Velcade - Φυλλάδιο συσκευασίας

Ενδείξεις Αντενδείξεις Προφυλάξεις κατά τη χρήση Αλληλεπιδράσεις Προειδοποιήσεις Δοσολογία και τρόπος χρήσης Υπερδοσολογία Ανεπιθύμητες ενέργειες Διάρκεια ζωής και αποθήκευση Άλλες πληροφορίες Πληροφορίες για επαγγελματίες υγείας

Ενεργά συστατικά: Bortezomib

VELCADE 3,5 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα.

Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Velcade; Σε τι χρησιμεύει;

Το VELCADE περιέχει τη δραστική ουσία βορτεζομίμπη, τον αποκαλούμενο «αναστολέα πρωτεασώματος». Τα πρωτεασώματα παίζουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της κυτταρικής λειτουργίας και ανάπτυξης. Παρεμβαίνοντας στη λειτουργία τους, η βορτεζομίμπη μπορεί να σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα.

Το VELCADE χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (ένας τύπος κακοήθειας του μυελού των οστών) σε ασθενείς άνω των 18 ετών:

• μόνο ή μαζί με τα φάρμακα πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη ή δεξαμεθαζόνη, για ασθενείς με επιδεινούμενη (προοδευτική) νόσο μετά από τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία ή στους οποίους η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων αίματος απέτυχε ή δεν είναι εφικτή
• σε συνδυασμό με τα φάρμακα μελφαλάνη και πρεδνιζόνη για ασθενείς με ασθένεια που προηγουμένως δεν αντιμετωπίστηκε και δεν μπορούν να λάβουν χημειοθεραπεία σε υψηλές δόσεις με μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων αίματος.
• σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή δεξαμεθαζόνη μαζί με θαλιδομίδη, για ασθενείς με προηγουμένως μη θεραπευμένη νόσο και πριν λάβουν χημειοθεραπεία υψηλής δόσης με μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων αίματος (επαγωγική θεραπεία)

Το VELCADE χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λεμφώματος μανδύα (ένας τύπος κακοήθειας που επηρεάζει τους λεμφαδένες) σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω. Σε αυτή την περίπτωση, το VELCADE χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τα φάρμακα rituximab, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη και πρεδνιζόνη, για ασθενείς με προηγουμένως μη θεραπευμένη νόσο και για τους οποίους η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων αίματος δεν είναι εφικτή.

Αντενδείξεις Όταν το Velcade δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Μη χρησιμοποιείτε το VELCADE

• εάν είστε αλλεργικοί στη βορτεζομίμπη, το βόριο ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6)
• εάν έχετε σοβαρά πνευμονικά ή καρδιακά προβλήματα.

Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Velcade

Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε:

• χαμηλό αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων ή λευκών αιμοσφαιρίων
• προβλήματα αιμορραγίας και / ή χαμηλού αριθμού αιμοπεταλίων στο αίμα
• διάρροια, δυσκοιλιότητα, ναυτία ή έμετος
• προηγούμενες εμπειρίες λιποθυμίας, ζάλης ή ζάλης
• προβλήματα στα νεφρά
• μέτρια έως σοβαρά ηπατικά προβλήματα
• προηγούμενες καταγγελίες όπως μούδιασμα, μυρμήγκιασμα ή πόνος στα χέρια ή τα πόδια (νευροπάθεια)
• διαταραχή της καρδιάς ή της αρτηριακής πίεσης
• δύσπνοια ή βήχας
• σπασμοί
• έρπητα ζωστήρα (που βρίσκεται επίσης γύρω από τα μάτια ή εξαπλώνεται στο υπόλοιπο σώμα)
• συμπτώματα συνδρόμου λύσης όγκου όπως, για παράδειγμα, μυϊκές κράμπες, μυϊκή αδυναμία, σύγχυση, διαταραγμένη όραση ή απώλεια όρασης και δύσπνοια
• απώλεια μνήμης, δυσκολία σκέψης, δυσκολία στο περπάτημα ή απώλεια όρασης. Αυτά μπορεί να είναι σημάδια σοβαρής λοίμωξης του εγκεφάλου και ο γιατρός σας μπορεί να υποδείξει περαιτέρω εξετάσεις και ελέγχους.

Θα χρειαστεί να κάνετε τακτικά εξετάσεις αίματος πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας VELCADE για να ελέγχετε συνεχώς τις τιμές των αιμοσφαιρίων σας.

Εάν έχετε λέμφωμα κυττάρων μανδύα και σας χορηγηθεί ριτουξιμάμπη μαζί με το VELCADE, θα πρέπει να ενημερώσετε το γιατρό σας:

• εάν νομίζετε ότι έχετε ηπατίτιδα ή την είχατε στο παρελθόν. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι ασθενείς που είχαν ηπατίτιδα Β μπορεί να έχουν μια νέα επίθεση ηπατίτιδας, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα. Εάν είχατε λοίμωξη από ηπατίτιδα Β στο παρελθόν, ο γιατρός σας θα πρέπει να σας παρακολουθεί στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού ηπατίτιδας ΣΙ.

Διαβάστε τα φύλλα οδηγιών για όλα τα φάρμακα που παίρνετε σε συνδυασμό με το VELCADE για πληροφορίες σχετικά με αυτά τα φάρμακα πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με VELCADE.

Όταν το VELCADE χορηγείται μαζί με το φαρμακευτικό προϊόν θαλιδομίδη, δώστε ιδιαίτερη προσοχή στις συμβουλές σχετικά με τις δοκιμές εγκυμοσύνης και το πρόγραμμα πρόληψης της εγκυμοσύνης (βλέπε "Εγκυμοσύνη και θηλασμός" σε αυτήν την ενότητα).

Παιδιά και έφηβοι

Το VELCADE δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους επειδή δεν είναι γνωστό πώς λειτουργεί το φάρμακο σε αυτούς τους ανθρώπους.

Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να αλλάξουν την επίδραση του Velcade

Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.

Ειδικότερα, ενημερώστε το γιατρό σας εάν χρησιμοποιείτε φάρμακα που περιέχουν οποιαδήποτε από τις ακόλουθες δραστικές ουσίες:

• κετοκοναζόλη, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων
• ριτοναβίρη, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV - ριφαμπικίνη, ένα αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων
• καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή φαινοβαρβιτάλη, που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της επιληψίας
• Βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum), που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης ή άλλων καταστάσεων
• από του στόματος αντιδιαβητικοί παράγοντες.

Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:

Εγκυμοσύνη και θηλασμός

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείτε το VELCADE εάν είστε έγκυος, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Άνδρες και γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία VELCADE πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές αντισυλληπτικές μεθόδους κατά τη διάρκεια και έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Εάν, παρά αυτές τις προφυλάξεις, μείνετε έγκυος, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας.

Δεν πρέπει να θηλάζετε ενώ παίρνετε το VELCADE. Συζητήστε με το γιατρό σας την καλύτερη ώρα για να ξεκινήσετε ξανά το θηλασμό μετά το τέλος της θεραπείας.

Το φάρμακο θαλιδομίδη προκαλεί γενετικές ανωμαλίες και θάνατο του εμβρύου. Όταν το VELCADE συγχορηγείται με θαλιδομίδη, πρέπει να ακολουθείτε το πρόγραμμα πρόληψης της εγκυμοσύνης της θαλιδομίδης (δείτε το φύλλο οδηγιών χρήσης θαλιδομίδης).

Οδήγηση και χειρισμός μηχανών

Το VELCADE μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη, λιποθυμία ή θολή όραση. Μην οδηγείτε αυτοκίνητα ή χειρίζεστε μηχανήματα εάν εμφανίσετε οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα. Δώστε επίσης ιδιαίτερη προσοχή εάν αυτά τα αποτελέσματα δεν εμφανιστούν.

Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Velcade: Δοσολογία

Ο γιατρός σας θα υπολογίσει τη δόση του VELCADE ανάλογα με το ύψος και το βάρος σας. Η τυπική δόση έναρξης του VELCADE είναι 1,3 mg / m2 επιφάνεια σώματος δύο φορές την εβδομάδα. Ο γιατρός σας μπορεί να αλλάξει τη δόση και τον συνολικό αριθμό μαθημάτων θεραπείας ανάλογα με την ανταπόκρισή σας στη θεραπεία, την εμφάνιση ορισμένων παρενεργειών και τις γενικές συνθήκες υγείας σας (π.χ. ηπατικά προβλήματα).

