαρώδης διαβήτης
• συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία NYHA ≥ II)
STUDIO ARISTOTLE
Στη μελέτη ARISTOTLE συνολικά 18.201 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε διπλά τυφλή θεραπεία με apixaban 5 mg δύο φορές ημερησίως (ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς [4,7%], βλ. Παράγραφο 4.2) ή βαρφαρίνη (εύρος στόχου INR 2.0-3.0) ? οι ασθενείς εκτέθηκαν στο φάρμακο της μελέτης για 20 μήνες κατά μέσο όρο.
Η μέση ηλικία ήταν 69,1 έτη, η μέση βαθμολογία CHADS2 ήταν 2,1 και το 18,9% των ασθενών είχαν προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο ή ΤΙΑ.
Στη μελέτη, το apixaban πέτυχε στατιστικά σημαντική υπεροχή στον πρωταρχικό στόχο της πρόληψης του εγκεφαλικού επεισοδίου (αιμορραγικού ή ισχαιμικού) και της συστηματικής εμβολής έναντι της βαρφαρίνης (βλ. Πίνακα 6).
Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη ARISTOTLE
Για ασθενείς τυχαιοποιημένους σε βαρφαρίνη, το μέσο ποσοστό χρόνου στο θεραπευτικό διάστημα (TTR) (INR 2-3) ήταν 66%.
Το Apixaban έδειξε μείωση του εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη σε διαφορετικά επίπεδα TTR ανά κέντρο. στο ανώτατο τεταρτημόριο του TTR που σχετίζεται με το κέντρο, ο λόγος κινδύνου για apixaban έναντι βαρφαρίνης ήταν 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40).
Το δευτερεύον τελικό σημείο της μείζονος αιμορραγίας και της θνησιμότητας από όλες τις αιτίες δοκιμάστηκε σε μια προκαθορισμένη ιεραρχική στρατηγική για τον έλεγχο του συνολικού σφάλματος τύπου 1. Η στατιστικά σημαντική υπεροχή επιτεύχθηκε επίσης στα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία τόσο της αιμορραγίας. προκαλούν θνησιμότητα (βλ. Πίνακα 7). Με βελτιωμένη παρακολούθηση του INR, το παρατηρούμενο όφελος με το apixaban σε σχέση με τη βαρφαρίνη μειώνεται σε όλα τα αίτια της θνησιμότητας.
Πίνακας 7: Δευτερεύοντες στόχοι σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη ARISTOTLE
* Σημαντική αιμορραγία που ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας Θρόμβωσης και Αιμόστασης (ISTH).
Στη μελέτη ARISTOTLE, το συνολικό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,8% για το apixaban και 2,6% για τη βαρφαρίνη.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της βαθμολογίας CHADS2, της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, του προηγούμενου εγκεφαλικού επεισοδίου ή της ΤΙΑ, και του διαβήτη ήταν σύμφωνα με τα πρωταρχικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.
Η επίπτωση της μείζονος γαστρεντερικής αιμορραγίας ISTH (συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας του άνω, κάτω και του ορθού από το γαστρεντερικό σωλήνα) ήταν 0,76% / έτος με apixaban και 0,86% / έτος με βαρφαρίνη.
Τα κύρια αποτελέσματα αιμορραγίας για προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της βαθμολογίας CHADS2, της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, του προηγούμενου εγκεφαλικού επεισοδίου ή της ΤΙΑ, και του διαβήτη ήταν σύμφωνα με τα πρωταρχικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.
STUDIO AVERROES
Στη μελέτη AVERROES, συνολικά 5.598 ασθενείς που θεωρήθηκαν από τους ερευνητές μη επιλέξιμοι για VKA τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με apixaban 5 mg δύο φορές την ημέρα (ή 2,5 mg δύο φορές την ημέρα σε επιλεγμένους ασθενείς [6,4%], βλέπε παράγραφο 4.2) ή ASA. Το ASA χορηγήθηκε σε εφάπαξ ημερήσια δόση 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ή 324 mg (6,6%) κατά την κρίση του ερευνητή. Οι ασθενείς εκτέθηκαν στο φάρμακο της μελέτης για κατά μέσο όρο 14 μήνες. Η μέση ηλικία ήταν 69,9 έτη, η μέση βαθμολογία CHADS2 ήταν 2,0 και το 13,6% των ασθενών είχαν προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο ή ΤΙΑ.
