Ενεργά συστατικά: Ezetimibe, Simvastatin
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY δισκία 10 mg / 80 mg
Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Inegy; Σε τι χρησιμεύει;
Το INEGY περιέχει τις δραστικές ουσίες εζετεμίμπη και σιμβαστατίνη. Το INEGY είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης, της «κακής» χοληστερόλης (LDL χοληστερόλης) και των λιπαρών ουσιών που ονομάζονται τριγλυκερίδια στο αίμα. Επιπλέον, το INEGY αυξάνει τα επίπεδα της «καλής» χοληστερόλης (HDL χοληστερόλη).
Το INEGY λειτουργεί με δύο τρόπους για τη μείωση της χοληστερόλης. Η δραστική ουσία εζετιμίμπη μειώνει τη χοληστερόλη που απορροφάται στο πεπτικό σύστημα. Το δραστικό συστατικό σιμβαστατίνη που ανήκει στην κατηγορία των «στατινών» αναστέλλει την παραγωγή χοληστερόλης που συντίθεται από τον οργανισμό.
Η χοληστερόλη είναι μία από τις αρκετές λιπαρές ουσίες που βρίσκονται στην κυκλοφορία του αίματος. Η ολική χοληστερόλη αποτελείται κυρίως από LDL χοληστερόλη και HDL χοληστερόλη.
Η LDL χοληστερόλη ονομάζεται συχνά "κακή" χοληστερόλη επειδή μπορεί να συσσωρευτεί στα τοιχώματα των αρτηριών και να σχηματίσει πλάκες. Με την πάροδο του χρόνου, αυτή η συσσώρευση πλάκας μπορεί να οδηγήσει σε στένωση των αρτηριών. Αυτή η στένωση μπορεί να επιβραδύνει ή να εμποδίσει τη ροή του αίματος σε ζωτικά όργανα όπως η καρδιά και ο εγκέφαλος. Αυτός ο αποκλεισμός της ροής του αίματος μπορεί να προκαλέσει καρδιακή προσβολή ή εγκεφαλικό επεισόδιο.
Η HDL χοληστερόλη συχνά ονομάζεται "καλή" χοληστερόλη επειδή βοηθά στην αποφυγή συσσώρευσης της κακής χοληστερόλης στις αρτηρίες και προστατεύει από καρδιακές παθήσεις.
Τα τριγλυκερίδια είναι μια άλλη μορφή λίπους στο αίμα που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων.
Το INEGY χρησιμοποιείται για ασθενείς που δεν μπορούν να ελέγξουν τα επίπεδα χοληστερόλης τους μόνο με δίαιτα. Κατά τη λήψη αυτού του φαρμάκου, θα πρέπει να ακολουθείτε μια δίαιτα για τη μείωση της χοληστερόλης
Το Το INEGY χρησιμοποιείται ως πρόσθετο στη διατροφή για τη μείωση της χοληστερόλης εάν έχετε:
- αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα (πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία) [οικογενειακή και μη οικογενής ετεροζυγωτική] ή αυξημένα επίπεδα λίπους στο αίμα (μεικτή υπερλιπιδαιμία):
- που δεν ελέγχονται καλά μόνο από μια στατίνη.
- για τα οποία έχετε λάβει θεραπεία με στατίνη και εζετιμίμπη ως ξεχωριστά δισκία.
- κληρονομική ασθένεια (ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία) που αυξάνει τα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα σας. Είναι πιθανό να λαμβάνετε θεραπεία και με άλλες θεραπείες επίσης.
Το INEGY δεν σας βοηθά να χάσετε βάρος.
Αντενδείξεις Όταν το Inegy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε INEGY εάν:
- είστε αλλεργικοί (υπερευαίσθητοι) στην "εζετιμίμπη, τη σιμβαστατίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6: Περιεχόμενο της συσκευασίας και άλλες πληροφορίες)
- αυτή τη στιγμή έχει ηπατικά προβλήματα
- είστε έγκυος ή θηλάζετε
- παίρνετε φάρμακο με μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες δραστικές ουσίες:
- ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη ή βορικοναζόλη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων)
-ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη ή τελιθρομυκίνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων)
- Αναστολείς πρωτεάσης HIV όπως ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη και σακουιναβίρη (οι αναστολείς πρωτεάσης του HIV χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία λοιμώξεων από τον ιό HIV)
boceprevir ή telaprevir (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από τον ιό της ηπατίτιδας C)
νεφαζοδόνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης)
- cobicistat
- γεμφιβροζίλη (χρησιμοποιείται για τη μείωση της χοληστερόλης)
κυκλοσπορίνη (συχνά χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μεταμόσχευση οργάνων)
- danazol (μια ανθρώπινη ορμόνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ενδομητρίωσης, μια κατάσταση κατά την οποία το βλεννογόνο της μήτρας αναπτύσσεται έξω από τη μήτρα).
- παίρνετε ή, τις τελευταίες 7 ημέρες, έχετε πάρει ή σας έχει χορηγηθεί φάρμακο που ονομάζεται φουσιδικό οξύ (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων).
Μην πάρετε περισσότερα από 10 mg / 40 mg INEGY εάν παίρνετε λομιταπίδη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας σοβαρής και σπάνιας γενετικής κατάστασης χοληστερόλης)
Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας εάν δεν είστε σίγουροι εάν το φάρμακο που χρησιμοποιείτε είναι ένα από αυτά που αναφέρονται παραπάνω.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Inegy
Ενημερώστε το γιατρό σας:
- όλων των ιατρικών καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένων των αλλεργιών.
- εάν καταναλώνετε μεγάλες ποσότητες αλκοόλ ή εάν είχατε ποτέ ηπατική νόσο. Σε αυτήν την περίπτωση, το INEGY μπορεί να μην είναι κατάλληλο για εσάς.
- εάν πρόκειται να χειρουργηθείτε. Mayσως χρειαστεί να διακόψετε τη λήψη του INEGY για μικρό χρονικό διάστημα.
- εάν είστε Ασιάτης, καθώς μια διαφορετική δόση μπορεί να είναι κατάλληλη για εσάς.
Ο γιατρός σας πρέπει να κάνει μια εξέταση αίματος πριν πάρετε το INEGY και εάν έχετε συμπτώματα ηπατικών προβλημάτων κατά τη λήψη του INEGY. Αυτή η ανάλυση γίνεται για να γνωρίζουμε εάν το ήπαρ λειτουργεί σωστά.
Ο γιατρός σας μπορεί επίσης να διατάξει εξετάσεις αίματος για τον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας μετά την έναρξη της θεραπείας με INEGY.
Ενώ λαμβάνετε θεραπεία με αυτό το φάρμακο, ο γιατρός σας θα ελέγξει προσεκτικά ότι δεν έχετε διαβήτη ή ότι δεν κινδυνεύετε να εμφανίσετε διαβήτη. Κινδυνεύετε να εμφανίσετε διαβήτη εάν έχετε υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα και λίπος, εάν είστε υπέρβαροι και έχετε υψηλή αρτηριακή πίεση.
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε σοβαρή πνευμονική νόσο.
Η χορήγηση του INEGY με φιβράτες (ορισμένοι τύποι φαρμάκων που μειώνουν τη χοληστερόλη) θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς η χρήση του INEGY με φιμπράτες δεν έχει μελετηθεί.
Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν έχετε μυϊκούς πόνους, μυϊκή ευαισθησία και μυϊκή αδυναμία απροσδιόριστων αιτιών, καθώς τα μυϊκά προβλήματα μπορεί, σπάνια, να είναι σοβαρά και να οδηγήσουν σε τραυματισμό μυϊκού ιστού προκαλώντας βλάβη στα νεφρά και πολύ σπάνια έχουν συμβεί θάνατοι.
Ο κίνδυνος τραυματισμού των μυών είναι μεγαλύτερος σε υψηλότερες δόσεις INEGY, ιδιαίτερα με τη δόση των 10 mg / 80 mg. Ο κίνδυνος μυϊκού τραυματισμού είναι επίσης μεγαλύτερος σε ορισμένους ασθενείς. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν κάποιο από τα παρακάτω ισχύει για εσάς:
- έχουν προβλήματα στα νεφρά
- έχουν προβλήματα με τον θυρεοειδή
- είναι 65 ετών και άνω
- είναι θηλυκό
- είχατε ποτέ μυϊκά προβλήματα κατά τη λήψη φαρμάκων για τη μείωση της χοληστερόλης που ονομάζονται "στατίνες" (όπως σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη και ροσουβαστατίνη) ή φιβράτες (όπως γεμφιβροζίλη και μπεζαφιμπράτη)
- εσείς ή η άμεση οικογένειά σας έχετε κληρονομική μυϊκή νόσο.
Επίσης, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν έχετε σταθερή μυϊκή αδυναμία. Μπορεί να χρειαστούν πρόσθετες εξετάσεις και φάρμακα για τη διάγνωση και τη θεραπεία αυτής της κατάστασης.
Παιδιά και έφηβοι
Η χρήση του INEGY δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να αλλάξουν την επίδραση της Inegy
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες δραστικές ουσίες. Η λήψη του INEGY με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα φάρμακα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυϊκών προβλημάτων (μερικά έχουν ήδη αναφερθεί παραπάνω στην ενότητα "Μην πάρετε INEGY εάν"):
- κυκλοσπορίνη (συχνά χρησιμοποιείται σε ασθενείς που λαμβάνουν μεταμόσχευση οργάνου)
- danazol (μια τεχνητή ορμόνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ενδομητρίωσης, μια κατάσταση κατά την οποία το βλεννογόνο της μήτρας αναπτύσσεται έξω από τη μήτρα)
- φάρμακα με δραστική ουσία όπως η ιτρακοναζόλη, η κετοκοναζόλη, η φλουκοναζόλη, η ποσακοναζόλη ή η βορικοναζόλη (χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων)
- φιβράτες με δραστικά συστατικά όπως γεμφιβροζίλη και μπεζαφιμπράτη (χρησιμοποιείται για τη μείωση της χοληστερόλης)
- ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη ή φουσιδικό οξύ (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων). Μην πάρετε φουσιδικό οξύ ενώ χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο. Βλέπε επίσης παράγραφο 4 αυτού του φυλλαδίου.
- Αναστολείς πρωτεάσης HIV όπως ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη και σακουιναβίρη (χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του AIDS)
- boceprevir ή telaprevir (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από τον ιό της ηπατίτιδας C)
- νεφαζοδόνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης)
- φάρμακα με τη δραστική ουσία cobicistat
- αμιοδαρόνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός ακανόνιστου καρδιακού παλμού)
- βεραπαμίλη, διλτιαζέμη ή αμλοδιπίνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης, του πόνου στο στήθος που σχετίζεται με καρδιακές παθήσεις ή άλλες καρδιακές παθήσεις)
- λομιταπίδη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας σοβαρής και σπάνιας γενετικής κατάστασης χοληστερόλης
- υψηλές δόσεις (1 g ή περισσότερες ημερησίως) νιασίνης ή νικοτινικού οξέος (χρησιμοποιείται επίσης για τη μείωση της χοληστερόλης)
- κολχικίνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας).
Εκτός από τα φάρμακα που αναφέρονται παραπάνω, παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνονται χωρίς ιατρική συνταγή. Ειδικότερα, ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:
- φάρμακα με δραστικό συστατικό για την πρόληψη θρόμβων αίματος, όπως βαρφαρίνη, φλουινδιόνη, φαινπροκουμόνη ή ακενοκουμαρόλη (αντιπηκτικά)
- χολεστυραμίνη (χρησιμοποιείται επίσης για τη μείωση της χοληστερόλης) καθώς επηρεάζει τον τρόπο λειτουργίας της INEGY
- φαινοφιμπράτη (χρησιμοποιείται επίσης για τη μείωση της χοληστερόλης)
- ριφαμπικίνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της φυματίωσης).
Θα πρέπει επίσης να ενημερώσετε οποιονδήποτε γιατρό που συνταγογραφεί νέο φάρμακο ότι παίρνετε INEGY.
INEGY με φαγητό και ποτό
Ο χυμός γκρέιπφρουτ περιέχει μία ή περισσότερες ουσίες που μεταβάλλουν τον μεταβολισμό ορισμένων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου του INEGY. Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται καθώς μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυϊκών προβλημάτων.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Μην χρησιμοποιείτε το INEGY εάν είστε έγκυος, σκοπεύετε να μείνετε έγκυος ή εάν υποπτεύεστε εγκυμοσύνη. Εάν μείνετε έγκυος ενώ παίρνετε INEGY, σταματήστε να το παίρνετε αμέσως και επικοινωνήστε με το γιατρό σας. Το INEGY δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού καθώς δεν είναι γνωστό εάν το φάρμακο περνά στο ανθρώπινο γάλα.
Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε οποιοδήποτε φάρμακο.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το INEGY δεν αναμένεται να επηρεάσει την ικανότητά σας να οδηγείτε ή να χειρίζεστε μηχανές. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι μερικοί άνθρωποι έχουν ζαλιστεί μετά τη λήψη του INEGY.