Πολλαπλό μυέλωμα σε εξέλιξη

Όταν το VELCADE χορηγείται μόνο του, θα λάβετε 4 δόσεις VELCADE ενδοφλεβίως ή υποδορίως τις ημέρες 1, 4, 8 και 11. Ακολουθεί περίοδος 10 ημερών "διακοπών" χωρίς θεραπεία.

Αυτή η περίοδος 21 ημερών (3 εβδομάδων) αντιστοιχεί σε μία πορεία θεραπείας.

Θα μπορούσατε να λάβετε έως και 8 κύκλους (24 εβδομάδες). Μπορεί επίσης να λάβετε το VELCADE μαζί με τα πεγκυλιωμένα λιποσωμικά φάρμακα δοξορουβικίνης ή δεξαμεθαζόνης.

Όταν το VELCADE χορηγηθεί μαζί με πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη, θα λάβετε μια πορεία 21 ημερών ενδοφλέβιας ή υποδόριας VELCADE και θα χορηγηθούν 30 mg / m2 πεγκυλιωμένης λιποσωμικής δοξορουβικίνης την 4η ημέρα του κύκλου θεραπείας 21 ημερών του VELCADE ως έγχυση ενδοφλέβια μετά την ένεση του VELCADE.

Θα μπορούσατε να λάβετε έως και 8 κύκλους (24 εβδομάδες θεραπείας).

Όταν το VELCADE συγχορηγείται με δεξαμεθαζόνη θα λάβετε ένα πρόγραμμα θεραπείας 21 ημερών με ενδοφλέβια ή υποδόρια VELCADE και από του στόματος δεξαμεθαζόνη σε δόση 20 mg στις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12, της θεραπείας 21 ημερών με VELCADE.

Θα μπορούσατε να λάβετε έως και 8 κύκλους (24 εβδομάδες θεραπείας).

Πολλαπλό μυέλωμα που δεν είχε αντιμετωπιστεί προηγουμένως

Εάν δεν έχετε λάβει ποτέ θεραπεία για πολλαπλό μυέλωμα και δεν είστε υποψήφιος για μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων αίματος, θα λάβετε το VELCADE μαζί με δύο άλλα φάρμακα: τη μελφαλάνη και την πρεδνιζόνη.

Σε αυτή την περίπτωση, η διάρκεια μιας θεραπείας είναι 42 ημέρες (6 εβδομάδες). Θα λάβει 9 κύκλους (54 εβδομάδες).

• Στους κύκλους 1-4, το VELCADE χορηγείται δύο φορές την εβδομάδα τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 και 32.
• Στους κύκλους 5-9, το VELCADE χορηγείται μία φορά την εβδομάδα τις ημέρες 1, 8, 22 και 29.

Το Melphalan (9 mg / m2) και η πρεδνιζόνη (60 mg / m2) χορηγούνται από το στόμα τις ημέρες 1, 2, 3 και 4 της πρώτης εβδομάδας κάθε κύκλου.

Εάν δεν έχετε λάβει ποτέ θεραπεία για πολλαπλό μυέλωμα και είστε υποψήφιος για μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων αίματος, θα λάβετε VELCADE ενδοφλεβίως ή υποδορίως μαζί με τα φάρμακα: δεξαμεθαζόνη ή δεξαμεθαζόνη και θαλιδομίδη, ως θεραπεία επαγωγής.

Όταν το VELCADE συγχορηγείται με δεξαμεθαζόνη, θα λάβετε ένα πρόγραμμα θεραπείας 21 ημερών με ενδοφλέβια ή υποδόρια VELCADE και από του στόματος δεξαμεθαζόνη 40 mg τις ημέρες 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 και 11 του κύκλου. 21 -ημερή θεραπεία VELCADE.

Θα λάβετε 4 κύκλους (12 εβδομάδες θεραπείας).

Όταν χορηγείται VELCADE μαζί με θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, η διάρκεια της θεραπείας είναι 28 ημέρες (4 εβδομάδες).

Η δεξαμεθαζόνη 40 mg χορηγείται από το στόμα τις ημέρες 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 και 11 του κύκλου θεραπείας 28 ημερών με VELCADE και η θαλιδομίδη χορηγείται από το στόμα σε δόση 50 mg ημερησίως έως την 14η ημέρα της πρώτης κύκλου και, αν είναι ανεκτό, η δόση θαλιδομίδης αυξάνεται στα 100 mg τις ημέρες 15-28 και μπορεί στη συνέχεια να αυξηθεί έως και 200 ​​mg την ημέρα από τον δεύτερο κύκλο και μετά. Θα μπορούσατε να λάβετε έως και 6 κύκλους (24 εβδομάδες θεραπείας).

Λέμφωμα κυττάρων μανδύα που δεν είχε αντιμετωπιστεί προηγουμένως

Εάν δεν έχετε λάβει ποτέ στο παρελθόν συγκεκριμένη θεραπεία για λέμφωμα κυττάρων μανδύα, θα λάβετε VELCADE ενδοφλεβίως ή υποδορίως μαζί με τα φάρμακα rituximab, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη και πρεδνιζόνη.

Το VELCADE χορηγείται ενδοφλεβίως ή υποδορίως τις ημέρες 1, 4, 8 και 11, ακολουθούμενη από περίοδο «ξεκούρασης» χωρίς θεραπεία. Η διάρκεια της θεραπείας είναι 21 ημέρες (3 εβδομάδες).

Θα μπορούσατε να λάβετε έως και 8 μαθήματα θεραπείας (24 εβδομάδες).

Τα ακόλουθα φάρμακα χορηγούνται την 1η ημέρα από κάθε κύκλο θεραπείας 21 ημερών του VELCADE ως ενδοφλέβια έγχυση: rituximab στα 375 mg / m2, κυκλοφωσφαμίδη στα 750 mg / m2 και δοξορουμπικίνη στα 50 mg / m2.

Η πρεδνιζόνη χορηγείται από το στόμα σε δόση 100 mg / m2 τις ημέρες 1, 2, 3, 4 και 5 του κύκλου θεραπείας VELCADE.

Πώς δίνεται το VELCADE

Αυτό το φάρμακο προορίζεται για ενδοφλέβια ή υποδόρια χρήση. Το VELCADE θα χορηγηθεί από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη χρήση κυτταροτοξικών φαρμάκων. Η σκόνη του VELCADE πρέπει να διαλυθεί πριν από τη χορήγηση. Αυτό θα γίνει από επαγγελματία υγείας. Το προκύπτον διάλυμα στη συνέχεια εγχέεται γρήγορα σε φλέβα ή υποδόρια. Η ένεση L "σε φλέβα είναι γρήγορη, σε διάστημα 3 έως 5 δευτερολέπτων. Η υποδόρια ένεση μπορεί να γίνει είτε στο μηρό είτε στην κοιλιά.

Υπερδοσολογία Τι να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Velcade

Καθώς αυτό το φάρμακο χορηγείται από το γιατρό ή τη νοσοκόμα σας, είναι απίθανο να πάρετε περισσότερα από όσα θα έπρεπε. Στην απίθανη περίπτωση υπερδοσολογίας, ο γιατρός σας θα παρακολουθεί για παρενέργειες.

Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Velcade

Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους. Ορισμένες από αυτές τις επιπτώσεις μπορεί να είναι σοβαρές.

Εάν σας χορηγηθεί VELCADE για πολλαπλό μυέλωμα ή λέμφωμα κυττάρων μανδύα, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας εάν παρατηρήσετε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμπτώματα:

• μυϊκές κράμπες, μυϊκή αδυναμία
• σύγχυση, διαταραγμένη ή απώλεια όρασης, τύφλωση, επιληπτικές κρίσεις, πονοκέφαλος
• δύσπνοια, πρήξιμο των ποδιών ή αλλαγές στον καρδιακό ρυθμό, υψηλή αρτηριακή πίεση, κόπωση, λιποθυμία
• βήχας και δυσκολία στην αναπνοή ή σφίξιμο στο στήθος.

Η θεραπεία με VELCADE μπορεί πολύ συχνά να προκαλέσει μείωση του αριθμού των ερυθρών και των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων του αίματος. Επομένως, θα πρέπει να κάνετε τακτικά εξετάσεις αίματος πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VELCADE, για να ελέγχετε τακτικά τον αριθμό των αιμοσφαιρίων σας. Μπορεί να αντιμετωπίσετε μείωση του αριθμού:

• αιμοπετάλια, τα οποία θα μπορούσαν να σας κάνουν πιο επιρρεπή σε μώλωπες ή αιμορραγία χωρίς αισθητό τραυματισμό (για παράδειγμα, αιμορραγία στο έντερο, στο στομάχι, στόμα και ούλα ή αιμορραγία εγκεφάλου ή ήπατος)
• ερυθρά αιμοσφαίρια, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν αναιμία, με συμπτώματα όπως κόπωση και ωχρότητα
• λευκά αιμοσφαίρια, τα οποία μπορούν να σας κάνουν πιο ευαίσθητους σε λοιμώξεις ή συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη.