Στη μελέτη AVERROES, οι συνηθισμένοι λόγοι για την καταλληλότητα για θεραπεία AVK περιελάμβαναν ανικανότητα / απίθανο να επιτευχθεί INR στα απαιτούμενα διαστήματα (42,6%), άρνηση ασθενούς από θεραπεία AVK (37,4%), βαθμολογία CHADS2 = 1, το AVK δεν συνιστάται από το γιατρό (21,3%), αναξιοπιστία των ασθενών στις ακόλουθες οδηγίες λήψης AVK (15,0%) και αναμενόμενη δυσκολία / δυσκολία στην επικοινωνία με τον ασθενή σε περίπτωση επείγουσας αλλαγής της δόσης (11,7%).
Το AVERROES διακόπηκε νωρίς με βάση σύσταση της ανεξάρτητης επιτροπής παρακολούθησης δεδομένων λόγω σαφών ενδείξεων μειωμένου εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής με αποδεκτό προφίλ ασφάλειας.
Στη μελέτη AVERROES, το συνολικό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,5% για το apixaban και 1,3% για το ASA.
Στη μελέτη, το apixaban πέτυχε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του ASA στον πρωταρχικό στόχο πρόληψης εγκεφαλικού επεισοδίου (αιμορραγικής, ισχαιμικής ή απροσδιόριστης) ή συστηματικής εμβολής (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8: Κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη AVERROES
* Αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μια στρατηγική διαδοχικής ανάλυσης που έχει σχεδιαστεί για τον έλεγχο του συνολικού σφάλματος τύπου Ι στη μελέτη
† Δευτερεύων στόχος.
Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας μεταξύ apixaban και ASA (βλ. Πίνακα 9).
Πίνακας 9: Αιμορραγικά συμβάντα σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη AVERROES
* Σημαντική αιμορραγία που ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας Θρόμβωσης και Αιμόστασης (ISTH).
Θεραπεία DVT, θεραπεία PE και πρόληψη επανεμφάνισης DVT και PE (tTEV)
Το κλινικό πρόγραμμα (AMPLIFY: apixaban έναντι enoxaparin / warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban έναντι εικονικού φαρμάκου) σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του apixaban στη θεραπεία του DVT και / ή PE (AMPLIFY) και την επέκταση της θεραπείας για πρόληψη επανεμφάνισης DVT και PE μετά από 6-12 μήνες αντιπηκτικής θεραπείας για DVT και / ή PE (AMPLIFY-EXT).
Και οι δύο μελέτες ήταν πολυεθνικές, τυχαιοποιημένες, παράλληλες ομάδες, διπλές τυφλές, σε ασθενείς με συμπτωματική εγγύτητα DVT ή συμπτωματική ΡΕ. Όλα τα βασικά σημεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας τυφλώθηκαν ως τέτοια από μια ανεξάρτητη επιτροπή.
AMPLIFY STUDIO
Στη μελέτη AMPLIFY τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 5.395 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με apixaban 10 mg δύο φορές την ημέρα από το στόμα για 7 ημέρες, ακολουθούμενη από apixaban 5 mg δύο φορές την ημέρα από το στόμα για 6 μήνες ή ενοξαπαρίνη 1 mg / kg δύο φορές υποδόρια για τουλάχιστον 5 ημέρες (έως INR ≥ 2) και βαρφαρίνη (στόχος INR στο εύρος 2.0-3.0) από το στόμα για 6 μήνες.
Η μέση ηλικία ήταν 56,9 έτη και το 89,8% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχαν βιώσει απρόκλητα επεισόδια VTE.
Για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με βαρφαρίνη, το μέσο ποσοστό χρόνου στο θεραπευτικό εύρος (INR 2.0-3.0) ήταν 60.9. Το Apixaban έδειξε μείωση της συμπτωματικής υποτροπής του VTE ή θανάτου που σχετίζεται με VTE μεταξύ των διαφόρων επιπέδων ανά κέντρο TTR. Εντός του κορυφαίου τεταρτημορίου του TTR που σχετίζεται με το κέντρο, ο σχετικός κίνδυνος για apixaban έναντι ενοξαπαρίνης / βαρφαρίνης ήταν 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61).
Στη μελέτη, το apixaban αποδείχθηκε ότι δεν είναι κατώτερο από την ενοξαπαρίνη / βαρφαρίνη στο συνδυασμένο κύριο τελικό σημείο της συμπτωματικής υποτροπιάζουσας VTE (μη θανατηφόρο DVT ή μη θανατηφόρο PE) ή κρίσιμο θάνατο που σχετίζεται με VTE (βλ. Πίνακα 10).