Το INEGY περιέχει λακτόζη
Τα δισκία INEGY περιέχουν ζάχαρη, λακτόζη. Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε «δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Δοσολογία και τρόπος χρήσης Τρόπος χρήσης Inegy: Δοσολογία
Ο γιατρός σας θα καθορίσει ποια ένταση δισκίου είναι κατάλληλη για εσάς, με βάση την τρέχουσα θεραπεία και το προφίλ κινδύνου.
Τα δισκία δεν είναι σπασμένα και δεν πρέπει να διαιρεθούν.
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας
- Πριν ξεκινήσετε να παίρνετε INEGY, πρέπει να έχετε ακολουθήσει ήδη δίαιτα για να μειώσετε τα επίπεδα χοληστερόλης.
- Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με INEGY θα πρέπει να συνεχίσετε να ακολουθείτε αυτήν τη δίαιτα για να μειώσετε τη χοληστερόλη σας.
Ενήλικες: η δόση είναι 1 δισκίο INEGY από το στόμα μία φορά την ημέρα.
Χρήση σε εφήβους (ηλικίας 10 έως 17 ετών): Η δόση είναι 1 δισκίο INEGY από το στόμα μία φορά την ημέρα (δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της μέγιστης δόσης των 10 mg / 40 mg μία φορά την ημέρα). Η δόση INEGY των 10 mg / 80 mg συνιστάται μόνο σε ενήλικες ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα χοληστερόλης και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιακές παθήσεις που δεν έχουν φτάσει το ιδανικό επίπεδο χοληστερόλης με τις χαμηλότερες δόσεις.
Πάρτε INEGY το βράδυ. Μπορείτε να το πάρετε με ή χωρίς φαγητό.
Εάν ο γιατρός σας έχει συνταγογραφήσει το INEGY με άλλο φάρμακο μείωσης της χοληστερόλης που περιέχει τη δραστική ουσία χολεστυραμίνη ή οποιοδήποτε άλλο μέσο απομόνωσης χολικών οξέων, θα πρέπει να πάρετε το INEGY τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη λήψη του παράγοντα απομόνωσης χολικών οξέων.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Inegy
Εάν πάρετε μεγαλύτερη INEGY από την κανονική:
- επικοινωνήστε με τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το INEGY:
- μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε το δισκίο που ξεχάσατε, απλώς πάρτε την κανονική σας δόση INEGY την επόμενη μέρα στη συνηθισμένη ώρα.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε INEGY:
- μιλήστε με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας καθώς η χοληστερόλη σας μπορεί να αυξηθεί ξανά.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Inegy
Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και το INEGY μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους (βλ. Παράγραφο Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το INEGY).
Οι ακόλουθες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα):
- Μυϊκοί πόνοι
- αυξήσεις στις τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων αίματος για τη λειτουργία του ήπατος (τρανσαμινάσης) ή / και των μυών (CK)
Έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ασυνήθιστες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα):
- αυξήσεις στις τιμές των εξετάσεων αίματος που σχετίζονται με τη λειτουργία του ήπατος · αυξήσεις στις τιμές του ουρικού οξέος στο αίμα. αυξάνεται στο χρόνο που απαιτείται για την πήξη του αίματος. παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα. μειωμένο σωματικό βάρος
- ζάλη πονοκέφαλο; μυρμήγκιασμα
- κοιλιακό άλγος; δυσπεψία; φούσκωμα; ναυτία; Έκανε ρετάλ? κοιλιακό φούσκωμα; διάρροια; ξερό στόμα; στομαχόπονος
- εξάνθημα; φαγούρα; κνίδωση
- πόνος στις αρθρώσεις; μυϊκός πόνος, ευαισθησία. αδυναμία ή σπασμοί πονόλαιμος; πόνος στα χέρια ή τα πόδια. πόνος στην πλάτη
- ασυνήθιστη κούραση ή αδυναμία. αίσθημα κόπωσης; πόνος στο στήθος; πρήξιμο, ιδιαίτερα των χεριών και των ποδιών
- διαταραχή ύπνου; δυσκολία στον ύπνο
Επιπλέον, έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σε άτομα που λαμβάνουν INEGY ή φάρμακα που περιέχουν τις δραστικές ουσίες εζετιμίμπη ή σιμβαστατίνη:
- χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία). μειωμένος αριθμός αιμοσφαιρίων, που μπορεί να προκαλέσουν μώλωπες / αιμορραγία (θρομβοπενία)
- απώλεια αίσθησης ή αδυναμία στα χέρια και τα πόδια. κακή μνήμη? απώλεια μνήμης; σύγχυση
- αναπνευστικά προβλήματα που περιλαμβάνουν επίμονο βήχα ή / και δύσπνοια ή πυρετό
- δυσκοιλιότητα
- φλεγμονή του παγκρέατος συχνά με έντονο κοιλιακό άλγος
- φλεγμονή του ήπατος με τα ακόλουθα συμπτώματα: κιτρίνισμα του δέρματος και των ματιών. φαγούρα; σκουρόχρωμα ούρα ή ανοιχτόχρωμα κόπρανα. αίσθημα κόπωσης ή αδυναμίας · απώλεια όρεξης? ηπατική ανεπάρκεια; πέτρες στη χοληδόχο κύστη ή φλεγμονή της χοληδόχου κύστης (που μπορεί να προκαλέσει κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετο)
- απώλεια μαλλιών; αυξημένο κόκκινο εξάνθημα, μερικές φορές με βλάβες σε σχήμα στόχου (πολύμορφο ερύθημα)
- αντίδραση υπερευαισθησίας που περιλαμβάνει μερικά από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: υπερευαισθησία (αλλεργικές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, της γλώσσας και / ή του λαιμού που μπορεί να προκαλέσουν δυσκολία στην αναπνοή ή την κατάποση και απαιτεί άμεση θεραπεία, πόνο ή φλεγμονή στις αρθρώσεις, φλεγμονή του αίματος αγγεία, μη φυσιολογικοί μώλωπες, εξάνθημα και πρήξιμο, κνίδωση, ευαισθησία του δέρματος στον ήλιο, πυρετός, έξαψη, δύσπνοια και αίσθημα αδιαθεσίας, συμπτώματα που μοιάζουν με λύκο (που περιλαμβάνουν εξάνθημα, δερματικά προβλήματα) αρθρώσεις και επιδράσεις στα λευκά αιμοσφαίρια).
- μυϊκός πόνος? ευαισθησία? μυϊκή αδυναμία ή κράμπες. μυϊκοί τραυματισμοί? προβλήματα τένοντα, μερικές φορές περιπλέκονται από ρήξη τένοντα.
- μειωμένη όρεξη
- εξάψεις; υψηλή πίεση του αίματος
- πόνος
- στυτική δυσλειτουργία
- κατάθλιψη
- αλλαγές σε ορισμένες τιμές εξετάσεων αίματος που σχετίζονται με τη λειτουργία του ήπατος
Πρόσθετες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με ορισμένες στατίνες:
- διαταραχές ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των εφιάλτων
- σεξουαλικές δυσκολίες
- Διαβήτης. Είναι πιο πιθανό εάν έχετε υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα και λίπος, είστε υπέρβαροι και έχετε υψηλή αρτηριακή πίεση. Ο γιατρός σας θα σας παρακολουθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτό το φάρμακο.
- μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία που είναι σταθερή και μπορεί να μην υποχωρήσει μετά τη διακοπή του INEGY (η συχνότητα δεν είναι γνωστή).
Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν έχετε μυϊκούς πόνους, μυϊκή ευαισθησία και μυϊκή αδυναμία απροσδιόριστων αιτιών, καθώς τα μυϊκά προβλήματα μπορεί, σπάνια, να είναι σοβαρά και να οδηγήσουν σε τραυματισμό μυϊκού ιστού προκαλώντας βλάβη στα νεφρά και πολύ σπάνια έχουν συμβεί θάνατοι.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς στη διεύθυνση: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου
Λήξη και διατήρηση
- Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
- Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο δοχείο μετά το "ΛΗΞΗ".
- Μην αποθηκεύετε τα δισκία INEGY σε θερμοκρασίες άνω των 30 ° C.
Φουσκάλες: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύετε το φάρμακο από το φως και την υγρασία.
Μπουκάλια: Διατηρείτε τα μπουκάλια ερμητικά κλειστά για να προστατεύετε το φάρμακο από το φως και την υγρασία.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Τι σημαίνει INEGY
Οι δραστικές ουσίες του INEGY είναι η εζετιμίμπη και η σιμβαστατίνη. Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη και 10 mg, 20 mg, 40 mg ή 80 mg σιμβαστατίνη.
Τα άλλα συστατικά είναι: βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη, μονοϋδρικό κιτρικό οξύ, νατριούχος κροσκαρμελόζη, υπερμελλόζη, μονοϋδρική λακτόζη, στεατικό μαγνήσιο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, γαλλικό προπύλιο.
Περιγραφή της εμφάνισης του INEGY και περιεχόμενο της συσκευασίας
Το INEGY διατίθεται ως λευκά έως υπόλευκα δισκία σε σχήμα κάψουλας με τον κωδικό "311", "312", "313" ή "315" στη μία πλευρά. Τα δισκία δεν είναι σπασμένα και δεν πρέπει να διαιρεθούν.
Το INEGY διατίθεται σε συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, πολυσυσκευασίας που περιέχουν 98 (2 συσκευασίες των 49), 100 ή 300 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG ΠΙΝΑΚΕΣ
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 10, 20, 40 ή 80 mg σιμβαστατίνης.
Έκδοχο (α) με γνωστή επίδραση:
Κάθε δισκίο 10 mg / 10 mg περιέχει 58,2 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Κάθε δισκίο 10 mg / 20 mg περιέχει 126,5 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Κάθε δισκίο 10 mg / 40 mg περιέχει 262,9 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Κάθε δισκίο 10 mg / 80 mg περιέχει 535,8 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο.
Λευκά έως υπόλευκα δισκία σε σχήμα κάψουλας με τον κωδικό "311", "312", "313" ή "315" στη μία πλευρά.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπερχοληστερολαιμία
Το INEGY ενδείκνυται ως πρόσθετο στη διατροφή σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετεροζυγωτική οικογενειακή και μη οικογενειακή) ή με μικτή υπερλιπιδαιμία, όπου ενδείκνυται η χρήση ενός συνδυασμένου προϊόντος:
• ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς μόνο με στατίνη.
• ασθενείς που έχουν ήδη λάβει θεραπεία με στατίνη και εζετιμίμπη.
Το INEGY περιέχει εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη. Η σιμβαστατίνη (20-40 mg) έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη συχνότητα καρδιαγγειακών επεισοδίων (βλέπε παράγραφο 5.1). Η ευεργετική επίδραση της εζετιμίμπης στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμη αποδειχθεί.
Ομοζυγωτική Οικογενειακή Υπερχοληστερολαιμία (Ομόζυγος ΙΦ)
Το INEGY ενδείκνυται ως πρόσθετο στη διατροφή σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι ασθενείς μπορούν επίσης να υποβληθούν σε περαιτέρω θεραπευτικά μέτρα (για παράδειγμα, αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας [LDL]).
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Υπερχοληστερολαιμία
Ο ασθενής θα πρέπει να ακολουθεί ένα επαρκές διαιτητικό σχήμα χαμηλών λιπαρών και θα πρέπει να συνεχίσει τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με INEGY.
Το φάρμακο πρέπει να χορηγείται από το στόμα. Το εύρος δόσεων του INEGY είναι 10 mg / 10 mg / ημέρα έως 10 mg / 80 mg / ημέρα το βράδυ. Οι δόσεις ενδέχεται να μην είναι όλες διαθέσιμες σε όλα τα κράτη μέλη. Η συνήθης δόση είναι 10 mg / 20 mg / ημέρα. O 10 mg / 40 mg / ημέρα χορηγείται το βράδυ ως εφάπαξ δόση. Η δόση των 10 mg / 80 mg συνιστάται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών που δεν έχουν επιτύχει θεραπευτικούς στόχους με χαμηλότερες δόσεις και όταν Τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Το χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη (LDL-C), ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου και η ανταπόκριση του ασθενούς στην τρέχουσα θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στην αρχή της θεραπείας ή όταν αλλάζει η δόση.
Η δόση του INEGY θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση την αναγνωρισμένη αποτελεσματικότητα των διαφόρων δυνάμεων του INEGY (βλ. Παράγραφο 5.1, Πίνακας 1) και την ανταπόκριση στη συνεχιζόμενη θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης. Οι προσαρμογές της δόσης, εάν απαιτείται, πρέπει να γίνονται ανά διαστήματα. Όχι λιγότερο περισσότερο από 4 εβδομάδες Το INEGY μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς γεύματα Το δισκίο δεν πρέπει να διαιρεθεί.