Εάν σας χορηγηθεί VELCADE για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος, οι παρενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν παρατίθενται παρακάτω.

Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα)

• Ευαισθητοποίηση, μούδιασμα, μυρμήγκιασμα ή αίσθημα καύσου του δέρματος ή πόνος στα χέρια ή τα πόδια, λόγω νευρικής βλάβης.
• Μείωση του αριθμού των ερυθρών και / ή των λευκών αιμοσφαιρίων (βλέπε παραπάνω).
• Πυρετός.
• Αίσθημα ναυτίας ή εμέτου, απώλεια όρεξης.
• Δυσκοιλιότητα με ή χωρίς περίσσεια αερίων (μπορεί να είναι σοβαρή).
• Διάρροια: αν συμβεί αυτό είναι σημαντικό να πίνετε πολύ περισσότερο νερό από το συνηθισμένο. Ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει φάρμακα για τον έλεγχο της διάρροιας.
• Κούραση (κόπωση), αίσθημα αδυναμίας.
• Μυϊκός πόνος, πόνος στα οστά.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα)

• Χαμηλή αρτηριακή πίεση, ξαφνική πτώση της αρτηριακής πίεσης όταν στέκεστε, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε λιποθυμία.
• Αυξημένη αρτηριακή πίεση.
• Μειωμένη λειτουργία των νεφρών.
• Πονοκέφαλο.
• Γενικά αδιαθεσία, πόνος, ζάλη, ελαφρότητα, αίσθημα αδυναμίας ή απώλεια συνείδησης.
• Κρυάδα.
• Λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας, λοιμώξεων του αναπνευστικού, βρογχίτιδα, μυκητιασική λοίμωξη, βήχας με φλέγμα, ασθένεια που μοιάζει με γρίπη.
• Μόλυνση από έρπητα ζωστήρα (εντοπισμένη, συμπεριλαμβανομένων των γύρω από τα μάτια, ή εξαπλωμένη σε όλο το σώμα).
• Πόνος στο στήθος ή δυσκολία στην αναπνοή κατά τη διάρκεια σωματικής δραστηριότητας.
• Διαφορετικοί τύποι δερματικού εξανθήματος (εξάνθημα).
• Κνησμώδες δέρμα, εξογκώματα στο δέρμα ή ξηροδερμία.
• Ερυθρότητα του προσώπου ή μικρά σπασίματα στα τριχοειδή αγγεία.
• Ερυθρότητα του δέρματος.
• Αφυδάτωση.
• Καούρα, φούσκωμα, ρέψιμο, αέρια, πόνος στο στομάχι, εντερική ή στομαχική αιμορραγία.
• Αλλαγή της ηπατικής λειτουργίας.
• Ερεθισμός του στόματος ή των χειλιών, ξηροστομία, έλκη στο στόμα ή πονόλαιμος.
• Απώλεια βάρους, απώλεια γεύσης.
• Μυϊκές κράμπες, μυϊκοί σπασμοί, μυϊκή αδυναμία, πόνος στα χέρια και τα πόδια.
• Θολή όραση.
• Λοίμωξη του εξωτερικού στρώματος των ματιών και της εσωτερικής επιφάνειας των βλεφάρων (επιπεφυκίτιδα).
• Ρινική αιμορραγία (αιμορραγία).
• Διαταραχές ή προβλήματα ύπνου, εφίδρωση, άγχος, αλλαγές στη διάθεση, καταθλιπτική διάθεση, ανησυχία ή διέγερση, αλλαγές ψυχικής κατάστασης, αποπροσανατολισμός.
• Οίδημα του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του πρηξίματος γύρω από τα μάτια και άλλα μέρη του σώματος.

Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα)

• Καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή προσβολή, πόνος στο στήθος, δυσφορία στο στήθος, αυξημένος ή μειωμένος καρδιακός ρυθμός.
• Νεφρική ανεπάρκεια.
• Φλεγμονή φλέβας, θρόμβοι αίματος στις φλέβες και τους πνεύμονες.
• Προβλήματα πήξης του αίματος.
• Κυκλοφορική ανεπάρκεια.
• Φλεγμονή της μεμβράνης που περιβάλλει την καρδιά ή παρουσία υγρού γύρω από την καρδιά.
• Λοιμώξεις που περιλαμβάνουν λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, γρίπη, λοιμώξεις από ιό έρπητα, λοιμώξεις του αυτιού και κυτταρίτιδα.
• Αίμα στα κόπρανα ή αιμορραγία των βλεννογόνων π.χ. στόμα, κόλπος.
• Εγκεφαλοαγγειακές διαταραχές.
• Παράλυση, σπασμοί, πτώση, κινητικές διαταραχές, ανώμαλη, μεταβαλλόμενη ή μειωμένη ευαισθησία (αίσθημα, ακοή, γεύση, μυρωδιά), διαταραχή προσοχής, τρόμος, σπασμοί.
• Αρθρίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής των αρθρώσεων των δακτύλων των ποδιών, των ποδιών και της γνάθου.
• Διαταραχές που επηρεάζουν τους πνεύμονες, εμποδίζοντας το σώμα σας να πάρει αρκετό οξυγόνο. Μερικά από αυτά περιλαμβάνουν δυσκολία στην αναπνοή, δύσπνοια, συριγμό ακόμη και χωρίς σωματική δραστηριότητα, δυσκολία στη ρηχή αναπνοή ή ανάγκη διακοπής, συριγμό.
• Λυκάκια, διαταραχές λόγου.
• Αυξημένη ή μειωμένη παραγωγή ούρων (νεφρική βλάβη), επώδυνη ούρηση ή αίμα / πρωτεΐνη στα ούρα, κατακράτηση υγρών.
• Τροποποιημένα επίπεδα συνείδησης, σύγχυση, εξασθένηση ή απώλεια μνήμης.
• Υπερευαισθησία.
• Απώλεια ακοής, κώφωση ή κουδούνισμα στα αυτιά, δυσφορία στο αυτί.
• Ορμονικές αλλοιώσεις που μπορούν να επηρεάσουν την επαναρρόφηση αλάτων και νερού.
• Υπερκινητικότητα του θυρεοειδούς αδένα.
• Αδυναμία παραγωγής αρκετής ινσουλίνης ή αντίσταση στα φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης.
• Ερεθισμένα ή φλεγμονώδη μάτια, υπερβολικά υγρά μάτια, πόνος στα μάτια, ξηροφθαλμία, λοιμώξεις των ματιών, έκκριση των ματιών, διαταραχές της όρασης, αιμορραγία στα μάτια.
• Διευρυμένοι λεμφαδένες.
• Δυσκαμψία των αρθρώσεων ή των μυών, αίσθημα βάρους, πόνος στη βουβωνική χώρα.
• Τριχόπτωση ή ανώμαλη υφή των μαλλιών.
• Αλλεργικές αντιδράσεις.
• Ερυθρότητα ή πόνος στο σημείο της ένεσης.
• Πόνος στο στόμα.
• Λοίμωξη ή φλεγμονή του στόματος, έλκη του στόματος, του οισοφάγου, του στομάχου και των εντέρων που μερικές φορές σχετίζονται με πόνο ή αιμορραγία, διαταραχή της κινητικότητας του εντέρου (συμπεριλαμβανομένου του εντερικού αποκλεισμού), κοιλιακή ή οισοφαγική δυσφορία, δυσκολία στην κατάποση, εμετό αίματος.
• Λοιμώξεις του δέρματος.
• Βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις.
• Μόλυνση των δοντιών.
• Φλεγμονή του παγκρέατος, απόφραξη των χοληφόρων πόρων.
• Πόνος στα γεννητικά όργανα, προβλήματα στύσης.
• Αύξηση βάρους.
• Αίσθημα δίψας.
• Ηπατίτιδα.
• Διαταραχές στο σημείο της ένεσης ή στο σημείο του καθετήρα.
• Αντιδράσεις ή διαταραχές του δέρματος (οι οποίες μπορεί να είναι σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή), δερματικά έλκη.
• Μώλωπες, πτώσεις και τραυματισμοί.
• Φλεγμονή ή αιμορραγία των αιμοφόρων αγγείων που μπορεί να εκδηλωθούν ως μικρές κόκκινες ή μοβ κουκίδες (συνήθως στα πόδια) οι οποίες μπορεί να μοιάζουν με μεγάλες μελανιές στο δέρμα ή στους ιστούς.
• Καλοήθεις κύστεις.
• Μια σοβαρή και αναστρέψιμη κατάσταση του εγκεφάλου που περιλαμβάνει επιληπτικές κρίσεις, υψηλή αρτηριακή πίεση, πονοκέφαλο, κόπωση, σύγχυση, τύφλωση ή άλλα προβλήματα όρασης.

Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1.000 άτομα)

• Καρδιακά προβλήματα συμπεριλαμβανομένης καρδιακής προσβολής, στηθάγχης.
• Έλατα.
• Αποχρωματισμός των φλεβών.
• Φλεγμονή του νωτιαίου νεύρου.
• Προβλήματα στο αυτί, αιμορραγία από το αυτί.
• Μειωμένη δραστηριότητα του θυρεοειδούς αδένα.
• Σύνδρομο Budd-Chiari (τα κλινικά σημεία προκαλούνται από απόφραξη των φλεβών του ήπατος).
• Αλλαγή ή μη φυσιολογική λειτουργία του εντέρου.
• Εγκεφαλική αιμορραγία (αιμορραγία).
• Κίτρινος αποχρωματισμός των ματιών και του δέρματος (ίκτερος).
• Σοβαρά σημεία αλλεργικής αντίδρασης (αναφυλακτικό σοκ) περιλαμβάνουν δυσκολία στην αναπνοή, πόνο στο στήθος ή σφίξιμο στο στήθος και / ή αίσθημα ζάλης / αδυναμίας, έντονο κνησμό στο δέρμα ή εξογκώματα στο δέρμα, πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, της γλώσσας και / ή του λαιμού που μπορεί να προκαλέσει δυσκολία στην κατάποση, κατάρρευση.
• Διαταραχές του μαστού.
• Κολπική έκκριση.
• Οίδημα των γεννητικών οργάνων.
• Αδυναμία ανοχής στην κατανάλωση αλκοόλ.
• Σπατάλη ή απώλεια μάζας σώματος.
• Αυξημένη όρεξη.
• Συρίγγια.
• Κοινή συλλογή.
• Κύστη στη μεμβράνη που καλύπτει τις αρθρώσεις (αρθρικές κύστεις).
• Κατάγματα.
• Διάσπαση των μυϊκών ινών που οδηγεί σε άλλες επιπλοκές.
• Διευρυμένο συκώτι, ηπατική αιμορραγία.
• Καρκίνος του νεφρού.
• Κατάσταση δέρματος παρόμοια με την ψωρίαση.
• ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ.
• Ωχρότητα του δέρματος.
• Αύξηση αιμοπεταλίων ή κυττάρων πλάσματος (ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων) στο αίμα.
• Μη φυσιολογική αντίδραση στη μετάγγιση αίματος.
• Μερική ή ολική απώλεια όρασης.
• Μειωμένη λίμπιντο.
• Απώλεια σάλιου.
• Προεξοχή ματιών.
• Φωτοφοβία (υπερβολική ευαισθησία του ματιού στο φως).
• Γρήγορη αναπνοή.
• Πόνος στο ορθό.
• Πέτρες στη χολή.
• Κήλη.
• Τραυματισμοί.
• Εύθραυστα ή αδύναμα νύχια.
• Μη φυσιολογική εναπόθεση πρωτεΐνης σε ζωτικά όργανα.
• Κώμα.
• Εντερικά έλκη.
• Βλάβη σε πολλά όργανα.
• Θάνατος.

Εάν σας χορηγηθεί VELCADE μαζί με άλλα φάρμακα για τη θεραπεία του λεμφώματος του μανδύα, οι παρενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν παρατίθενται παρακάτω.

Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα)

• Πνευμονία.
• Απώλεια όρεξης.
• Ευαισθητοποίηση, μούδιασμα, μυρμήγκιασμα ή αίσθημα καύσου του δέρματος ή πόνος στα χέρια ή τα πόδια, λόγω νευρικής βλάβης.
• Ναυτία και έμετος.
• Διάρροια.
• Στοματικά έλκη.
• Δυσκοιλιότητα του εντέρου.
• Μυϊκός πόνος, πόνος στα οστά.
• Τριχόπτωση ή ανώμαλη υφή των μαλλιών.
• Κούραση, αίσθημα αδυναμίας.
• Πυρετός.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα)

• Μόλυνση από έρπητα ζωστήρα (εντοπισμένη, συμπεριλαμβανομένων των ματιών ή εξαπλωμένη σε όλο το σώμα).
• Λοίμωξη από ιό έρπητα.
• Βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις.
• Αναπνευστικές λοιμώξεις, βρογχίτιδα, βήχας με φλέγμα, ασθένεια που μοιάζει με γρίπη.
• Μυκητιασικές λοιμώξεις.
• Υπερευαισθησία (αλλεργική αντίδραση).
• Αδυναμία παραγωγής αρκετής ινσουλίνης ή αντίσταση στα φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης.
• Κατακρατηση νερου.
• Δυσκολία ή προβλήματα ύπνου.
• Απώλεια συνείδησης.
• Αλλαγμένα επίπεδα συνείδησης, σύγχυση.
• Αίσθημα ζάλης.
• Αυξημένος καρδιακός ρυθμός, υψηλή αρτηριακή πίεση, εφίδρωση.
• Οπτικές διαταραχές, θολή όραση.
• Καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή προσβολή, πόνος στο στήθος, δυσφορία στο στήθος, αυξημένος ή μειωμένος καρδιακός ρυθμός.
• Υψηλή ή χαμηλή αρτηριακή πίεση.
• Ξαφνική πτώση της αρτηριακής πίεσης όταν στέκεστε, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε λιποθυμία.
• Δύσπνοια κατά τη διάρκεια της σωματικής δραστηριότητας.
• Βήχας.
• Λόξυγγας.
• Κουδούνισμα στα αυτιά, δυσφορία στο αυτί.
• Αιμορραγία από το έντερο ή το στομάχι.
• Στομαχόπονος.
• Πόνος στο στομάχι, φούσκωμα.
• Δυσκολία στην κατάποση.
• Λοίμωξη ή φλεγμονή του στομάχου και των εντέρων.
• Πόνος στο στομάχι.
• Ερεθισμός του στόματος ή των χειλιών, πονόλαιμος.
• Αλλαγή της ηπατικής λειτουργίας.
• Φαγούρα στο δέρμα.
• Ερυθρότητα του δέρματος.
• Εξάνθημα.
• Μυικοί σπασμοί.
• Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος.
• Πόνος στα άκρα.
• Οίδημα του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του πρηξίματος γύρω από τα μάτια και άλλα μέρη του σώματος.
• Κρυάδα.
• Ερυθρότητα και πόνος στο σημείο της ένεσης.
• Αίσθημα γενικής αδιαθεσίας.
• Απώλεια σωματικού βάρους.
• Αύξηση σωματικού βάρους.

Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα)

• Ηπατίτιδα.
• Σοβαρή αλλεργική αντίδραση (αναφυλακτική αντίδραση) τα σημεία της οποίας μπορεί να περιλαμβάνουν δυσκολία στην αναπνοή, θωρακικό άλγος ή σφίξιμο στο στήθος και / ή αίσθημα ζάλης / αδυναμίας, έντονο φαγούρα στο δέρμα ή εξογκώματα στο δέρμα, πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, της γλώσσας και / ή λαιμό που μπορεί να προκαλέσει δυσκολία στην κατάποση, κατάρρευση.
• Κινητικές διαταραχές, παράλυση, συσπάσεις.
• Ζάλη.
• Απώλεια ακοής, κώφωση.
• Διαταραχές που επηρεάζουν τους πνεύμονες, εμποδίζοντας το σώμα σας να πάρει αρκετό οξυγόνο. Μερικά από αυτά περιλαμβάνουν δυσκολία στην αναπνοή, δύσπνοια, συριγμό ακόμη και χωρίς σωματική δραστηριότητα, αναπνοή που γίνεται ρηχή, δύσκολη ή σταματά, συριγμός.
• Θρόμβοι αίματος στους πνεύμονες.
• Κίτρινος αποχρωματισμός των ματιών και του δέρματος (ίκτερος).

Αναφορά παρενεργειών

Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.

Λήξη και διατήρηση

Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.

Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο φιαλίδιο και στο κουτί μετά τη ΛΗΞΗ.

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30 ° C. Φυλάξτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύσετε το φάρμακο από το φως.