Πίνακας 10: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη AMPLIFY
* Δεν είναι κατώτερη από την ενοξαπαρίνη / τη βαρφαρίνη (τιμή p
Η αποτελεσματικότητα του apixaban στην αρχική θεραπεία της VTE ήταν συνεπής μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία για ΡΕ [Σχετικός κίνδυνος 0,9. 95% CI (0,5, 1,6)] ή DVT [Σχετικός κίνδυνος 0,8; 95% CI (0.5; 1.3)].
Η αποτελεσματικότητα μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), της νεφρικής λειτουργίας, της επέκτασης του δείκτη PE, της θέσης του θρόμβου DVT και της προηγούμενης χρήσης ενέσιμης ηπαρίνης, ήταν γενικά συνεπής.
Το κύριο τελικό σημείο ασφάλειας ήταν η μεγάλη αιμορραγία. Στη μελέτη, το apixaban ήταν σημαντικά ανώτερο από την ενοξαπαρίνη / βαρφαρίνη στο κύριο τελικό σημείο ασφάλειας [Σχετικός κίνδυνος 0,31; 95% διάστημα εμπιστοσύνης (0,17; 0,55), τιμή p
Πίνακας 11: Αποτελέσματα αιμορραγίας στη μελέτη AMPLIFY
Η κύρια αιμορραγία και η αιμορραγία CRNM σε οποιαδήποτε κριθείσα ανατομική θέση ήταν γενικά χαμηλότερα στην ομάδα apixaban από ό, τι στην ομάδα ενοξαπαρίνης / βαρφαρίνης.
Σοβαρή γαστρεντερική αιμορραγία ISTH εμφανίστηκε σε 6 ασθενείς (0,2%) που έλαβαν apixaban και σε 17 (0,6%) ασθενείς που έλαβαν ενοξαπαρίνη / βαρφαρίνη.
STUDIO AMPLIFY-EXT
Στη μελέτη AMPLIFY-EXT, συνολικά 2.482 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία με apixaban 2,5 mg δύο φορές την ημέρα, από το στόμα, apixaban 5 mg δύο φορές ημερησίως από το στόμα ή εικονικό φάρμακο για 12 μήνες μετά την ολοκλήρωση της αρχικής αντιπηκτικής θεραπείας 6 έως 12 μηνών. Από αυτούς τους 836 ασθενείς (33,7%) συμμετείχαν στην εγγραφή στη μελέτη AMPLIFY πριν από την εγγραφή στη μελέτη AMPLIFY-EXT.
Η μέση ηλικία ήταν 56,7 έτη και το 91,7% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχαν βιώσει απρόκλητα επεισόδια VTE.
Στη μελέτη, και οι δύο δόσεις apixaban ήταν στατιστικά ανώτερες από το εικονικό φάρμακο στο κύριο τελικό σημείο της υποτροπιάζουσας συμπτωματικής VTE (μη θανατηφόρο DVT ή μη θανατηφόρο PE) ή του θανάτου από όλες τις αιτίες (βλ. Πίνακα 12).
Πίνακας 12: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη AMPLIFY-EXT
¥ τιμή p
* Για ασθενείς με περισσότερα από ένα συμβάντα που συνέβαλαν στο σύνθετο τελικό σημείο, αναφέρθηκε μόνο το πρώτο συμβάν (για παράδειγμα, εάν ένα άτομο ανέφερε DVT και στη συνέχεια επίσης PE, αναφέρθηκε μόνο DVT)
Επιμέρους θέματα μπορούν να αναφέρουν περισσότερα από ένα συμβάντα και να εκπροσωπούνται και στις δύο ταξινομήσεις
Η αποτελεσματικότητα του apixaban στην πρόληψη της υποτροπής του VTE διατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, του ΔΜΣ και της νεφρικής λειτουργίας.
Το κύριο τελικό σημείο ασφάλειας ήταν η μεγάλη αιμορραγία κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας.
Στη μελέτη, η συχνότητα μείζονος αιμορραγίας και για τις δύο δόσεις apixaban δεν ήταν στατιστικά διαφορετική από το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση της μείζονος αιμορραγίας + CRNM, ήσσονος σημασίας και όλης της αιμορραγίας μεταξύ apixaban 2,5 mg δύο φορές την ημέρα και θεραπείας με εικονικό φάρμακο ομάδες (βλέπε πίνακα 13).