Ομοζυγωτική οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι INEGY 10 mg / 40 mg / ημέρα το βράδυ. Η δόση των 10 mg / 80 mg συνιστάται μόνο όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων (βλέπε παραπάνω · παραγράφους 4.3 και 4.4). Το INEGY μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς ως πρόσθετο σε άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων (π.χ., αφαίρεση LDL) ή εάν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν λομιταπίδη ταυτόχρονα με INEGY, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 40 mg / ημέρα (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).
Ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η χορήγηση INEGY πρέπει να πραγματοποιείται είτε hours 2 ώρες πριν είτε ≥ 4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός παράγοντα απομόνωσης χολικού οξέος.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη ταυτόχρονα με INEGY, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg / ημέρα (βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5).
Σε ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια (≥1 g / ημέρα) ταυτόχρονα με INEGY, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg / ημέρα (βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη ειδικού.
Έφηβοι ≥10 ετών (εφηβική κατάσταση: αγόρια στο στάδιο Tanner II και άνω και κορίτσια που έχουν λάβει μετά την εμμηναρχή τουλάχιστον ένα χρόνο): Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και εφήβους ασθενείς (10 έως 17 ετών) είναι περιορισμένη. Η συνήθης συνιστώμενη έναρξη δόση 10 mg / 10 mg μία φορά ημερησίως το βράδυ
Παιδιά
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5 έως 6). Η θεραπεία με INEGY δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία Child-Pugh> 9) ηπατική δυσλειτουργία. (Βλ. Ενότητες 4.4 και 5.2).
Ασθενείς με νεφρική βλάβη
Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης ≥60 ml / min / 1,73 m2). Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης 2, η συνιστώμενη δόση του INEGY είναι 10 mg / 20 mg μία φορά την ημέρα το βράδυ (βλ. Παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2). Υψηλότερες δόσεις πρέπει να χορηγούνται με προσοχή.
Τρόπος χορήγησης
Το inegy πρέπει να χορηγείται από το στόμα. Το inegy μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση το βράδυ.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κύηση και γαλουχία (βλ. Παράγραφο 4.6).
Ενεργή ηπατική νόσος ή αυξημένες, επίμονες και απροσδιόριστες τιμές των τρανσαμινασών του ορού.
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς της πρωτεάσης HIV (π.χ. προϊόντα που περιέχουν cobicistat) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης ή δαναζόλης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Σε ασθενείς με ομόζυγο IF, ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με δόσεις INEGY 10 mg / 40 mg (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Μυοπάθεια / ραβδομυόλυση
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία με εζετιμίμπη. Οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν ραβδομυόλυση έκαναν ταυτόχρονη θεραπεία με εζετιμίμπη και στατίνη. Ωστόσο, η ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη και μονοθεραπεία. Πολύ σπάνια με την προσθήκη εζετιμίμπη σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης.
Το INEGY περιέχει σιμβαστατίνη. Η σιμβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, προκαλεί περιστασιακά μυοπάθεια, που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία που σχετίζεται με αύξηση των επιπέδων της κρεατινικής κινάσης (CK) πάνω από το 10 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται ως ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια δευτερογενής λόγω μυοσφαιρινουρίας και πολύ σπάνια θανατηφόρα αποτελέσματα. Ο κίνδυνος μυοπάθειας αυξάνεται λόγω των υψηλών επιπέδων ανασταλτικής δραστηριότητας της αναγωγάσης HMG-CoA στο πλάσμα.
Όπως και με άλλους αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, ο κίνδυνος μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης σχετίζεται με τη δόση της σιμβαστατίνης. Σε βάση δεδομένων κλινικών δοκιμών στην οποία 41.413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη, 24.747 (περίπου 60%) από τους οποίους συμμετείχαν σε μελέτες με διάμεσο παρακολούθηση τουλάχιστον 4 ετών, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03%, 0,08% και 0,61% στα 20, 40 και 80 mg / ημέρα, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν στενά και ορισμένα φάρμακα που αλληλεπιδρούσαν αποκλείστηκαν.
Σε μια κλινική μελέτη στην οποία ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg / ημέρα (μέση παρακολούθηση 6,7 ετών), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% σε σύγκριση με μια επίπτωση 0,02% που παρατηρήθηκε σε ασθενείς περίπου τα μισά από αυτά τα περιστατικά μυοπάθειας συνέβησαν κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά τη διάρκεια κάθε επόμενου έτους θεραπείας ήταν περίπου 0,1% (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι υψηλότερος σε ασθενείς που λαμβάνουν INEGY 10 mg / 80 mg σε σχέση με άλλες θεραπείες που βασίζονται σε στατίνες με παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της LDL-C. Επομένως, η δόση INEGY 10 mg / 80 mg πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών που δεν έχουν εκπληρώσει τους στόχους θεραπείας με χαμηλότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να είναι μεγαλύτερα. Δυνητικοί κίνδυνοι. Σε ασθενείς που λαμβάνουν INEGY 10 mg / 80 mg για τους οποίους απαιτείται παράγοντας αλληλεπίδρασης, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί χαμηλότερη δόση INEGY ή εναλλακτικό σχήμα στατίνης με χαμηλότερο δυναμικό αλληλεπιδράσεων φαρμάκων (βλέπε παρακάτω. Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από αλληλεπιδράσεις φαρμάκων και τις παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).
Σε μια κλινική μελέτη στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν INEGY 10 mg / 20 mg ημερησίως (n = 4.650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4.620) (διάμεση παρακολούθηση 4,9 ετών), η συχνότητα μυοπάθειας ήταν 0,2% για το INEGY και 0,1% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε μια κλινική μελέτη στην οποία ασθενείς με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg / ημέρα (διάμεση παρακολούθηση 3,9 ετών), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,05% για τους ασθενείς. Μη Κινέζοι (n = 7,367) έναντι 0,24% για Κινέζους ασθενείς (n = 5.468). Παρόλο που ο μόνος ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σε αυτήν την κλινική μελέτη ήταν Κινέζος, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του INEGY σε ασιατικούς ασθενείς και πρέπει να χρησιμοποιείται κατ 'ανάγκη η χαμηλότερη δόση.
Μειωμένη λειτουργικότητα των πρωτεϊνών μεταφοράς
Μειωμένη λειτουργία των ηπατικών πρωτεϊνών μεταφοράς OATP μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στο οξύ σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Διαταραχή της λειτουργίας μπορεί να συμβεί τόσο ως αποτέλεσμα της αναστολής από αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (π.χ. κυκλοσπορίνη) όσο και σε ασθενείς φορείς του γονότυπου SLCO1B1 γ. 521T> C.
Οι ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο γονίδιο SLCO1B1 (c.521T> C) που κωδικοποιεί μια λιγότερο ενεργή πρωτεΐνη OATP1B1 έχουν αυξημένη συστηματική έκθεση στο οξύ σιμβαστατίνης και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μυοπάθειας που σχετίζεται με υψηλή δόση (80 mg) σιμβαστατίνης είναι περίπου 1% συνολικά, χωρίς γενετικό έλεγχο. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης SEARCH, οι φορείς του ομόζυγου αλληλόμορφου C (επίσης ονομάζεται CC) που έχουν λάβει 80 mg 15% κίνδυνος ανάπτυξης μυοπάθειας εντός ενός έτους, ενώ ο κίνδυνος στους ετεροζυγωτικούς φορείς του αλληλόμορφου C (CT) είναι 1,5%. Ο σχετικός κίνδυνος είναι 0,3% σε ασθενείς με τον πιο κοινό γονότυπο (ΤΤ) (βλέπε παράγραφο 5.2).Όπου είναι διαθέσιμο, ο γονότυπος για την παρουσία του αλληλόμορφου C θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ως μέρος της εκτίμησης οφέλους-κινδύνου πριν από τη συνταγογράφηση 80 mg σιμβαστατίνης σε μεμονωμένους ασθενείς και θα πρέπει να αποφεύγονται οι υψηλές δόσεις, σε εκείνους με γονότυπο CC. Ωστόσο, η απουσία του γονιδίου αυτού δεν αποκλείει την πιθανότητα ανάπτυξης μυοπάθειας.
Μέτρηση των επιπέδων κινάσης κρεατίνης
Τα επίπεδα CK δεν πρέπει να μετρώνται μετά από έντονη άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, καθώς αυτό μπορεί να δυσχεράνει την ερμηνεία των δεδομένων. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο), θα πρέπει να μετρηθούν εκ νέου εντός 5-7 ημερών για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.
Πριν από τη θεραπεία
Όλοι οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με INEGY ή αυξάνουν τη δόση του INEGY θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να έχουν οδηγίες να αναφέρουν αμέσως κάθε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία και αδυναμία.
Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για ραβδομυόλυση. Για να καθοριστεί μια βασική τιμή αναφοράς, το επίπεδο CK πρέπει να μετρηθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:
• ηλικιωμένοι (ηλικία ≥ 65 ετών)
• γυναικείο φύλο
• βλάβη στα νεφρά
• ανεξέλεγκτος υποθυρεοειδισμός
• προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
• ιστορικό προηγούμενων επεισοδίων μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη
• κατάχρηση αλκόολ.
Στις παραπάνω περιπτώσεις, ο κίνδυνος που συνεπάγεται η θεραπεία πρέπει να σταθμίζεται με το πιθανό όφελος και συνιστάται στενότερη παρακολούθηση του ασθενούς στην περίπτωση της θεραπείας. Εάν ο ασθενής είχε προηγούμενη εμπειρία μυϊκών διαταραχών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φιβράτη ή στατίνη, η θεραπεία με οποιοδήποτε προϊόν που περιέχει στατίνη (όπως το INEGY) θα πρέπει να ξεκινά μόνο με προσοχή. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο), δεν πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Εάν ο ασθενής αναφέρει μυϊκό πόνο, αδυναμία ή κράμπες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με INEGY, θα πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα CK. Σε περίπτωση σημαντικά αυξημένων επιπέδων CK (άνω του 5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου), ελλείψει έντονης άσκησης, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί. Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξεταστεί σε περίπτωση σοβαρών μυϊκών συμπτωμάτων που προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν οι τιμές του CK παραμένουν κάτω από το 5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας για οποιονδήποτε άλλο λόγο.
Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές νεκρωτικής μυοπάθειας που προκαλείται από το ανοσοποιητικό (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με ορισμένες στατίνες. Το IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη εγγύς μυϊκή αδυναμία και αυξημένη κινάση κρεατίνης στον ορό, οι οποίες επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες (βλ. Παράγραφο 4.8).
Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, μπορεί να εξεταστεί η επανεισαγωγή του INEGY ή άλλου προϊόντος που περιέχει άλλη στατίνη, στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.
Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας σε ασθενείς με τιτλοδότηση σιμβαστατίνης 80 mg (βλ. Παράγραφο 5.1). Συνιστάται η περιοδική μέτρηση των επιπέδων CK, καθώς μπορεί να είναι χρήσιμα για τον εντοπισμό υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει βεβαιότητα ότι μια τέτοια παρακολούθηση θα αποτρέψει τη μυοπάθεια.
Η θεραπεία INEGY θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά λίγες ημέρες πριν από τη σημαντική εκλεκτική χειρουργική επέμβαση και εάν αναπτυχθεί κάποια σημαντική ιατρική ή χειρουργική κατάσταση.
Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (βλ. Επίσης παράγραφο 4.5)
Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται σημαντικά με την ταυτόχρονη χρήση του INEGY με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς της πρωτεάσης του HIV), νελφενπρεβαβίρη, νεφαζοδόνη και φάρμακα που περιέχουν cobicistat), όπως και με την κυκλοσπορίνη, τη δαναζόλη και τη γεμφιβροζίλη. Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3).
Λόγω της παρουσίας σιμβαστατίνης στο INEGY, ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται επίσης με ταυτόχρονη χρήση άλλων φιβρατών, νιασίνης σε δόσεις μείωσης των λιπιδίων (≥ 1 g / ημέρα) ή με ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμη με ορισμένες δόσεις INEGY (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί όταν το INEGY συγχορηγείται με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς με ομόζυγο IF, αυτός ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση της λομιταπίδης με INEGY (βλ. Παράγραφο 4.5).
Κατά συνέπεια, όσον αφορά τους αναστολείς του CYP3A4, η ταυτόχρονη χρήση του INEGY με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελφιθομικίνη, τελφιθρομυκίνη, τελφιθρομικίνη και 4.5). Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με INEGY θα πρέπει να διακοπεί (και θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση άλλης στατίνης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επιπλέον, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνδυασμός του INEGY με κάποιους άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέιπφρουτ και INEGY.
Η σιμβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με φουσιδικό οξύ. Έχουν αναφερθεί ραβδομυόλυση (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν αυτόν τον συνδυασμό (βλ. Παράγραφο 4.5). Σε ασθενείς όπου η χρήση συστημικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να διακόπτεται για όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα εάν εμφανιστούν συμπτώματα. Μυϊκή αδυναμία, πόνος ή ευαισθησία.
Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χρήση φουσιδικού οξέος, για παράδειγμα για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για συγχορήγηση INEGY και φουσιδικού οξέος πρέπει να αξιολογείται μόνο κατά περίπτωση υπό αυστηρή ιατρική παρακολούθηση.
Η ταυτόχρονη χρήση του INEGY σε δόσεις άνω των 10 mg / 20 mg την ημέρα και της νιασίνης σε δόσεις μείωσης των λιπιδίων (≥ 1 g / ημέρα) θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.5 ).
Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης έχουν συσχετιστεί με ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και δόσεων νιασίνης (νικοτινικό οξύ) που τροποποιούν τα λιπίδια (≥ 1 g / ημέρα), αμφότερες από τις οποίες μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους.
Σε μια κλινική μελέτη (διάμεση παρακολούθηση 3,9 ετών) που περιελάμβανε ασθενείς υψηλού κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου και με καλά ελεγχόμενα επίπεδα LDL-C σε σιμβαστατίνη 40 mg / ημέρα με ή χωρίς εζετιμίμπη 10 mg, δεν υπήρχε πρόσθετο όφελος καρδιαγγειακά αποτελέσματα με την προσθήκη δόσεων νιασίνης (νικοτινικό οξύ) που τροποποιούν τα λιπίδια (≥ 1 g / ημέρα). Επομένως, οι γιατροί εξετάζουν τη συνδυαστική θεραπεία με σιμβαστατίνη και νιασίνη που τροποποιεί τα λιπίδια (νικοτινικό οξύ) (≥ 1 g / ημέρα) ή νιασίνη -Τα προϊόντα που περιέχουν θα πρέπει να ζυγίζουν προσεκτικά τα πιθανά οφέλη και κινδύνους και να παρακολουθούν στενά τους ασθενείς για τυχόν σημεία ή συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας ή αδυναμίας, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και όταν αυξάνονται οι δόσεις του ενός ή του άλλου φαρμάκου.
Επιπλέον, σε αυτή τη μελέτη, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,24% για Κινέζους ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 10 mg / 40 mg σε σύγκριση με 1,24% για Κινέζους ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 10 mg / 40 mg συγχορηγούμενο με νικοτινικό οξύ / λαροπιπράντη 2.000 mg / 40 mg τροποποιημένης απελευθέρωσης. Αν και ο μόνος ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σε αυτή την κλινική μελέτη ήταν ο Κινέζος, καθώς η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας είναι υψηλότερη σε Κινέζους ασθενείς από ό, τι σε μη Κινέζους ασθενείς, η ταυτόχρονη χορήγηση INEGY με δόσεις νιασίνης (νικοτινικό οξύ) μπορεί να τροποποιήσει το λιπιδικό προφίλ ( G 1 g / ημέρα) δεν συνιστάται σε ασιατικούς ασθενείς.
Το Acipimox σχετίζεται δομικά με τη νιασίνη.Αν και το acipimox δεν έχει μελετηθεί, ο κίνδυνος τοξικών επιδράσεων που σχετίζονται με τους μυς μπορεί να είναι παρόμοιος με αυτόν της νιασίνης.
Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση του INEGY σε δόσεις άνω των 10 mg / 20 mg και αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη. Σε ασθενείς με ομόζυγο IF, η συνδυασμένη χρήση του INEGY σε δόσεις άνω των 10 mg / 40 mg ημερησίως με η λομιταπίδη πρέπει να αποφεύγεται. (Βλ. Ενότητες 4.2, 4.3 και 4.5)
Οι ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 σε θεραπευτικές δόσεις όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με INEGY, ιδιαίτερα με υψηλότερες δόσεις INEGY, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Σε περίπτωση συγχορήγησης του INEGY με μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 2-5 φορές), μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης. Για μερικούς μέτριους αναστολείς του CYP3A4, π.χ. διλτιαζέμη, συνιστάται μέγιστη δόση 10 mg / 20 mg INEGY (βλ. Παράγραφο 4.2).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του INEGY που χορηγείται με φιμπράτες δεν έχει μελετηθεί. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονη χρήση σιμβαστατίνης και φιμπράτων (ειδικά γεμφιβροζίλης). Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση του INEGY και της γεμφιβροζίλης αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3) και δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση με άλλες φιμπράτες (βλ. παράγραφο 4.5).
Ένζυμα ήπατος
Σε ελεγχόμενες μελέτες δοσολογίας συνδυασμού στις οποίες οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (≥3 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού [ULN]) (βλ. Παράγραφο 4.8).
Σε ελεγχόμενη κλινική δοκιμή στην οποία τυχαιοποιήθηκαν πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο για να λάβουν INEGY 10 mg / 20 mg ημερησίως (n = 4.650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4.620) (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 ετών), η συχνότητα των διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (> 3 φορές ULN) ήταν 0,7% για το INEGY και 0,6% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).
Συνιστάται η διενέργεια δοκιμών ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με INEGY και στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά. Οι ασθενείς που έχουν τιτλοδοτηθεί στη δόση των 10 mg / 80 mg πρέπει να υποβληθούν σε επιπλέον έλεγχο πριν από την τιτλοδότηση, 3 μήνες μετά την τιτλοδότηση στη δόση των 10 mg / 80 mg και περιοδικά στη συνέχεια (π.χ. κάθε έξι μήνες) για το πρώτο έτος της θεραπείας. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε ασθενείς που αναπτύσσουν αύξηση των τρανσαμινασών του ορού και σε αυτούς τους ασθενείς οι αιματολογικές εξετάσεις πρέπει να επαναλαμβάνονται αμέσως και να εκτελούνται συχνότερα στη συνέχεια. Εάν τα επίπεδα τρανσαμινασών δείχνουν ένδειξη προόδου, ιδιαίτερα αν αυξηθούν στο 3πλάσιο του ULN και είναι επίμονα, η φαρμακευτική αγωγή θα πρέπει να διακοπεί. Σημειώστε ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από μυς, επομένως μια αύξηση της ALT και της CK μπορεί να υποδηλώνει μυοπάθεια (βλέπε παραπάνω Μυοπάθεια / ραβδομυόλυση).
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία για θανατηφόρα και μη θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Εάν εμφανιστεί σοβαρή ηπατική βλάβη με κλινικά συμπτώματα και / ή υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με INEGY, διακόψτε αμέσως τη θεραπεία. Εάν δεν βρεθεί εναλλακτική αιτιολογία, μην ξεκινήσετε ξανά τη θεραπεία με INEGY.
Το INEGY πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.
Ηπατική δυσλειτουργία
Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, το INEGY δεν συνιστάται (βλ. Παράγραφο 5.2).
Σακχαρώδης διαβήτης
Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες, ως ταξική επίδραση, αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη, μπορεί να προκαλέσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας, έτσι ώστε η αντιδιαβητική θεραπεία να είναι κατάλληλη.
Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, υπερισχύει από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με τη χρήση στατινών και επομένως δεν πρέπει να αποτελεί λόγο διακοπής της θεραπείας με στατίνες.
Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol / L, ΔΜΣ> 30Kg / m2, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές οδηγίες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με σιμβαστατίνη σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία αξιολογήθηκαν σε ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε έφηβα αγόρια (στάδιο Tanner II ή υψηλότερα) και σε κορίτσια. τουλάχιστον ένα χρόνο.
Σε αυτήν την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, γενικά δεν υπήρξε καμία επίδραση στη σεξουαλική ανάπτυξη ή ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του εμμηνορροϊκού κύκλου στα κορίτσια. Ωστόσο, οι επιδράσεις της εζετιμίμπης σε περίοδο θεραπείας> 33 εβδομάδων στη σεξουαλική ανάπτυξη και ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.8).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με δόσεις σιμβαστατίνης μεγαλύτερες από 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.
Το Ezetimibe δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών ή σε κορίτσια πριν την εμμηνόρροια (βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.8).
Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς κάτω των 17 ετών για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας των ενηλίκων δεν έχει μελετηθεί.
Δέσμες
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης που χορηγείται με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί (βλέπε παραπάνω και παραγράφους 4.3 και 4.5).
Αντιπηκτικά
Εάν το INEGY προστεθεί στη βαρφαρίνη, άλλο αντιπηκτικό κουμαρίνης ή φλουινδιόνη, η Διεθνής Κανονικοποιημένη Αναλογία θα πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς (βλ. Παράγραφο 4.5).
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ένας ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με INEGY θα πρέπει να διακοπεί.
Έκδοχο
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα μείωσης των λιπιδίων που μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους
Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αυξάνεται κατά τη ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με φιβράτες. Επιπλέον, μια "φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση της σιμβαστατίνης με τη γεμφιβροζίλη προκαλεί αύξηση των επιπέδων της σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Παρακάτω, Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και τα τμήματα 4.3 και 4.4). Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης έχουν συσχετιστεί με ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και δόσεων νιασίνης που τροποποιούν τα λιπίδια (≥ 1 g / ημέρα) (βλ. Παράγραφο 4.4).
Οι ινικές ενώσεις μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση χοληστερόλης στη χολή, οδηγώντας σε χολολιθίαση.Σε προκλινική μελέτη σε σκύλους, η εζετιμίμπη αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης (βλ. Παράγραφο 5.3). Αν και η συνάφεια αυτών των προκλινικών δεδομένων για τον άνθρωπο είναι άγνωστη, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση του INEGY με φιμπράτες (βλ. Παράγραφο 4.4).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Οι προτάσεις συνταγογράφησης για τους παράγοντες που αλληλεπιδρούν συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα (περισσότερες λεπτομέρειες περιλαμβάνονται στο κείμενο. Βλ. Επίσης ενότητες 4.2, 4.3 και 4.4).
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης
μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο INEGY
INEGY
Νικοτινικό οξύ: σε μια μελέτη 15 υγιών ενηλίκων, η ταυτόχρονη χρήση του INEGY (10 mg / 20 mg ημερησίως για 7 ημέρες) παρήγαγε μια μικρή αύξηση στις μέσες τιμές AUC της νιασίνης (22%) και του νικοτινουρικού οξέος (19%).), χορηγείται ως δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης NIASPAN (1.000 mg για 2 ημέρες και 2.000 mg για 5 ημέρες, λαμβανόμενα μετά από πρωινό με χαμηλά λιπαρά).Στην ίδια μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση του NIASPAN είχε ως αποτέλεσμα μια μικρή αύξηση στις μέσες τιμές AUC της εζετιμίμπης (9%), της ολικής εζετιμίμπης (26%), της σιμβαστατίνης (20%) και του σιμβαστατινικού οξέος (35%). (Βλ. ενότητες 4.2 και 4.4).
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με υψηλότερες δόσεις σιμβαστατίνης.
Εζετιμίμπη
Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων μείωσε το ποσοστό απορρόφησης της εζετιμίμπης αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτή η μείωση του ρυθμού απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Χολεστυραμίνη: η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της ολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + εζετιμίμπη-γλυκουρονίδη) κατά περίπου 55%. Η περαιτέρω μείωση της λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) λόγω της προσθήκης INEGY στη χολεστυραμίνη μπορεί να μειωθεί με αυτήν την αλληλεπίδραση (βλ. Παράγραφο 4.2).
Κυκλοσπορίνη: Σε μια μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης> 50 ml / min σε σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης, η χορήγηση μίας μόνο δόσης εζετιμίμπης των 10 mg οδήγησε σε αύξηση 3,4 φορές (εύρος 2,3-7,9 φορές) της μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου από άλλη μελέτη που έλαβε θεραπεία μόνο με εζετιμίμπη (n = 17). Σε διαφορετική μελέτη, ένας μεταμοσχευμένος ασθενής με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που έλαβε κυκλοσπορίνη και πολλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, έδειξε 12 φορές υψηλότερο "συνολική έκθεση σε" εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους σχετικούς ελέγχους που έλαβαν θεραπεία μόνο με εζετιμίμπη. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων, σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με κυκλοσπορίνη 100 mg εφάπαξ δόση την ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα ένα μέση αύξηση 15% της AUC κυκλοσπορίνης (εύρος μεταξύ μείωσης κατά 10% και αύξηση 51%) σε σύγκριση με μία μόνο δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνο. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με την επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης εζετιμίμπης στην έκθεση κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Η ταυτόχρονη χορήγηση INEGY και κυκλοσπορίνης αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3).
Δέσμες: Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε τις συνολικές συγκεντρώσεις της εζετιμίμπης κατά περίπου 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που αυτές οι αυξήσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, η ταυτόχρονη χορήγηση του INEGY με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται και δεν συνιστάται με άλλες φιβράτες (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.4).