Το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την παρασκευή. Εάν το ανασυσταμένο διάλυμα δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι συνθήκες και οι χρόνοι χρήσης είναι ευθύνη του παρασκευαστή. Ωστόσο, το ανασυσταμένο διάλυμα είναι σταθερό για 8 ώρες στους 25 ° C πριν από τη χορήγηση όταν φυλάσσεται στο αρχικό φιαλίδιο και / ή σε σύριγγα, με μέγιστο χρόνο αποθήκευσης για το ανασυσταμένο φαρμακευτικό προϊόν που δεν υπερβαίνει τις 8 ώρες.

Το VELCADE προορίζεται μόνο για μία χρήση. Το αχρησιμοποίητο προϊόν και τα απόβλητα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους ισχύοντες τοπικούς κανονισμούς.

Προθεσμία "> Άλλες πληροφορίες

Τι περιέχει το VELCADE

• Το δραστικό συστατικό είναι η βορτεζομίμπη. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 3,5 mg βορτεζομίμπης (ως βορονικός εστέρας μαννιτόλης). Μετά την ανασύσταση, 1 ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει 1 mg βορτεζομίμπης.
• Τα άλλα συστατικά είναι μαννιτόλη (Ε421) και άζωτο.

Ανασύσταση για ενδοφλέβια χρήση: Μετά την ανασύσταση, 1 ml διαλύματος για ενδοφλέβια ένεση περιέχει 1 mg βορτεζομίμπης.

Ανασύσταση για υποδόρια χρήση: Μετά την ανασύσταση, 1 ml διαλύματος για υποδόρια ένεση περιέχει 2,5 mg βορτεζομίμπης.

Περιγραφή της εμφάνισης του VELCADE και περιεχόμενο της συσκευασίας

Το VELCADE σκόνη για ενέσιμο διάλυμα είναι λευκό έως κρεμώδες λευκό.

Κάθε συσκευασία VELCADE 3,5 mg περιέχει 1 γυάλινο φιαλίδιο των 10 ml με μπλε κάλυμμα, που περιέχεται σε διαφανή κυψέλη.

Προθεσμία "> Πληροφορίες για επαγγελματίες υγείας

Οι ακόλουθες πληροφορίες προορίζονται μόνο για επαγγελματίες υγείας

ΕΠΑΝΑΣΤΑΣΗ ΓΙΑ ΕΝΔΕΝΤΙΚΗ ΕΝΕΣΗ

Σημείωση: Το VELCADE είναι κυτταροτοξικός παράγοντας. Κατά συνέπεια, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά το χειρισμό και την προετοιμασία. Συνιστάται να φοράτε γάντια και άλλα προστατευτικά ρούχα, για να αποφύγετε την επαφή με το δέρμα.

ΛΟΓΩ ΑΠΟΥΣΙΑΣ ΟΠΟΙΟΥΔΗΠΟΤΕ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΩΝ, τα ΑΣΕΠΤΙΚΑ ΤΕΧΝΙΚΑ ΠΡΟΤΥΠΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΚΟΛΟΥΘΗΣΟΥΝ ΚΑΤΑ ΤΟ ΧΕΙΡΙΣΜΟ ΤΟΥ ΒΕΛΚΑΔ.

1. Παρασκευή του φιαλιδίου των 3,5 mg: Προσθέστε 3,5 ml στείρου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg / ml (0,9%) στο φιαλίδιο που περιέχει τη σκόνη VELCADE. Η λυοφιλοποιημένη σκόνη διαλύεται πλήρως σε λιγότερο από 2 λεπτά.

Η συγκέντρωση του διαλύματος που λαμβάνεται είναι ίση με 1 mg / ml. Το διάλυμα θα είναι διαυγές και άχρωμο με τελικό ρΗ μεταξύ 4 και 7. Δεν είναι απαραίτητο να ελέγξετε το pH του διαλύματος.

2. Το διάλυμα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χορήγηση για έλεγχο τυχόν σωματιδίων ή αλλαγής χρώματος. Παρουσία σωματιδίων ή αλλαγής χρώματος, το διάλυμα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται και πρέπει να απορρίπτεται.

Επιβεβαιώστε τη συγκέντρωση στο φιαλίδιο για να διασφαλίσετε ότι η σωστή δόση χορηγείται ενδοφλεβίως (1 mg / ml).

3. Το ανασυσταμένο διάλυμα δεν περιέχει συντηρητικά και πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την παρασκευή ενώ είναι χημικά και φυσικά σταθερό για 8 ώρες στους 25 ° C στο αρχικό φιαλίδιο και / ή σε σύριγγα με μέγιστη διάρκεια 8 ωρών στη σύριγγα. Ο συνολικός χρόνος αποθήκευσης του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος δεν μπορεί να υπερβαίνει τις 8 ώρες πριν από τη χορήγηση. Εάν το ανασυσταμένο διάλυμα δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την παρασκευή, είναι ευθύνη του χρήστη να συμμορφωθεί με τις συνθήκες αποθήκευσης του προϊόντος και τους χρόνους πριν από τη χρήση.

Δεν είναι απαραίτητο να προστατεύσετε το ανασυσταμένο φαρμακευτικό προϊόν από το φως.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ

• Μόλις διαλυθεί, αποσύρετε την κατάλληλη ποσότητα του ανασυσταμένου διαλύματος σύμφωνα με τη δόση που υπολογίζεται με βάση την επιφάνεια του σώματος του ασθενούς.
• Επιβεβαιώστε τη δόση και τη συγκέντρωση στη σύριγγα πριν από τη χρήση (ελέγξτε ότι η σύριγγα φέρει σήμανση για ενδοφλέβια χορήγηση).
• Εγχέστε το διάλυμα ενδοφλεβίως ως bolus 3-5 δευτερολέπτων, μέσω περιφερικού ή κεντρικού ενδοφλέβιου καθετήρα.
• Ξεπλύνετε τον ενδοφλέβιο καθετήρα με στείρο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg / ml (0,9%).

Το VELCADE 3,5 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα ΕΙΝΑΙ ΓΙΑ ΥΠΟΔΟΜΗ OR ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΧΡΗΣΗ. Μην χορηγείτε από άλλες διαδρομές. Η ενδορραχιαία χορήγηση είχε ως αποτέλεσμα θανάτους.

ΔΙΑΘΕΣΗ

Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση και το υπόλοιπο διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.

Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.

Οι ακόλουθες πληροφορίες προορίζονται μόνο για επαγγελματίες υγείας:

Μόνο το φιαλίδιο των 3,5 mg μπορεί να χορηγηθεί υποδορίως όπως περιγράφεται παρακάτω.

ΕΠΑΝΑΣΤΑΣΗ ΓΙΑ ΥΠΟΔΟΜΗ ΕΝΕΣΗ

Σημείωση: Το VELCADE είναι κυτταροτοξικός παράγοντας. Κατά συνέπεια, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά το χειρισμό και την προετοιμασία. Συνιστάται να φοράτε γάντια και άλλα προστατευτικά ρούχα, για να αποφύγετε την επαφή με το δέρμα.

ΛΟΓΩ ΑΠΟΥΣΙΑΣ ΟΠΟΙΟΥΔΗΠΟΤΕ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΩΝ, τα ΑΣΕΠΤΙΚΑ ΤΕΧΝΙΚΑ ΠΡΟΤΥΠΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΚΟΛΟΥΘΗΣΟΥΝ ΚΑΤΑ ΤΟ ΧΕΙΡΙΣΜΟ ΤΟΥ ΒΕΛΚΑΔ.

1. Παρασκευή του φιαλιδίου των 3,5 mg: Προσθέστε 1,4 ml στείρου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg / ml (0,9%) στο φιαλίδιο που περιέχει τη σκόνη VELCADE. Η λυοφιλοποιημένη σκόνη διαλύεται πλήρως σε λιγότερο από 2 λεπτά.

Η συγκέντρωση του διαλύματος που λαμβάνεται είναι ίση με 2,5 mg / ml. Το διάλυμα θα είναι διαυγές και άχρωμο με τελικό ρΗ μεταξύ 4 και 7. Δεν είναι απαραίτητο να ελέγξετε το pH του διαλύματος.

2. Το διάλυμα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χορήγηση για έλεγχο τυχόν σωματιδίων ή αλλαγής χρώματος. Παρουσία σωματιδίων ή αλλαγής χρώματος, το διάλυμα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται και πρέπει να απορρίπτεται.

Επιβεβαιώστε τη συγκέντρωση στο φιαλίδιο για να διασφαλίσετε ότι η σωστή δόση χορηγείται υποδορίως (2,5 mg / ml).