Πίνακας 13: Αποτελέσματα αιμορραγίας στη μελέτη AMPLIFY-EXT
Η κύρια γαστρεντερική αιμορραγία που χορηγήθηκε με ISTH εμφανίστηκε σε 1 ασθενή (0,1%) που έλαβε θεραπεία με apixaban 5mg δύο φορές την ημέρα, σε κανέναν ασθενή που δεν έλαβε θεραπεία με apixaban 2,5mg δύο φορές την ημέρα και σε 1 (0,1%) ασθενή που έλαβε εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Eliquis σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για φλεβική και αρτηριακή εμβολή και θρόμβωση (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η βιοδιαθεσιμότητα του apixaban είναι περίπου 50% για δόσεις έως 10 mg. Το Apixaban απορροφάται γρήγορα με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) να εμφανίζονται 3 έως 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Η πρόσληψη με τροφή δεν επηρεάζει το apixaban AUC ή το Cmax σε δόση 10 mg.
Το Apixaban μπορεί να ληφθεί ανεξάρτητα από το φαγητό.
Το Apixaban επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική με ανάλογες αυξήσεις της δόσης στην έκθεση για στοματικές δόσεις έως 10 mg. Σε δόσεις ≥ 25 mg το apixaban παρουσιάζει περιορισμένη απορρόφηση από τη διάλυση, με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα. Οι παράμετροι έκθεσης του Apixaban δείχνουν μεταβλητότητα από χαμηλή έως μέτρια, η οποία αντικατοπτρίζεται σε μια μεταβλητότητα περίπου 20% CV και περίπου 30% CV, στο ίδιο θέμα και μεταξύ διαφορετικών θεμάτων, αντίστοιχα.
Κατανομή
Η δέσμευση ανθρώπινης πρωτεΐνης πλάσματος είναι περίπου 87%. Ο όγκος διανομής (Vss) είναι περίπου 21 λίτρα.
Βιομετασχηματισμός και εξάλειψη
Το Apixaban έχει πολλές διαδρομές εξάλειψης. Από τη χορηγούμενη δόση apixaban σε ανθρώπους, περίπου το 25% ανιχνεύθηκε ως μεταβολίτες, με την πλειονότητα να συμβαίνει στα κόπρανα. Η νεφρική απέκκριση της apixaban αντιπροσωπεύει περίπου το 27% της συνολικής κάθαρσης. Πρόσθετες συνεισφορές που παρατηρήθηκαν σε κλινικές και μη κλινικές μελέτες ήταν η χοληφόρος και η άμεση εντερική απέκκριση, αντίστοιχα.
Το Apixaban έχει συνολική κάθαρση περίπου 3,3 l / h και χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 12 ώρες.
Η Ο-απομεθυλίωση και η 3-οξοπιπεριδινυλο υδροξυλίωση είναι οι κύριες θέσεις βιομετασχηματισμού.
Το Apixaban μεταβολίζεται κυρίως μέσω CYP3A4 / 5 με μικρές συνεισφορές από CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 και 2J2. Το αμετάβλητο apixaban είναι το κύριο συστατικό που σχετίζεται με το φάρμακο στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς ενεργούς μεταβολίτες σε κυκλοφορία. Το Apixaban είναι υπόστρωμα πρωτεϊνών μεταφοράς P-gp και πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπήρξε επίδραση νεφρικής δυσλειτουργίας στην αιχμή πλάσματος apixaban. Το C "ήταν μια αύξηση της έκθεσης apixaban συσχετιζόμενη με μια μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως εκτιμήθηκε με τη μέτρηση της κάθαρσης κρεατινίνης. Σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 51 - 80 mL / min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 50 mL / min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 mL / min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις apixaban στο πλάσμα (AUC) αυξήθηκαν κατά 16, 29 και 44%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική κάθαρση κρεατινίνης. Η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε εμφανή επίδραση στη σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων apixaban στο πλάσμα και της δράσης κατά της FXa.
Σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), όταν χορηγήθηκε μία μόνο δόση apixaban 5 mg αμέσως μετά την αιμοκάθαρση, η AUC της apixaban αυξήθηκε κατά 36%, σε σύγκριση με εκείνη που παρατηρήθηκε σε άτομα με νεφρική λειτουργία. Φυσιολογική. Η αιμοκάθαρση που ξεκίνησε δύο ώρες μετά τη χορήγηση μίας δόσης 5 mg apixaban μείωσε την AUC apixaban κατά 14% σε άτομα με ESRD, που αντιστοιχεί σε κάθαρση apixaban αιμοκάθαρσης 18 mL / min. Επομένως, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι μια αποτελεσματική μέθοδος διαχείρισης της υπερδοσολογίας apixaban.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, το Child-Pugh A βαθμολογία 5 (n = 6) και 6 (n = 2) και 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, βαθμολογία 7 (n = 6) και Child-Pugh Βαθμολογία Β 8 (n = 2) σε σύγκριση με 16 υγιή άτομα ελέγχου, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική της απλής δόσης apixaban 5 mg δεν μεταβλήθηκαν σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι αλλαγές στη δραστηριότητα αντι-Παράγοντα Xa και το INR ήταν συγκρίσιμες μεταξύ ατόμων με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και υγιή άτομα.