Σιμβαστατίνη
Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα κυτοχρώματος P450 3A4. Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δράσης της αναγωγάσης HMG-CoA στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Τέτοιοι αναστολείς περιλαμβάνουν ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς της πρωτεάσης HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν cobicistat μεταβολίτης βήτα-υδροξυ οξέος). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11 φορές αύξηση στην έκθεση του οξέος σιμβαστατίνης.
Ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς της πρωτεάσης HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπικιστάτη, αντενδείκνυται Το Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) είναι αναπόφευκτη, η θεραπεία με INEGY θα πρέπει να διακόπτεται (και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η χρήση άλλης στατίνης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά το συνδυασμό του INEGY με μερικούς άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φλουκοναζόλη: Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης που σχετίζονται με ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και φλουκοναζόλης. (βλ. παράγραφο 4.4).
Κυκλοσπορίνη: ο κίνδυνος μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης με INEGY. Επομένως, η χρήση με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Αν και ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την AUC των αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA. του σιμβαστατινικού οξέος πιθανώς οφείλεται, εν μέρει, στην αναστολή CYP3A4 ή / και OATP1B1.
Danazol: ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση δαναζόλης με INEGY. Συνεπώς, η χρήση με δαναζόλη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Γεμφιβροζίλη: Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του μεταβολίτη οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9 φορές, πιθανώς λόγω αναστολής της γλυκουρονιδίωσης και / ή του OATP1B1 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Η ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης αντενδείκνυται.
Φουσιδικό οξύ: ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Η συγχορήγηση αυτού του συνδυασμού μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και των δύο παραγόντων. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε φαρμακοδυναμική είτε φαρμακοκινητική ή και τα δύο) είναι ακόμα άγνωστος. Έχουν αναφερθεί ραβδομυόλυση (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν αυτόν τον συνδυασμό. Εάν απαιτείται θεραπεία με φουσιδικό οξύ, η θεραπεία με INEGY θα πρέπει να διακοπεί για όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλ. Παράγραφο 4.4).
Αμιωδαρόνη: ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιοδαρόνης με σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μια κλινική μελέτη, η μυοπάθεια αναφέρθηκε στο 6% των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg και αμιοδαρόνη. Επομένως, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμιοδαρόνη.
Αναστολείς διαύλων ασβεστίου
•Βεραπαμίλ: ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με βεραπαμίλη είχε ως αποτέλεσμα 2,3 φορές αύξηση της έκθεσης σε οξύ σιμβαστατίνης που πιθανώς οφείλεται, εν μέρει, στην αναστολή του CYP3A4. Επομένως, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με βεραπαμίλη.
• Diltiazem: ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης και σιμβαστατίνης προκάλεσε αύξηση 2,7 φορές στην έκθεση σε οξύ σιμβαστατίνης, πιθανώς λόγω αναστολής του CYP3A4. Συνεπώς, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με διλτιαζέμη.
• Αμλοδιπίνη: ασθενείς σε ταυτόχρονη θεραπεία με αμλοδιπίνη και σιμβαστατίνη έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση αμλοδιπίνης προκάλεσε αύξηση 1,6 φορές στην έκθεση του οξέος σιμβαστατίνης. Η δόση του INEGY δεν πρέπει επομένως να υπερβαίνει τα 10 mg / 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αμλοδιπίνη.
Λομιταπίδη: ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Επομένως, σε ασθενείς με ομόζυγο IF, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / 40 mg την ημέρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με λομιταπίδη.
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4: Οι ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με INEGY, ιδιαίτερα με υψηλότερες δόσεις INEGY, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλ. Παράγραφο 4.4).
Αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1: Το οξύ σιμβαστατίνης είναι ένα υπόστρωμα της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις του σιμβαστατινικού οξέος στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Χυμός γκρέιπφρουτ: ο χυμός γκρέιπφρουτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Η ταυτόχρονη λήψη σιμβαστατίνης και μεγάλες ποσότητες (περισσότερο από ένα λίτρο την ημέρα) χυμού γκρέιπφρουτ οδήγησε σε 7 φορές αύξηση της έκθεσης του οξέος σιμβαστατίνης.Η πρόσληψη 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ το πρωί και σιμβαστατίνη το βράδυ οδήγησαν επίσης σε αύξηση 1,9 φορές. Η πρόσληψη χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με INEGY πρέπει συνεπώς να αποφεύγεται.
Κολχικίνη: έχουν αναφερθεί μυοπάθεια και ραβδομυόλυση με ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση τέτοιων ασθενών που λαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό.
Ριφαμπικίνη: καθώς η ριφαμπικίνη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία της φυματίωσης) μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια της αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα (AUC) για το οξύ σιμβαστατίνης μειώθηκε κατά 93% με ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπικίνης.
Νικοτινικό οξύ: Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης με συμβαστατίνη συγχορηγούμενη με δόσεις νιασίνης τροποποίησης λιπιδίων (≥ 1 g / ημέρα) (βλ. Παράγραφο 4.4).
Επιδράσεις του INEGY στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Εζετιμίμπη
Σε προκλινικές μελέτες, η εζετιμίμπη έχει αποδειχθεί ότι δεν προκαλεί ένζυμα κυτοχρώματος P450 που εμπλέκονται στο μεταβολισμό φαρμάκων. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ εζετιμίμπης και φαρμάκων που υπόκεινται σε μεταβολισμό από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 και 3A4, ή N- ακετυλοτρανσφεράση.
Αντιπηκτικά: σε μια μελέτη σε δώδεκα υγιείς ενήλικες άνδρες, η συγχορήγηση εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης. Υπήρξαν, ωστόσο, αναφορές μετά την κυκλοφορία για αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Λόγου σε ασθενείς που είχαν προσθέσει εζετιμίμπη σε βαρφαρίνη ή φλουινδιόνη. Εάν το INEGY προστεθεί στη βαρφαρίνη ή άλλο αντιπηκτικό κουμαρίνης ή στη φλουινδιόνη, το INR θα πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς ( βλέπε παράγραφο 4.4).
Simvastatin: η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο κυτόχρωμα P450 3A4. Επομένως, δεν αναμένεται δράση της σιμβαστατίνης στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ουσιών που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.
Από του στόματος αντιπηκτικά: Σε δύο κλινικές μελέτες, μία σε φυσιολογικούς εθελοντές και η άλλη σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη 20-40 mg / ημέρα ενίσχυσε μέτρια την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών. ο χρόνος προθρομβίνης που αναφέρθηκε ως Διεθνής Κανονικοποιημένος Λόγος (INR) αυξήθηκε από την αρχική τιμή του 1,7 σε 1,8 και από την αρχική τιμή του 2,6 σε 3,4 στους εθελοντές και τους ασθενείς μελέτης, αντίστοιχα. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις υψηλού INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά κουμαρίνης, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να προσδιορίζεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με INEGY και αρκετά συχνά κατά τα πρώτα στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν θα υπάρξει σημαντική αλλαγή του χρόνου προθρομβίνης. Μόλις τεκμηριωθεί ένας σταθερός χρόνος προθρομβίνης, οι χρόνοι προθρομβίνης μπορούν να παρακολουθούνται στα διαστήματα που συνιστώνται συνήθως για ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά κουμαρίνης. Εάν αλλάξει η δόση του INEGY ή διακοπεί η χορήγηση, πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν έχει συσχετιστεί με αιμορραγία ή αλλαγές στον χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτική θεραπεία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία και η τακτική διακοπή των φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πρέπει να έχει αμελητέες επιπτώσεις στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.
INEGY
Το INEGY αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση του INEGY κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα σε συνδυασμένη θεραπεία έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. Παράγραφο 5.3).
Σιμβαστατίνη
Η ασφάλεια της σιμβαστατίνης σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με σιμβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες μετά από ενδομήτρια έκθεση σε αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA. Ωστόσο, σε μια προοπτική ανάλυση περίπου 200 κυήσεων που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου σε σιμβαστατίνη ή άλλον στενά συνδεδεμένο αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε στον γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός κυήσεων ήταν στατιστικά επαρκής για να αποκλείσει την αύξηση των συγγενών ανωμαλιών κατά 2,5 φορές ή μεγαλύτερη από την αρχική επίπτωση.
Παρόλο που δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών στους απογόνους ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη ή άλλους στενά συνδεδεμένους αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA διαφέρει από αυτή που παρατηρείται στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία μητέρων με σιμβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα εμβρυϊκού μεβαλονικού, Για το λόγο αυτό, το INEGY δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, που επιθυμούν να μείνουν έγκυες ή υποπτεύονται ότι είναι έγκυες. Η θεραπεία με INEGY πρέπει να διακοπεί για τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή έως ότου δεν έχει καθοριστεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλέπε παράγραφο 4.3).
Εζετιμίμπη
Δεν υπάρχουν δεδομένα κλινικών δοκιμών σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Ωρα ταίσματος
Το INEGY αντενδείκνυται κατά τη γαλουχία.Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν τα ενεργά συστατικά του INEGY απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα (βλ. Παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Εζετιμίμπη
Δεν υπάρχουν δεδομένα κλινικής μελέτης σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλ. Παράγραφο 5.3).
Σιμβαστατίνη
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικής μελέτης σχετικά με τις επιδράσεις της σιμβαστατίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η σιμβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στις μελέτες γονιμότητας σε αρουραίους (βλ. Παράγραφο 5.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών (κλινικές μελέτες)
Η ασφάλεια του INEGY (ή της ταυτόχρονης χορήγησης εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης ισοδύναμης με το INEGY) έχει αξιολογηθεί σε περίπου 12.000 ασθενείς σε κλινικές μελέτες.
Οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομούνται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100,
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY (Ν = 2.404) και με μεγαλύτερη επίπτωση από το εικονικό φάρμακο (Ν = 1.340).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY (Ν = 9,595) και με υψηλότερη συχνότητα από τις στατίνες όταν χορηγήθηκαν (Ν = 8,883).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ετεροζυγωτική οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT και / ή της AST (≥ 3 X ULN, διαδοχικές) σε 3% (4 ασθενείς) ασθενείς στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης έναντι 2% (2 ασθενείς) ασθενών στην ομάδα μονοθεραπείας σιμβαστατίνης. τα ποσοστά αύξησης των τιμών CPK (≥10 X ULN) ήταν 2% (2 ασθενείς) και 0%, αντίστοιχα. Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας.
Αυτή η μελέτη δεν ήταν κατάλληλη για τη σύγκριση σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων.
Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο
Στη Μελέτη Προστασίας Καρδιάς και Νεφρών (SHARP) (βλ. Παράγραφο 5.1), που περιελάμβανε περισσότερους από 9.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY 10 mg / 20 mg ημερησίως (n = 4.650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4.620), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 ετών. Σε αυτή τη μελέτη, καταγράφηκαν μόνο σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα και διακοπές λόγω οποιουδήποτε ανεπιθύμητου συμβάντος. Τα ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμα (10,4% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY, 9,8% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν INEGY και 0,1% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (> 3x ULN) σημειώθηκαν στο 0,7% των ασθενών. Σε αυτή τη μελέτη, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στη συχνότητα προκαθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου (9,4% για το INEGY, 9,5% για το εικονικό φάρμακο), ηπατίτιδας, χολοκυστεκτομής ή επιπλοκών χολόλιθων ή παγκρεατίτιδας.
Τιμές εργαστηρίου
Σε συνδυασμένες μελέτες δοσολογίας, η επίπτωση κλινικά σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού (ALT και / ή AST ≥ 3 X ULN, διαδοχικές τιμές) ήταν 1,7% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές. Δεν σχετίζονται με χολόσταση και επανήλθαν έως την έναρξη μετά τη διακοπή της θεραπείας ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Κλινικά σχετικές αυξήσεις της CK (≥10 X ULN) παρατηρήθηκαν στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με INEGY.
Εμπειρία μετά το μάρκετινγκ
Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε χρήση μετά την κυκλοφορία με το INEGY ή σε κλινικές δοκιμές ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία με ένα από τα μεμονωμένα συστατικά.
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος: θρομβοπενία αναιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος: περιφερική νευροπάθεια εξασθένηση της μνήμης
Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: βήχας; δύσπνοια; διάμεση πνευμονική νόσος (βλ. παράγραφο 4.4)
Γαστρεντερικές διαταραχές: δυσκοιλιότητα; παγκρεατίτιδα? γαστρίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: αλωπεκίαση; πολύμορφο ερύθημα. αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος, κνίδωσης, αναφυλαξίας, αγγειοοιδήματος
Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού: μυϊκές κράμπες; μυοπάθεια * (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας). ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4). τενοντοπάθεια, μερικές φορές περιπλέκεται από ρήξη. νευρωτική μυοπάθεια που προκαλείται από το ανοσοποιητικό (IMNM) (η συχνότητα δεν είναι γνωστή) **
* Σε μια κλινική μελέτη, η μυοπάθεια εμφανίστηκε συνήθως σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg / ημέρα σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν 20 mg / ημέρα (1,0% έναντι 0,02%, αντίστοιχα) (βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5).
** Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές νευρωτικής μυοπάθειας (IMNM), μιας αυτοάνοσης μυοπάθειας, κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με ορισμένες στατίνες. Το IMNM χαρακτηρίζεται από: επίμονη εγγύς μυϊκή αδυναμία και αυξημένη κινάση κρεατίνης στον ορό, που επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Μυϊκή βιοψία που δείχνει νεκρωτική μυοπάθεια χωρίς σημαντική φλεγμονή. Βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (βλ. Παράγραφο 4.4).
Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής: μειωμένη όρεξη
Αγγειακές διαταραχές: εξάψεις; υπέρταση
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης: πόνος
Ηπατοχολικές διαταραχές: ηπατίτιδα / ίκτερος θανατηφόρα και μη θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. χολολιθίαση χολοκυστίτιδα
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: στυτική δυσλειτουργία
Ψυχιατρικές διαταραχές: κατάθλιψη, αϋπνία
Σπάνια έχει αναφερθεί φαινομενικό σύνδρομο υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων μερικών από τα ακόλουθα: αγγειοοίδημα, σύνδρομο τύπου λύκου, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένος ρυθμός καθίζησης ερυθροκυττάρων, αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνίδωση, φωτοευαισθησία, πυρετός, συριγμός και αδιαθεσία.
Τιμές εργαστηρίου: αυξημένη αλκαλική φωσφατάση. μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας.
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της HbA1c και των επιπέδων γλυκόζης ορού νηστείας με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης.
Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία για γνωστική εξασθένηση (π.χ. απώλεια μνήμης, λήθη, αμνησία, εξασθένηση μνήμης, σύγχυση) που σχετίζονται με τη χρήση στατίνης, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Οι αναφορές ήταν γενικά μη σοβαρές. Και αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες, με διαφορετικούς χρόνους εμφάνισης συμπτωμάτων (1 ημέρα έως έτη) και ανάλυση συμπτωμάτων (διάμεσος 3 εβδομάδες).
Τα ακόλουθα πρόσθετα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:
• Διαταραχές ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των εφιάλτων
• Σεξουαλική δυσλειτουργία
• Σακχαρώδης διαβήτης: η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 5,6 mmol / L, ΔΜΣ> 30 kg / m2, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ιστορικό υπέρτασης).
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. "Διεύθυνση: www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Υπερδοσολογία
INEGY
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (1.000 mg / kg) και σιμβαστατίνης (1.000 mg / kg) ήταν καλά ανεκτή σε μελέτες οξείας τοξικότητας από το στόμα σε ποντίκια και αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημεία τοξικότητας σε αυτά τα ζώα. Η από του στόματος εκτίμηση LD50 και για τα δύο είδη ήταν εζετιμίμπη ≥ 1.000 mg / kg / σιμβαστατίνη ≥ 1.000 mg / kg.
Εζετιμίμπη
Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης, 50 mg / ημέρα σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες ή 40 mg / ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία έως και 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας έχουν αναφερθεί. τα περισσότερα από αυτά δεν σχετίζονται με παρενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ δόσεις 5.000 mg / kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και 3.000 mg / kg σε σκύλους.
Σιμβαστατίνη
Λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας έχουν αναφερθεί. η μέγιστη δόση που ελήφθη ήταν 3,6 g. Όλοι οι ασθενείς ανάρρωσαν χωρίς συνέπειες.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους φαρμακολογικούς παράγοντες που τροποποιούν το λιπιδικό προφίλ, κωδικός ATC: C10BA02
Το INEGY (εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη) είναι ένα προϊόν μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλει επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των σχετικών φυτικών στερολών και αναστέλλει την ενδογενή σύνθεση χοληστερόλης.
Μηχανισμός δράσης
INEGY
Η χοληστερόλη πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση. Το INEGY περιέχει εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, δύο ενώσεις που μειώνουν τα λιπίδια με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Το INEGY μειώνει τα αυξημένα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης (ολικής-C), της LDL-C, της απολιποπρωτεΐνης Β (Apo B), των τριγλυκεριδίων (TG), της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (C-non-HDL) χοληστερόλης και αυξάνει τη χοληστερόλη των υψηλών λιποπρωτεΐνης πυκνότητας (HDL-C) μέσω της διπλής αναστολής της απορρόφησης και της σύνθεσης της χοληστερόλης.
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη είναι από του στόματος ενεργή και έχει έναν μηχανισμό δράσης που διαφέρει από αυτόν των άλλων κατηγοριών ουσιών που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, καταστολείς χολικών οξέων [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες).Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη χοληστερόλης και φυτοστερολών.
Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στο επίπεδο της βούρτσας του λεπτού εντέρου και εμποδίζει την απορρόφηση της χοληστερόλης, προκαλώντας μείωση της διέλευσης της εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ και αυτοί οι δύο ξεχωριστοί μηχανισμοί παράγουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 54% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Έγιναν μια σειρά προκλινικών μελετών για τον προσδιορισμό της επιλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της χοληστερόλης [14C] χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση τριγλυκεριδίων, λιπαρών οξέων, χολικών οξέων, προγεστερόνης, αιθινυλοιστραδιόλης, ή λιποδιαλυτές βιταμίνες Α και D.
Σιμβαστατίνη
Μετά την από του στόματος κατάποση, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μια ανενεργή λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργή μορφή β-υδροξυοξέος που έχει ισχυρή ανασταλτική δράση στην αναγωγάση HMG-CoA (3-υδροξυ-3μεθυλγλουταρυλ CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει τη μετατροπή του HMG-CoA σε μεβαλονικό, ένα πρώιμο και περιοριστικό βήμα στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.
Η σιμβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και τις αυξημένες συγκεντρώσεις LDL-C. Η LDL σχηματίζεται από λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από τον υποδοχέα LDL υψηλής συγγένειας. C-VLDL) και επαγωγή του υποδοχέα LDL, οδηγώντας σε μείωση της παραγωγής και αύξηση του καταβολισμού LDL-C. Η απολιποπρωτεΐνη Β μειώνεται επίσης σημαντικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Η σιμβαστατίνη αυξάνει επίσης μέτρια την HDL-C και μειώνει την TG στο πλάσμα. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών, οι αναλογίες μεταξύ της ολικής χοληστερόλης / HDL-C και της LDL-C / C-HDL μειώνονται.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, το INEGY μείωσε σημαντικά το total-C, LDL-C, Apo B, TG και non-HDL-C και αύξησε την HDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.
Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία
Σε μια μελέτη διπλής τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 8 εβδομάδων, 240 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που βρίσκονταν ήδη σε μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη και οι οποίοι δεν κατάφεραν να επιτύχουν τον στόχο LDL-C σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη (NCEP) (από 2, 6 έως 4,1 mmol / l [100 έως 160 mg / dl ανάλογα με τα βασικά χαρακτηριστικά) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εζετιμίμπη 10 mg ή εικονικό φάρμακο επιπλέον της προϋπάρχουσας θεραπείας με σιμβαστατίνη. δεν είχαν επιτύχει τον αρχικό στόχο LDL-C (~ 80%), σημαντικά περισσότερο ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη που χορηγήθηκε με σιμβαστατίνη πέτυχαν τον στόχο LDL-C στο τελικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, 76% και 21,5%, αντίστοιχα.
Οι αντίστοιχες μειώσεις της LDL-C για εζετιμίμπη ή εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκαν ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη ήταν σημαντικά διαφορετικές (27% και 3%, αντίστοιχα).
Επιπλέον, η εζετιμίμπη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με θεραπεία με σιμβαστατίνη, μείωσε σημαντικά το total-C, Apo B, TG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη.
Σε μια διπλή-τυφλή πολυκεντρική μελέτη 24 εβδομάδων, 214 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έλαβαν θειαζολιδινοδιόνες (ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη) για τουλάχιστον 3 μήνες και σιμβαστατίνη 20 mg για τουλάχιστον 6 εβδομάδες με μέσο LDL-C 2,4 mmol / l (93 mg / dl), τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε σιμβαστατίνη 40 mg είτε ταυτόχρονη χορήγηση δραστικών ουσιών ισοδύναμων με INEGY 10 mg / 20 mg. Το INEGY 10 mg / 20 mg ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικό από το διπλασιασμό της δόσης σιμβαστατίνης στα 40 mg για περαιτέρω μείωση της LDL-C (-21% και 0%, αντίστοιχα), του συνολικού C (-14% και -1%, αντίστοιχα), ApoB (-14% και -2%, αντίστοιχα), και C-μη-HDL (-20% και -2%, αντίστοιχα) σε σχέση με τις μειώσεις που παρατηρήθηκαν με σιμβαστατίνη 20 mg. Τα αποτελέσματα για HDL-C και TG μεταξύ των δύο Οι ομάδες θεραπείας δεν διέφεραν σημαντικά και τα αποτελέσματα δεν επηρεάστηκαν από τον τύπο θεραπείας με θειαζολιδινοδιόνες.
Η αποτελεσματικότητα των διαφορετικών περιεχομένων του INEGY (10 mg / 10 mg έως 10 mg / 80 mg / ημέρα) αποδείχθηκε σε μια 12-εβδομάδων, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη που περιελάμβανε όλες τις δόσεις. Διαθέσιμες INEGY και όλες τις σχετικές δυνάμεις της σιμβαστατίνης.
Κατά τη σύγκριση ασθενών που έλαβαν όλες τις δόσεις INEGY με ασθενείς που έλαβαν όλες τις δόσεις σιμβαστατίνης, το INEGY μείωσε σημαντικά το total-C, LDL-C και TG (βλέπε πίνακα 1) και επίσης το Apo B (-42% και -29%, αντίστοιχα) , μη-HDL-C (-49% και -34%, αντίστοιχα) και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (-33% και -9%, αντίστοιχα). Τα αποτελέσματα του INEGY στην HDL-C ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν με τη σιμβαστατίνη. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι το INEGY αύξησε σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Τραπέζι 1
Ανταπόκριση στο INEGY σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (μέση μεταβολή% από την αρχική απουσία θεραπείαςβ)
α Για τα τριγλυκερίδια, μέση% απόκλιση από την αρχική τιμή
b Basal - όχι σε φαρμακευτική αγωγή που μειώνει τα λιπίδια
γ Συνδυασμένες δόσεις INEGY (10 / 10-10 / 80) μείωσαν σημαντικά το total-C, LDL-C και TG, σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη, και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Σε μια παρόμοια σχεδιασμένη μελέτη, τα αποτελέσματα για όλες τις παραμέτρους λιπιδίων ήταν γενικά συνεπή. Σε συνδυασμένη ανάλυση αυτών των δύο μελετών, η απόκριση λιπιδίων στο INEGY ήταν παρόμοια σε ασθενείς με επίπεδα TG μεγαλύτερα ή μικρότερα από 200 mg / dL.
Σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή (ENHANCE), 720 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg (n = 357) ή σιμβαστατίνη 80 mg (n = 363) για 2 άτομα χρόνια. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να διερευνήσει την επίδραση της συνδυασμένης θεραπείας εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη στο πάχος του χιτώνα και των μέσων της καρωτιδικής αρτηρίας σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο. Η επίδραση αυτού του δείκτη δεν έχει ακόμη αποδειχθεί. για καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.
Το κύριο καταληκτικό σημείο, η μέση αλλαγή IMT και των έξι τμημάτων καρωτίδας, δεν ήταν σημαντικά διαφορετική (p = 0,29) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας με βάση τις μετρήσεις υπερήχων B-mode. Με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ή σιμβαστατίνη 80 mg μόνο, το πάχος του ενδονικού και του έσω χιτώνα αυξήθηκε κατά 0,0111 mm και 0,0058 mm, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια της διετούς διάρκειας της μελέτης (κατά την έναρξη, η μέση μέτρηση IMT καρωτίδας ήταν 0,68 mm και 0,69 mm, αντίστοιχα).
Το Ezetimibe 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg μείωσε την LDL-C, το total-C, το Apo B και το TG σημαντικά περισσότερο από τα 80 mg σιμβαστατίνης. Για τις δύο ομάδες θεραπείας η ποσοστιαία αύξηση της C -HDL ήταν παρόμοια. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ήταν σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας.
Το INEGY περιέχει σιμβαστατίνη. Σε δύο μεγάλες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, Σκανδιναβική μελέτη επιβίωσης Simvastatin (20-40 mg n = 4.444 ασθενείς) ε Μελέτη προστασίας της καρδιάς (40 mg; Ν = 20.536 ασθενείς), η επίδραση της θεραπείας με σιμβαστατίνη αξιολογήθηκε σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων λόγω συνεχιζόμενης στεφανιαίας νόσου, διαβήτη, περιφερικών αγγειακών παθήσεων, ιστορικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλης εγκεφαλοαγγειακής νόσου. Θεραπεία με σιμβαστατίνη έχει έχει αποδειχθεί ότι μειώνει: τον κίνδυνο συνολικής θνησιμότητας μέσω της μείωσης των θανάτων από καρδιαγγειακή νόσο, τον κίνδυνο μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου και την ανάγκη για χειρουργική επέμβαση με στεφανιαίες και μη στεφανιαίες επεμβάσεις αγγειοποίησης.