3. Το ανασυσταμένο διάλυμα δεν περιέχει συντηρητικά και πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την παρασκευή ενώ είναι χημικά και φυσικά σταθερό για 8 ώρες στους 25 ° C στο αρχικό φιαλίδιο και / ή σε σύριγγα με μέγιστη διάρκεια 8 ωρών στη σύριγγα. Ο συνολικός χρόνος αποθήκευσης του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος δεν μπορεί να υπερβαίνει τις 8 ώρες πριν από τη χορήγηση. Εάν το ανασυσταμένο διάλυμα δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την παρασκευή, είναι ευθύνη του χρήστη να συμμορφωθεί με τις συνθήκες αποθήκευσης του προϊόντος και τους χρόνους πριν από τη χρήση.

Δεν είναι απαραίτητο να προστατεύσετε το ανασυσταμένο φαρμακευτικό προϊόν από το φως.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ

• Μόλις διαλυθεί, αποσύρετε την κατάλληλη ποσότητα του ανασυσταμένου διαλύματος σύμφωνα με τη δόση που υπολογίζεται με βάση την επιφάνεια του σώματος του ασθενούς.
• Επιβεβαιώστε τη δόση και τη συγκέντρωση στη σύριγγα πριν από τη χρήση (ελέγξτε ότι η σύριγγα φέρει σήμανση για υποδόρια χορήγηση).
• Εγχέστε το διάλυμα υποδόρια, υπό γωνία 45-90 °
• Το ανασυσταμένο διάλυμα χορηγείται υποδορίως στους μηρούς (δεξιά ή αριστερά) ή στην κοιλιά (δεξιά ή αριστερά)
• Σε επόμενες χορηγήσεις είναι απαραίτητο να αλλάξετε το σημείο της ένεσης εκ περιτροπής.
• Εάν εμφανιστούν τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης μετά από υποδόρια ένεση VELCADE, μπορεί να χορηγηθεί χαμηλότερη συγκέντρωση διαλύματος VELCADE 3,5 mg (1 mg / ml αντί 2,5 mg / ml) ή συνιστάται η μετάβαση σε "ενδοφλέβια ένεση.

Το VELCADE 3,5 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα ΕΙΝΑΙ ΓΙΑ ΥΠΟΔΟΜΗ OR ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΧΡΗΣΗ. Μην χορηγείτε από άλλες διαδρομές. Η ενδορραχιαία χορήγηση είχε ως αποτέλεσμα θανάτους.

ΔΙΑΘΕΣΗ

Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση και το υπόλοιπο διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.

Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.

Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.

Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το Velcade μπορείτε να βρείτε στην καρτέλα "Περίληψη Χαρακτηριστικών". 01.0 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ - 02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ - 03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ - 04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ - 04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις - 04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης - 04.3 Αντενδείξεις - 04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης - 04.6 Κύηση και γαλουχία - 04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών - 05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ - 05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες - 05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες - 05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας - 06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ - 06.1 Έκτακτα - 06.1 06.3 Διάρκεια ζωής " - 06.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την αποθήκευση - 06.5 Φύση της κύριας συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας - 06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού - 07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΣΗΣ - 08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΣΤΟ" ΤΟΠΟΘΕΣΙΑ ΣΤΟ ΕΜΠΟΡΙΟ - 09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ - 10,0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ - 11,0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΠΛΗΡΕΣ ΔΕΔΟΜΕΝΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΚΗ ΔΟΣΟΜΕΤΡΙΑ - 12,0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ,

01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ -

VELCADE 3,5 MG ΣΚΟΝΗ ΓΙΑ ΛΥΣΗ ΓΙΑ ΕΝΕΣΗ

02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ -

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 3,5 mg βορτεζομίμπης (ως βορονικός εστέρας μαννιτόλης).

Μετά την ανασύσταση, 1 ml ενέσιμου διαλύματος για υποδόρια χρήση περιέχει 2,5 mg βορτεζομίμπης.

Μετά την ανασύσταση, 1 ml ενέσιμου διαλύματος για ενδοφλέβια χρήση περιέχει 1 mg βορτεζομίμπης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.

03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ -

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα.

Λευκή έως κρεμώδης λευκή σκόνη (συμπυκνωμένη ή όχι).

04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ -

04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις -

Το VELCADE ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη ή δεξαμεθαζόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προοδευτικό πολλαπλό μυέλωμα που έχουν ήδη λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη σειρά θεραπείας και που έχουν ήδη υποβληθεί ή δεν είναι επιλέξιμοι για μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Το

Το VELCADE σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προηγουμένως μη θεραπευμένο πολλαπλό μυέλωμα που δεν είναι επιλέξιμοι για χημειοθεραπεία υψηλής δόσης με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Το VELCADE σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή με δεξαμεθαζόνη και θαλιδομίδη ενδείκνυται για επαγωγική θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προηγουμένως μη θεραπευμένο πολλαπλό μυέλωμα που είναι επιλέξιμοι για χημειοθεραπεία υψηλής δόσης με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Το VELCADE σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη και πρεδνιζόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προηγουμένως μη θεραπευμένο λέμφωμα μανδύα κυττάρου που δεν είναι επιλέξιμοι για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης -

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού εκπαιδευμένου και έμπειρου στη χρήση χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Το VELCADE θα πρέπει να ανασυσταθεί από επαγγελματία υγείας.

Δοσολογία για τη θεραπεία προοδευτικού πολλαπλού μυελώματος (ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη σειρά θεραπείας)

Μονοθεραπεία

Το VELCADE 3,5 mg σκόνης για ενέσιμο διάλυμα χορηγείται ενδοφλεβίως ή υποδορίως στη συνιστώμενη δόση 1,3 mg / m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 σε έναν κύκλο θεραπείας 21 ημερών Αυτή η περίοδος 3 εβδομάδων θεωρείται κύκλος θεραπείας.

Συνιστάται στους ασθενείς να λαμβάνουν 2 μαθήματα VELCADE μετά την επιβεβαίωση ότι επιτυγχάνεται πλήρης ανταπόκριση.

Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία αλλά δεν επιτυγχάνουν πλήρη ύφεση συνιστάται να χορηγούν συνολικά 8 μαθήματα VELCADE.

Θα πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 72 ώρες μεταξύ της χορήγησης δύο διαδοχικών δόσεων VELCADE.

Προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και συνέχιση της ως μονοθεραπεία

Η θεραπεία με VELCADE πρέπει να διακοπεί με την έναρξη οποιασδήποτε μη αιματολογικής τοξικότητας Βαθμού 3 ή οποιασδήποτε αιματολογικής τοξικότητας Βαθμού 4, εξαιρουμένης της νευροπάθειας, όπως υποδεικνύεται παρακάτω (βλ. Επίσης παράγραφο 4.4). Τοξικότητα, η θεραπεία με VELCADE μπορεί να συνεχιστεί σε 25% χαμηλότερη δόση ( 1,3 mg / m² μειωμένο σε 1,0 mg / m², 1,0 mg / m² μειωμένο σε 0,7 mg / m²). Όπου τα συμπτώματα τοξικότητας δεν έχουν υποχωρήσει ή εάν επαναληφθούν σε μειωμένη δόση, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή του VELCADE, εκτός εάν τα οφέλη η θεραπεία ξεπερνά σαφώς τους κινδύνους.

Νευροπαθητικός πόνος και / ή περιφερική νευροπάθεια

Οι ασθενείς που εμφανίζουν νευροπαθητικό πόνο που σχετίζεται με τη βορτεζομίμπη και / ή περιφερική νευροπάθεια πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τον Πίνακα 1 (βλ. Παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή νευροπάθεια μπορούν να αντιμετωπιστούν με VELCADE μόνο μετά από "προσεκτική εκτίμηση κινδύνου / οφέλους".

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης * σε περίπτωση νευροπάθειας που σχετίζεται με τη χορήγηση βορτεζομίμπης

Σοβαρότητα της νευροπάθειας Προσαρμογή της δοσολογίας Βαθμός 1 (ασυμπτωματικός, απώλεια βαθιών αντανακλαστικών των τενόντων ή παραισθησία) χωρίς πόνο ή απώλεια λειτουργίας Κανείς Βαθμός 1 με πόνο ή Βαθμό 2 (μέτρια συμπτώματα, περιορισμός των εργαλείων της καθημερινής ζωής (ADL) **) Μειώστε το VELCADE σε 1,0 mg / m² ή αλλάξτε το πρόγραμμα δοσολογίας VELCADE σε 1,3 mg / m² μία φορά την εβδομάδα Βαθμός 2 με πόνο ή Βαθμό 3 (σοβαρά συμπτώματα, περιορισμός της ατομικής αυτονομίας στο ADL ***) Κρατήστε το VELCADE μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα. Μόλις εξαφανιστούν τα συμπτώματα τοξικότητας, συνεχίστε τη χορήγηση του VELCADE μειώνοντας τη δόση σε 0,7 mg / m² μία φορά την εβδομάδα. Βαθμός 4 (απειλητικές για τη ζωή συνέπειες, υποδεικνύεται επείγουσα παρέμβαση) ή / και σοβαρή αυτόνομη νευροπάθεια Σταματήστε το VELCADE * Με βάση τις τροποποιήσεις της δόσης σε κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ σε πολλαπλό μυέλωμα και εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Ταξινόμηση με βάση τα "Κοινά κριτήρια ορολογίας για ανεπιθύμητα συμβάντα v4.0" (CTCAE; National Cancer Institute, NCI). ** ADL (δραστηριότητες της καθημερινής ζωής): αναφέρεται στην προετοιμασία γευμάτων, στην αγορά τροφίμων ή ρούχων, στη χρήση του τηλεφώνου, στη διαχείριση χρημάτων κ.λπ. *** ατομική αυτονομία για ADL: αναφέρεται στο πλύσιμο, το ντύσιμο και το γδύσιμο, τη σίτιση, τη χρήση της τουαλέτας, τη λήψη φαρμάκων και τον περιορισμό στο κρεβάτι.