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (άνω των 65 ετών) είχαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από τους νεότερους ασθενείς, με μέσες τιμές AUC περίπου 32% υψηλότερες και καμία διαφορά στην Cmax.
Φύλο
Η έκθεση στο apixaban ήταν περίπου 18% υψηλότερη στις γυναίκες από ότι στους άνδρες.
Εθνοτική καταγωγή και φυλή
Τα αποτελέσματα από όλες τις μελέτες φάσης Ι δεν έδειξαν διακριτές διαφορές στη φαρμακοκινητική της apixaban μεταξύ ατόμων λευκού / καυκάσιου, ασιατικού και μαύρου / αφροαμερικάνου. Τα αποτελέσματα μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε ασθενείς που έλαβαν apixaban ήταν γενικά σύμφωνα με τα αποτελέσματα της φάσης Ι.
Σωματικό βάρος
Σε σύγκριση με την "έκθεση σε apixaban σε άτομα που ζύγιζαν 65 έως 85 κιλά, το σωματικό βάρος> 120 κιλά συσχετίστηκε με" περίπου 30% χαμηλότερη έκθεση και σωματικό βάρος
Φαρμακοκινητική / φαρμακοδυναμική σχέση
Η φαρμακοκινητική / φαρμακοδυναμική σχέση (PK / PD) μεταξύ των συγκεντρώσεων της apixaban στο πλάσμα και των διαφόρων τελικών σημείων PD (δράση κατά της FXa, INR, PT, aPTT) αξιολογήθηκε μετά από χορήγηση ευρέος φάσματος δόσεων (0,5 - 50 mg). Η σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων apixaban στο πλάσμα και της αντι-παράγοντα Xa δραστηριότητας αποτυπώθηκε καλύτερα από ένα γραμμικό μοντέλο: Η αναλογία PK / PD που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ήταν σύμφωνη με εκείνη που καθιερώθηκε σε υγιή άτομα.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, δυνητικής καρκινογένεσης, γονιμότητας, εμβρυϊκής ανάπτυξης και νεανικής τοξικότητας.
Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, οι μεγαλύτερες επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν εκείνες που σχετίζονται με τη φαρμακοδυναμική δράση του apixaban στις παραμέτρους πήξης του αίματος. Σε μελέτες τοξικότητας, παρατηρήθηκε μια τάση για μικρή έως καθόλου αύξηση της αιμορραγίας. Ωστόσο, καθώς αυτό μπορεί να οφείλεται σε χαμηλότερη ευαισθησία των μη κλινικών ειδών σε σύγκριση με τους ανθρώπους, αυτό το αποτέλεσμα πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή όταν γίνεται παρέκταση σε ανθρώπους.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Πυρήνας tablet:
Άνυδρη λακτόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)
Νάτριο κροσκαρμελόζη
Λαυρυλοθειικό νάτριο
Στεατικό μαγνήσιο (E470b)
Επένδυση:
Μονοϋδρική λακτόζη
Υπρομελλόζη (E464)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Τριακετίνη (E1518)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
3 χρόνια
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Κυψέλες από αλουμίνιο-PVC / PVdC Χαρτοκιβώτια με 10, 20, 60, 168 και 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Συσκευασία κυψέλης αλουμινίου-PVC / PVdC μονής δόσης με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 60x1 και 100x1.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Χωρίς ειδικές οδηγίες.
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,
Επιχειρηματικό Πάρκο Uxbridge, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex
UB8 1DH
Ηνωμένο Βασίλειο
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ/1/11/691/001
041225018
ΕΕ/1/11/691/002
041225020
ΕΕ/1/11/691/003
041225032
ΕΕ/1/11/691/004
041225044
ΕΕ/1/11/691/005
041225057
ΕΕ/1/11/691/013
041225133
ΕΕ/1/11/691/015
041225158
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 18 Μαΐου 2011
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Φεβρουάριος 2015