Η μελέτη της αποτελεσματικότητας πρόσθετων μειώσεων στη χοληστερόλη και την ομοκυστεΐνη (SEARCH) αξιολόγησε την επίδραση της θεραπείας με σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg (διάμεση παρακολούθηση 6,7 ετών) σε σημαντικά αγγειακά συμβάντα ασθένεια, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, διαδικασία επαναγγείωσης του στεφανιαίου, μη θανατηφόρο ή θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο ή διαδικασία περιφερικής επαναγγείωσης) σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου.Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης MVEs μεταξύ των 2 ομάδων. σιμβαστατίνη 20 mg (η = 1,553 · 25,7%) έναντι σιμβαστατίνη 80 mg (η = 1,477, 24,5%). RR 0,94, 95% CI: 0,88 έως 1,01. Η απόλυτη διαφορά στο επίπεδο LDL-C μεταξύ των δύο ομάδων κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν 0,35 ± 0,01 mmol / L. Τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας εκτός από τη συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας που ήταν περίπου 1,0% για ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με 0,02% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg. Περίπου οι μισές από αυτές τις περιπτώσεις μυοπάθειας συνέβησαν κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά τη διάρκεια κάθε επόμενου έτους θεραπείας ήταν περίπου 0,1%.
Το INEGY έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά καρδιαγγειακά επεισόδια σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Ωστόσο, η αύξηση του οφέλους του INEGY στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα σε σύγκριση με εκείνη που αποδείχθηκε για τη σιμβαστατίνη δεν έχει τεκμηριωθεί οριστικά.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 142 αγόρια (στάδιο Tanner II και άνω) και 106 κορίτσια μετά την εμμηνόρροια, ηλικίας 10 έως 17 ετών (μέση ηλικία 14,2 έτη) με ετερόζυγη οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία (IF ετεροζυγωτική) με αρχική LDL-C τιμές που κυμαίνονται από 4,1 έως 10,4 mmol / l τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη 10 mg συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ή σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) μόνο για 6 εβδομάδες, εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη 40 mg συγχορηγούμενη ή σιμβαστατίνη 40 mg μόνο για τις επόμενες 27 εβδομάδες και στη συνέχεια συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη (10 mg, 20 mg ή 40 mg) ανοιχτή ετικέτα για 20 εβδομάδες.
Την εβδομάδα 6, η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (όλες οι δόσεις) μείωσε σημαντικά το συνολικό C (38% έναντι 26%), το LDL-C (49% έναντι 34%), το Apo B (39% έναντι 27%) και μη HDL-C (47% έναντι 33%) έναντι της σιμβαστατίνης μόνο (όλες οι δόσεις). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας για TG και HDL-C (-17% έναντι -12% και +7% έναντι +6%, αντίστοιχα ). Την εβδομάδα 33, τα αποτελέσματα ήταν συνεπή με εκείνα της εβδομάδας 6 και σημαντικά περισσότεροι ασθενείς με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη 40 mg (62%) πέτυχαν "ιδανικό θεραπευτικό στόχο σύμφωνα με το NCEP AAP (
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με δόσεις σιμβαστατίνης μεγαλύτερες από 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών. Η αποτελεσματικότητα δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς κάτω των 17 ετών. Μακροχρόνια θεραπεία με εζετιμίμπη στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το INEGY σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού με υπερχοληστερολαιμία (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Ομοζυγωτική Οικογενειακή Υπερχοληστερολαιμία (Ομόζυγος ΙΦ)
Διεξήχθη τυχαία τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων σε ασθενείς με κλινική και / ή γονοτυπική διάγνωση ομοζυγωτικής ΕΠ. Αναλύθηκαν δεδομένα από μια υποομάδα ασθενών (n = 14) που έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg στην αρχή. Η αύξηση της δόσης σιμβαστατίνης από 40 σε 80 mg (n = 5) οδήγησε σε μείωση 13% της LDL-C από την αρχική σύγκριση με 40 mg σιμβαστατίνης. Συγχορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης ισοδύναμης με INEGY (10 mg / 40 mg και 10 mg / 80 mg σε συνδυασμό, n = 9) οδήγησε σε μείωση 23% της LDL-C από την αρχική σύγκριση με τη σιμβαστατίνη 40 mg. Σε ασθενείς που συγχορηγήθηκαν με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη ισοδύναμη με INEGY (10 mg / 80 mg mg, n = 5), δημιουργήθηκε μείωση της LDL-C κατά 29% από την αρχική τιμή σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη 40 mg.
Πρόληψη σημαντικών αγγειακών συμβάντων σε χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ)
Η Μελέτη Προστασίας Καρδιάς και Νεφρών (SHARP) ήταν μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλή τυφλή μελέτη σε 9.438 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, εκ των οποίων το ένα τρίτο ήταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη. Συνολικά 4.650 ασθενείς διορίστηκαν στο INEGY 10/20 και 4.620 στο εικονικό φάρμακο και ακολούθησαν για μέσο όρο 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 62 ετών και 63% ήταν άνδρες, 72% Καυκάσιοι, 23% διαβητικοί και, για όσους δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν 26,5 mL / min. / 1,73 m2. κανένα κριτήριο ένταξης της μελέτης με βάση τα λιπίδια. Η μέση αρχική τιμή LDL-C ήταν 108 mg / dL. Μετά από ένα χρόνο, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν έπαιρναν πλέον φάρμακο της μελέτης, το LDL-C μειώθηκε κατά 26% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο με σιμβαστατίνη 20 mg μόνο και κατά 38% κατά INEGY 10 mg / 20 mg.
Η πρωταρχική σύγκριση που καθορίστηκε στο πρωτόκολλο SHARP ήταν μια "ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία" μεγάλων αγγειακών συμβάντων "(MVE; ορίζεται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακός θάνατος, εγκεφαλικό επεισόδιο ή οποιαδήποτε διαδικασία επαναγγείωσης) μόνο σε αυτούς τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε ομάδες INEGY (n = 4,193) ή εικονικό φάρμακο (n = 4,191). Οι δευτερογενείς αναλύσεις περιελάμβαναν το ίδιο σύνθετο υλικό που αναλύθηκε για ολόκληρη την τυχαιοποιημένη κοόρτη (βασική μελέτη μελέτης ή 1 έτος) έως INEGY (n = 4,650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4,620) όπως καθώς και τα συστατικά αυτού του σύνθετου.
Η κύρια ανάλυση του τελικού σημείου έδειξε ότι το INEGY μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο σημαντικών αγγειακών συμβάντων (749 ασθενείς με συμβάντα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 639 στην ομάδα INEGY) με σχετική μείωση του κινδύνου 16% (p = 0,001).
Ωστόσο, ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επέτρεψε ξεχωριστή συμβολή της μονοσυστατικής εζετιμίμπης στην αποτελεσματικότητα για να μειώσει σημαντικά τον κίνδυνο σημαντικών αγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με ΧΝΝ.
Τα επιμέρους συστατικά των MVEs σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς φαίνονται στον Πίνακα 2. Το INEGY μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και τυχόν επαναγγείωσης, χωρίς σημαντικές αριθμητικές διαφορές που να ευνοούν το INEGY για μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακό θάνατο.
Πίνακας 2
Σημαντικά αγγειακά συμβάντα ανά ομάδα θεραπείας σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς στο SHARPa
μια ανάλυση με πρόθεση για θεραπεία όλων των ασθενών με SHARP τυχαιοποιημένες σε INEGY ή εικονικό φάρμακο στην αρχή ή για 1 έτος
β MAE; ορίζεται ως το σύνθετο μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίου θανάτου, μη αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή οποιασδήποτε επαναγγείωσης
Η απόλυτη μείωση της LDL χοληστερόλης που επιτεύχθηκε με το INEGY ήταν χαμηλότερη μεταξύ των ασθενών με χαμηλότερη αρχική LDL-C (
Στένωση αορτής
Η σιμβαστατίνη και η εζετιμίμπη για τη θεραπεία της στένωσης της αορτής (SEAS) ήταν μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με μέση διάρκεια 4,4 έτη σε 1.873 ασθενείς με ασυμπτωματική στένωση αορτής (ΑΣ), τεκμηριωμένη με ρυθμό αιχμής Doppler μεταξύ 2,5 και 4,0 m / s. Εγγράφηκαν μόνο ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία με στατίνη δεν κρίθηκε απαραίτητη προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος αθηρωματικής καρδιαγγειακής νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1: 1 για να λάβουν εικονικό φάρμακο ή εζετιμίμπη 10 mg και σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως σε συγχορήγηση.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το σύνθετο σημαντικών καρδιαγγειακών συμβάντων (MCE) που αποτελούνταν από καρδιαγγειακό θάνατο, χειρουργική αντικατάσταση αορτικής βαλβίδας (AVR), συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) που προέκυψε από την εξέλιξη του AS, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μόσχευμα bypass στεφανιαίας αρτηρίας (CABG )), διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI), νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη και μη αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν σύνθετα υποσύνολα των κατηγοριών συμβάντων του κύριου καταληκτικού σημείου.
Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 10 mg / 40 mg δεν μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο MCE. Το κύριο αποτέλεσμα εμφανίστηκε σε 333 ασθενείς (35,3%) στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης και σε 355 ασθενείς (38,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης, 0,96; διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 0,83 έως 1,12; p = 0,59) Η αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας πραγματοποιήθηκε σε 267 ασθενείς (28,3%) στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης και σε 278 ασθενείς (29,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου, 1,00, 95%CI, 0,84 έως 1,18, p = 0,97) Λιγότεροι ασθενείς είχαν ισχαιμικά καρδιαγγειακά επεισόδια στην ομάδα της εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης (n = 148) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 187) (λόγος κινδύνου, 0,78, 95% CI, 0,63 έως 0,97, p = 0,02), κυρίως λόγω στον μικρότερο αριθμό ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση στεφανιαίας αρτηρίας.
Ο καρκίνος εμφανίστηκε συχνότερα στην ομάδα της εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης (105 έναντι 70, p = 0,01).Η κλινική συνάφεια αυτής της παρατήρησης είναι αβέβαιη καθώς στη μεγαλύτερη μελέτη SHARP ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιοδήποτε τύπο περιστατικού καρκίνου (438 στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης έναντι 439 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) δεν ήταν διαφορετικός και συνεπώς το αποτέλεσμα του SEAS μελέτη δεν μπορούσε να επιβεβαιωθεί από το SHARP.
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης.
Απορρόφηση
INEGY
Το INEGY είναι βιοϊσοδύναμο με ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης.
Εζετιμίμπη
Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και εκτενώς συζευγμένη με το φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (εζετιμίμπη-γλυκουρονίδη). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) παρατηρούνται εντός 1-2 ωρών για την εζετιμίμπη-γλυκουρονίδη και 4-12 ώρες για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιοριστεί καθώς η ένωση είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικό μέσο κατάλληλο για ένεση.
Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε καμία επίδραση στη στοματική βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενη ως δισκία των 10 mg.
Σιμβαστατίνη
Η διαθεσιμότητα του ενεργού β-υδροξυ οξέος στη συστηματική κυκλοφορία μετά από στοματική δόση σιμβαστατίνης βρέθηκε ότι είναι μικρότερη από το 5% της δόσης, σύμφωνα με την εκτεταμένη ηπατική εξαγωγή πρώτης διέλευσης. Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης που υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα είναι οι β-υδροξυ οξύ και τέσσερις άλλοι δραστικοί μεταβολίτες.
Τα προφίλ πλάσματος τόσο των ολικών όσο και των δραστικών αναστολέων δεν άλλαξαν με τη χορήγηση σιμβαστατίνης αμέσως πριν από ένα τυπικό γεύμα σε σύγκριση με τη νηστεία.
Κατανομή
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη και η εζετιμίμπη-γλυκουρονίδη συνδέονται κατά 99,7% και 88-92% με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος, αντίστοιχα.
Σιμβαστατίνη
Τόσο η σιμβαστατίνη όσο και το β-υδροξυ οξύ συνδέονται με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (95%).
Η φαρμακοκινητική μιας και πολλαπλών δόσεων της σιμβαστατίνης δεν έδειξε συσσώρευση φαρμάκου μετά από πολλαπλές δόσεις. Σε όλες τις παραπάνω φαρμακοκινητικές μελέτες, η μέγιστη συγκέντρωση αναστολέων εμφανίστηκε 1,3 έως 2,4 ώρες μετά τη δόση.