Συνδυαστική θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη

Το VELCADE 3,5 mg σκόνης για ενέσιμο διάλυμα χορηγείται ενδοφλεβίως ή υποδορίως στη συνιστώμενη δόση 1,3 mg / m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 σε έναν κύκλο θεραπείας 21 ημερών Αυτή η περίοδος 3 εβδομάδων θεωρείται κύκλος θεραπείας Πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 72 ώρες μεταξύ της χορήγησης δύο διαδοχικών δόσεων VELCADE.

Η πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη χορηγείται σε δόση 30 mg / m² την 4η ημέρα του κύκλου θεραπείας VELCADE ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας μετά την ένεση του VELCADE.

Μπορούν να χορηγηθούν έως και 8 κύκλοι αυτής της συνδυαστικής θεραπείας έως ότου οι ασθενείς εμφανίσουν πρόοδο και ανέχονται τη θεραπεία. Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν πλήρη ανταπόκριση μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία για τουλάχιστον 2 κύκλους μετά την πρώτη απόδειξη πλήρους ανταπόκρισης, ακόμη και αν αυτό απαιτεί θεραπεία για περισσότερους από 8 κύκλους. Οι ασθενείς των οποίων τα επίπεδα παραπρωτεΐνης συνεχίζουν να μειώνονται μετά από 8 κύκλους μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία για όσο διάστημα η θεραπεία είναι ανεκτή και συνεχίζουν να δείχνουν ανταπόκριση.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη, ανατρέξτε στην αντίστοιχη Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος.

Συνδυασμός με δεξαμεθαζόνη

VELCADE 3,5 mg σκόνης για ενέσιμο διάλυμα χορηγείται ενδοφλεβίως ή υποδορίως στη συνιστώμενη δόση 1,3 mg / m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 σε έναν κύκλο θεραπείας 21 ημερών Αυτή η περίοδος 3 εβδομάδων θεωρείται κύκλος θεραπείας Πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 72 ώρες μεταξύ της χορήγησης δύο διαδοχικών δόσεων VELCADE.

Η δεξαμεθαζόνη χορηγείται από το στόμα σε δόση 20 mg τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12 του κύκλου θεραπείας VELCADE.

Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν ανταπόκριση ή σταθεροποίηση της νόσου μετά από 4 κύκλους αυτής της συνδυαστικής θεραπείας μπορούν να συνεχίσουν να λαμβάνουν τον ίδιο συνδυασμό για έως και 4 επιπλέον κύκλους.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δεξαμεθαζόνη, ανατρέξτε στην αντίστοιχη Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος.

Προσαρμογή της δόσης για θεραπεία συνδυασμού σε ασθενείς με προοδευτικό πολλαπλό μυέλωμα

Για προσαρμογές της δόσης του VELCADE σε συνδυασμένη θεραπεία ακολουθήστε τις συστάσεις για την τροποποίηση της δόσης που περιγράφονται στην ενότητα μονοθεραπείας παραπάνω.

Δοσολογία για τη θεραπεία προηγουμένως μη θεραπευμένου πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που δεν είναι επιλέξιμοι για χημειοθεραπεία υψηλής δόσης με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Συνδυαστική θεραπεία με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

Το VELCADE 3,5 mg σκόνης για ενέσιμο διάλυμα χορηγείται ενδοφλεβίως ή υποδορίως σε συνδυασμό με στοματική μελφαλάνη και στοματική πρεδνιζόνη όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 2. Ως περίοδος θεραπείας θεωρείται περίοδος 6 εβδομάδων. Στους κύκλους 1-4 το VELCADE χορηγείται δύο φορές την εβδομάδα τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 και 32. Στους κύκλους 5-9 το VELCADE χορηγείται μία φορά την εβδομάδα τις ημέρες 1, 8, 22 και 29. Θα πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 72 ώρες μεταξύ της χορήγησης δύο διαδοχικών δόσεων VELCADE.

Το Melphalan και η πρεδνιζόνη πρέπει να χορηγούνται και από το στόμα τις ημέρες 1, 2, 3 και 4 της πρώτης εβδομάδας κάθε κύκλου θεραπείας VELCADE. Χορηγούνται 9 κύκλοι θεραπείας αυτής της συνδυαστικής θεραπείας.

Πίνακας 2: Πρόγραμμα συνιστώμενης δοσολογίας του VELCADE σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

VELCADE δύο εβδομάδες (Κύκλοι 1-4) Εβδομάδα 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 mg / m²) Ημέρα 1 - - - - 4η μέρα 8η μέρα 11η μέρα Περίοδος ανάπαυσης Ημέρα 22 25η μέρα 29η μέρα Ημέρα 32 Περίοδος ανάπαυσης Μ (9 mg / m²) P (60 mg / m²) Ημέρα 1 Ημέρα 2 3η μέρα 4η μέρα - - - - Περίοδος ανάπαυσης - - - - - - - - Περίοδος ανάπαυσης VELCADE μία φορά την εβδομάδα (Κύκλοι 5-9) Εβδομάδα 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 mg / m²) Ημέρα 1 - - - - - - 8η μέρα Περίοδος ανάπαυσης Ημέρα 22 29η μέρα Περίοδος ανάπαυσης Μ (9 mg / m²) P (60 mg / m²) Ημέρα 1 Ημέρα 2 3η μέρα 4η μέρα - - Περίοδος ανάπαυσης - - - - Περίοδος ανάπαυσης Vc = VELCADE; Μ = μελφαλάνη, Ρ = πρεδνιζόνη

Προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και συνέχιση της σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

Πριν ξεκινήσετε μια νέα πορεία θεραπείας:

• ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να είναι ≥ 70 x 109 / L και ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) ≥ 1,0 x 109 / L

• Οι μη αιματολογικές τοξικότητες πρέπει να έχουν μειωθεί στον Βαθμό 1 ή στην αρχική τιμή

Πίνακας 3: Αλλαγές στη δοσολογία κατά τη διάρκεια επόμενων μαθημάτων θεραπείας VELCADE σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

Τοξικότητα Προσαρμογή ή αναβολή της δοσολογίας Αιματολογική τοξικότητα κατά τη διάρκεια ενός κύκλου: • Σε περίπτωση παρατεταμένης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 ή θρομβοπενίας ή θρομβοπενίας με αιμορραγία που παρατηρήθηκε στον προηγούμενο κύκλο Σκεφτείτε να μειώσετε τη δόση της μελφαλάνης κατά 25% στον επόμενο κύκλο • Σε περίπτωση αιμοπεταλίων ≤ 30 × 109 / l ή ANC ≤ 0,75 x 109 / l την ημέρα χορήγησης του VELCADE (εκτός από την 1η ημέρα) Διακόψτε τη χορήγηση του VELCADE • Εάν παραλείφθηκαν αρκετές δόσεις VELCADE σε έναν κύκλο (doses 3 δόσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας δύο φορές την εβδομάδα ή ≥ 2 δόσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία φορά την εβδομάδα) Μειώστε τη δόση του VELCADE κατά ένα επίπεδο (από 1,3 mg / m² σε 1 mg / m² ή από 1 mg / m² σε 0,7 mg / m²) Μη αιματολογικές τοξικότητες βαθμού ≥3 Διακόψτε τη χορήγηση του VELCADE έως ότου τα συμπτώματα τοξικότητας μειωθούν στον Βαθμό 1 ή στην αρχική τιμή. Στη συνέχεια, η θεραπεία με VELCADE μπορεί να συνεχιστεί στη δόση που μειώνεται κατά ένα επίπεδο (από 1,3 mg / m² σε 1 mg / m² ή από 1 mg / m² σε 0,7 mg / m²). Σε περίπτωση νευροπαθητικού πόνου που σχετίζεται με το VELCADE ή / και περιφερικής νευροπάθειας, διακόψτε και / ή τροποποιήστε τη δόση VELCADE όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 1.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη μελφαλάνη και την πρεδνιζόνη, ανατρέξτε στις αντίστοιχες Περιλήψεις Χαρακτηριστικών Προϊόντος.