Βιομετασχηματισμός
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και το ήπαρ μέσω σύζευξης γλυκουρονιδίου (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) παρατηρήθηκε σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και η εζετιμίμπη γλυκουρονίδη είναι οι κύριες ενώσεις που προέρχονται από το φάρμακο που βρίσκονται στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 10-20% και το 80-90% του συνολικού φαρμάκου που υπάρχει στο πλάσμα, αντίστοιχα. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και η εζετιμίμπη-γλυκουρονίδη αποβάλλονται αργά. Από το πλάσμα με στοιχεία Η ημιζωή της εζετιμίμπης και της εζετιμίμπης-γλυκουρονίδης είναι περίπου 22 ώρες.
Σιμβαστατίνη
Η σιμβαστατίνη είναι μια ανενεργή λακτόνη η οποία υδρολύεται γρήγορα in vivo στο αντίστοιχο β-υδροξυοξύ, ένας ισχυρός αναστολέας της αναγωγάσης HMG-CoA Η υδρόλυση συμβαίνει κυρίως στο ήπαρ. ο ρυθμός υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ αργός.
Στους ανθρώπους, η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υποβάλλεται σε άμεση εξαγωγή πρώτου περάσματος στο ήπαρ. Η εξαγωγή στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή αίματος. Το ήπαρ είναι το κύριο σημείο δράσης του, με επακόλουθη απέκκριση ισοδύναμων ουσιών στη χολή. Η διαθεσιμότητα του δραστικού φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία είναι συνεπώς χαμηλή.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του μεταβολίτη του β-υδροξυοξέος, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής του ήταν 1,9 ώρες.
Εξάλειψη
Εζετιμίμπη
Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η ολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου το 78% και το 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα, σε περίοδο συλλογής δείγματος 10 ημερών.Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.
Σιμβαστατίνη
Το οξύ σιμβαστατίνης μεταφέρεται ενεργά στα ηπατοκύτταρα μέσω του φορέα OATP1B1.
Μετά τη χορήγηση από του στόματος δόσης σιμβαστατίνης σε ανθρώπους, το 13% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και το 60% στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Η ποσότητα που βρίσκεται στα κόπρανα αντιπροσωπεύει τις ισοδύναμες ουσίες που απεκκρίνονται στη χολή καθώς και το μη απορροφημένο φάρμακο Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του μεταβολίτη β-υδροξυοξέος, μόνο κατά μέσο όρο 0,3% της ενδοφλέβιας δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα ως αναστολείς.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης είναι παρόμοια σε παιδιά και εφήβους (10 έως 18 ετών) και ενήλικες. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων με βάση την ολική εζετιμίμπη.
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης είναι περίπου διπλάσιες σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) σε σχέση με τους νέους (18-45 ετών). Η μείωση και το προφίλ ασφάλειας της LDL-C είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ατόμων που λαμβάνουν εζετιμίμπη (βλ. Παράγραφο 4.2 ).
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 10 mg εζετιμίμπης, η μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων 14 ημερών (10 mg / ημέρα) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child Pugh 7 έως 9), η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου 4 φορές την ημέρα 1 και την ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child Pugh> 9), η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Παραγράφους 4.2. Και 4.4).
Νεφρική βλάβη
Εζετιμίμπη
Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n = 8; μέσο CrCl ≤ 30 mL / min), η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου 1,5 φορές σε σύγκριση με υγιή άτομα. (N = 9), (βλ. παράγραφο 4.2).
Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και έλαβε θεραπεία με πολλαπλή φαρμακευτική θεραπεία συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές "έκθεση σε" ολική εζετιμίμπη.
Σιμβαστατίνη
Σε μια μελέτη με ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
Φύλο
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης είναι ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ανδρών και γυναικών που έλαβαν εζετιμίμπη.
Πολυμορφισμός SLCO1B1
Οι φορείς του αλληλόμορφου c.521T> C του γονιδίου SLCO1B1 έχουν μειωμένη δραστηριότητα OATP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) στον κύριο ενεργό μεταβολίτη, το σιμβαστατινικό οξύ, είναι 120% σε ετερόζυγους φορείς του αλληλόμορφου C (CT) και 221% σε ομοζυγώτες (CC) σε σύγκριση με εκείνους των ασθενών που έχουν τον πιο κοινό γονότυπο (TT) .Το αλληλόμορφο C. έχει συχνότητα 18% στον ευρωπαϊκό πληθυσμό. Υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης σε οξύ σιμβαστατίνης σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. Παράγραφο 4.4).
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
INEGY
Σε μελέτες ταυτόχρονης χορήγησης με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά αυτές που συνήθως σχετίζονται με τις στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν πιο έντονες από αυτές που παρατηρήθηκαν μόνο με θεραπεία με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές ή / και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις σε ταυτόχρονη χορήγηση. Τέτοιου είδους αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίστηκαν σε κλινικές μελέτες. Επεισόδια μυοπάθειας εμφανίστηκαν σε αρουραίους μόνο μετά από έκθεση σε δόσεις αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση σε ανθρώπους (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για σιμβαστατίνη και 1.800 φορές το επίπεδο AUC για τον ενεργό μεταβολίτη). Δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης είχε οποιαδήποτε επίδραση στο μυοτοξικό δυναμικό της σιμβαστατίνης.
Σε σκύλους συγχορηγούμενο με εζετιμίμπη και στατίνες, σε χαμηλή έκθεση (υπερπλασία χοληφόρων πόρων, συσσώρευση χρωστικών, διήθηση μονοπυρηνικών κυττάρων και μικρά ηπατοκύτταρα). Αυτές οι αλλαγές δεν εξελίχθηκαν με έκθεση σε παρατεταμένες δόσεις έως και 14 μήνες. Μια συνολική ανάκτηση των αποτελεσμάτων των ηπατικών εξετάσεων παρατηρήθηκε μετά τη διακοπή της έκθεσης. Αυτά τα δεδομένα είναι σύμφωνα με αυτά που περιγράφονται με αναστολείς HMG-CoA ή αποδίδονται στα πολύ χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης που επιτεύχθηκαν στα υπό μελέτη σκυλιά.
Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Περιορισμένος αριθμός σκελετικών παραμορφώσεων (σύντηξη των ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων) έχει παρατηρηθεί σε έγκυες θηλυκές κουνέλες.
Σε μια σειρά δοκιμίων in vivo Και in vitro Η εζετιμίμπη, χορηγούμενη μόνη της ή συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη, δεν έδειξε γονοτοξική δυνατότητα.
Εζετιμίμπη
Μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε ζώα με εζετιμίμπη δεν εντόπισαν όργανα -στόχους για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν θεραπεία για 4 εβδομάδες με εζετιμίμπη (≥ 0,03 mg / kg / ημέρα) η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χολή αυξήθηκε κατά έναν παράγοντα 2,5 έως 3,5. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης ή άλλων ηπατοκολικών επιδράσεων σε μελέτη ενός έτους σε σκύλους που έλαβε δόσεις έως 300 mg / kg / ημέρα. Η κλινική αξία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους είναι άγνωστη. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης.
Τα μακροχρόνια τεστ καρκινογένεσης στην εζετιμίμπη ήταν αρνητικά.
Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα σε κανένα φύλο σε αρουραίους, δεν εντοπίστηκε τερατογένεση σε αρουραίους ή κουνέλια, ούτε άλλαξε η προ-μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη πέρασε τον φραγμό του πλακούντα σε θηλυκούς αρουραίους. Και έγκυες κουνέλες που έλαβαν πολλαπλές δόσεις 1.000 mg / kg / ημέρα
Σιμβαστατίνη
Με βάση τις συμβατικές μελέτες σε ζώα σχετικά με τη φαρμακοδυναμική, την τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, τη γονοτοξικότητα και την καρκινογένεση, δεν υπάρχουν κίνδυνοι για τον ασθενή εκτός από εκείνους που αναμένονται με βάση τον φαρμακολογικό μηχανισμό. Σε μέγιστες ανεκτές δόσεις τόσο σε αρουραίους όσο και σε κουνέλια, η σιμβαστατίνη δεν είχε ως αποτέλεσμα δυσπλασίες του εμβρύου και δεν είχε επιπτώσεις στη γονιμότητα, την αναπαραγωγική λειτουργία ή τη νεογνική ανάπτυξη.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Βουτυλοϋδροξυανισόλη
Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ
Νάτριο κροσκαρμελόζη
Υπρομελλόζη
Μονοϋδρική λακτόζη
Στεατικό μαγνήσιο
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Γαλλικό προπύλιο
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
2 χρόνια.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C.
Φουσκάλες: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύετε το φάρμακο από το φως και την υγρασία.
Μπουκάλια: Διατηρείτε τη φιάλη ερμητικά κλειστή για να προστατεύετε το φάρμακο από το φως και την υγρασία.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg και 10 mg / 40 mg
Λευκή φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με κλείσιμο από πολυπροπυλένιο ανθεκτικό στα παιδιά και αφυγραντικό τζελ πυριτίου, σφραγισμένο με ειδική γλωττίδα, που περιέχει 100 δισκία.
INEGY 10 mg / 10 mg
Κυψέλη PVC / Αλουμινίου πολυαμιδίου συγκολλημένη σε φύλλο αλουμινίου χρησιμοποιώντας ρητίνη βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, πολυσυσκευασίες που περιέχουν 98 (2 κουτιά των 49), 100 ή 300 δισκία.
Κυψέλη εφάπαξ δόσης από PVC / πολυαμίδιο αλουμινίου συγκολλημένο σε φύλλο αλουμινίου με χρήση ρητίνης βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασίες των 30, 50, 100 ή 300 δισκίων.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Αδιαφανής κυψέλη πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου / PVC σφραγισμένη σε φύλλο αλουμινίου με χρήση ρητίνης βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασία των 90 δισκίων.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg και 10 mg / 80 mg
Αδιαφανής κυψέλη πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου / PVC σφραγισμένη σε φύλλο αλουμινίου με χρήση ρητίνης βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ή 300 δισκίων.
Κυψέλη πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου / PVC μιας δόσης σφραγισμένο σε φύλλο αλουμινίου με χρήση ρητίνης βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασίες των 30, 50, 100 ή 300 δισκίων.
INEGY 10 mg / 40 mg και 10 mg / 80 mg
Αδιαφανής κυψέλη πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου / PVC σφραγισμένη σε φύλλο αλουμινίου με χρήση ρητίνης βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, πολυσυσκευασίες που περιέχουν 98 (2 κουτιά των 49), 100 ή 300 δισκία.
Κυψέλη πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου / PVC μιας δόσης σφραγισμένο σε φύλλο αλουμινίου με χρήση ρητίνης βινυλίου. Τα δισκία μπορούν να εξαχθούν με πίεση στην πλαστική θήκη.Συσκευασίες των 30, 50, 100 ή 300 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Χωρίς ειδικές οδηγίες.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Ηνωμένο Βασίλειο
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
100 δισκία σε φιάλη των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679013
7 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679025
10 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679037
14 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679049
28 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679052
30 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679064
50 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679076
56 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679088
84 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679607
98 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679090
2 x 49 δισκία σε φυσαλίδες AIC 10 mg / 10 mg. ν 036679645
100 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679102
300 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 10 mg AIC n. 036679114
30 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 10 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679126
50 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 10 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679138 100 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 10 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679140
300 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 10 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679153
100 δισκία σε φιάλη των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679165
7 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679177
10 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679189
14 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679191
28 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679203
30 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679215
50 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679227
56 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679239
84 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679619
98 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679241
100 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679254
300 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 20 mg AIC n. 036679266
30 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 20 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679278
50 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 20 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679280
100 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 20 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679292
300 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 20 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679304
100 δισκία σε φιάλη των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679316
7 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679328
10 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679330
14 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679342
28 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679355
30 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679367
50 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679379
56 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679381
84 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679621
98 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679658
2x49 δισκία σε κυψέλες AIC 10 mg / 40 mg. ν 036679393
100 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679405
300 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 40 mg AIC n. 036679417
30 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 40 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679429
50 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 40 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679431
100 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 40 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679443
300 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 40 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679456
7 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679468
10 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679470
14 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679482
28 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679494
30 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679506
50 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679518
56 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679520
84 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679633
98 δισκία σε συσκευασίες κυψέλης των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679660
2 x 49 δισκία σε κυψέλες AIC 10 mg / 80 mg. ν 036679532
100 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679544
300 δισκία σε κυψέλες των 10 mg / 80 mg AIC n. 036679557
30 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 80 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679569
50 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 80 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679571
100 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 80 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679583
300 δισκία σε κυψέλες 10 mg / 80 mg εφάπαξ δόσης AIC n. 036679595
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: Αύγουστος 2005
Τελευταία ημερομηνία ανανέωσης: Φεβρουάριος 2010
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Δεκέμβριος 2015