Δοσολογία για τη θεραπεία προηγουμένως μη θεραπευμένου πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που πληρούν τις προϋποθέσεις για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (επαγωγική θεραπεία).

Συνδυαστική θεραπεία με δεξαμεθαζόνη

VELCADE 3,5 mg σκόνης για ενέσιμο διάλυμα χορηγείται ενδοφλεβίως ή υποδορίως στη συνιστώμενη δόση 1,3 mg / m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 σε έναν κύκλο θεραπείας 21 ημερών Αυτή η περίοδος 3 εβδομάδων θεωρείται κύκλος θεραπείας Πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 72 ώρες μεταξύ της χορήγησης δύο διαδοχικών δόσεων VELCADE.

Η δεξαμεθαζόνη χορηγείται από το στόμα σε δόση 40 mg τις ημέρες 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 και 11 του κύκλου θεραπείας VELCADE.

Χορηγούνται τέσσερις κύκλοι θεραπείας αυτής της συνδυαστικής θεραπείας.

Συνδυαστική θεραπεία με θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

VELCADE 3,5 mg σκόνης για ενέσιμο διάλυμα χορηγείται ενδοφλεβίως ή υποδορίως στη συνιστώμενη δόση 1,3 mg / m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 σε έναν κύκλο θεραπείας 28 ημερών Αυτή η περίοδος 4 εβδομάδων θεωρείται κύκλος θεραπείας.

Θα πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 72 ώρες μεταξύ της χορήγησης δύο διαδοχικών δόσεων VELCADE.

Η δεξαμεθαζόνη χορηγείται από το στόμα σε δόση 40 mg τις ημέρες 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 και 11 του κύκλου θεραπείας VELCADE.

Η θαλιδομίδη χορηγείται από το στόμα σε ημερήσια δόση 50 mg τις ημέρες 1-14. εάν είναι ανεκτή, η δόση αυξάνεται στα 100 mg τις ημέρες 15-28 και μπορεί στη συνέχεια να αυξηθεί περαιτέρω στα 200 mg την ημέρα από τον κύκλο 2 (βλέπε πίνακα 4).

Χορηγούνται τέσσερις κύκλοι θεραπείας αυτής της συνδυαστικής θεραπείας.

Για ασθενείς που επιτυγχάνουν τουλάχιστον μερική ανταπόκριση, συνιστώνται 2 επιπλέον θεραπείες.

Πίνακας 4: Δοσολογία συνδυαστικής θεραπείας με VELCADE για τη θεραπεία πολλαπλού μυελώματος που δεν είχε αντιμετωπιστεί προηγουμένως σε ασθενείς κατάλληλους για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Vc + Dx Κύκλοι 1 έως 4 Εβδομάδα 1 2 3 Vc (1,3 mg / m²) Ημέρα 1, 4 Ημέρα 8, 11 Περίοδος ανάπαυσης Dx 40 mg Ημέρα 1, 2, 3, 4 Ημέρα 8, 9, 10, 11 - Vc + Dx + T Κύκλος 1 Εβδομάδα 1 2 3 4 Vc (1,3 mg / m2) Ημέρα 1, 4 Ημέρα 8, 11 Περίοδος ανάπαυσης Περίοδος ανάπαυσης Τ 50 mg Καθημερινά Καθημερινά - - Τ 100 mga - - Καθημερινά Καθημερινά Dx 40 mg Ημέρα 1, 2, 3, 4 Ημέρα 8, 9, 10, 11 - - Κύκλοι 2 έως 4β Vc (1,3 mg / m2) Ημέρα 1, 4 Ημέρα 8, 11 Περίοδος ανάπαυσης Περίοδος ανάπαυσης Τ 200 mga Καθημερινά Καθημερινά Καθημερινά Καθημερινά Dx 40 mg Ημέρα 1, 2, 3, 4 Ημέρα 8, 9, 10, 11 - - Vc = VELCADE; Dx = δεξαμεθαζόνη; Τ = θαλιδομίδη α Η δόση της θαλιδομίδης αυξάνεται στα 100 mg από την εβδομάδα 3 του κύκλου 1 μόνο αν είναι ανεκτά τα 50 mg και σε 200 mg από τον κύκλο 2 και μετά εάν είναι ανεκτά τα 100 mg β Μπορούν να χορηγηθούν έως 6 κύκλοι σε ασθενείς που έχουν επιτύχει τουλάχιστον μερική ανταπόκριση μετά από 4 κύκλους

Προσαρμογή της δόσης για υποψήφιους για μεταμόσχευση

Για προσαρμογή της δόσης VELCADE για νευροπάθεια, ανατρέξτε στον Πίνακα 1.

Επιπλέον, όταν το VELCADE χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, θα πρέπει να εξεταστεί η ενδεδειγμένη μείωση της δόσης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων σε περίπτωση τοξικότητας σύμφωνα με τις συστάσεις στη σχετική Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.

Δοσολογία για ασθενείς με προηγουμένως μη θεραπευμένο λέμφωμα μανδύα (MCL)

Συνδυαστική θεραπεία με rituximab, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη και πρεδνιζόνη (VcR-CAP)

Το VELCADE 3,5 mg σκόνης για ενέσιμο διάλυμα χορηγείται ενδοφλεβίως ή υποδορίως στη συνιστώμενη δόση 1,3 mg / m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες τις ημέρες 1, 4, 8 και 11, ακολουθούμενη από περίοδο ανάπαυσης 10 ημερών 12 έως 21. Αυτή η περίοδος 3 εβδομάδων θεωρείται μια πορεία θεραπείας Πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 72 ώρες μεταξύ της χορήγησης δύο διαδοχικών δόσεων VELCADE.

Συνιστώνται 6 κύκλοι θεραπείας με αυτή τη συνδυαστική θεραπεία. Σε ασθενείς με τεκμηριωμένη πρώτη απόκριση στον κύκλο 6 μπορεί να χορηγηθούν 2 επιπλέον μαθήματα θεραπείας.

Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ως ενδοφλέβια έγχυση την 1η ημέρα κάθε κύκλου θεραπείας 3 εβδομάδων με VELCADE: rituximab σε δόση 375 mg / m², κυκλοφωσφαμίδη σε δόση 750 mg / m² και δοξορουβικίνη σε δόση 50 mg / m²

Η πρεδνιζόνη χορηγείται από το στόμα σε δόση 100 mg / m² τις ημέρες 1, 2, 3, 4 και 5 κάθε κύκλου θεραπείας με VELCADE.

Προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών με προηγουμένως μη θεραπευμένη MCL

Πριν ξεκινήσετε μια νέα πορεία θεραπείας:

• Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να είναι ≥ 100.000 κύτταρα / mcL και ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) πρέπει να είναι ≥ 1.500 κύτταρα / mcL

• Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να είναι ,000 75,000 κύτταρα / mcL σε ασθενείς με διήθηση μυελού των οστών ή απομόνωση σπληνός

• Η αιμοσφαιρίνη πρέπει να είναι ≥ 8 g / dL

• Οι μη αιματολογικές τοξικότητες θα πρέπει να μειωθούν στον Βαθμό 1 ή στην αρχική τιμή.

Η θεραπεία με VELCADE θα πρέπει να διακόπτεται με την έναρξη οποιασδήποτε μη αιματολογικής τοξικότητας που σχετίζεται με το VELCADE Βαθμού ≥ 3 (εξαιρουμένης της νευροπάθειας) ή αιματολογικής τοξικότητας Βαθμού ≥ 3 (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Για προσαρμογή της δόσης, βλέπε Πίνακα 5 παρακάτω.

Σε περίπτωση αιματολογικής τοξικότητας, μπορούν να χορηγηθούν παράγοντες ανάπτυξης κοκκιοκυττάρων σύμφωνα με την τοπική τυπική πρακτική. Προληπτική χρήση αυξητικών παραγόντων κοκκιοκυττάρων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε περίπτωση επανειλημμένων καθυστερήσεων στη χορήγηση μαθημάτων θεραπείας. Όταν είναι κλινικά κατάλληλο, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η μετάγγιση αιμοπεταλίων για τη θεραπεία της θρομβοπενίας.

Πίνακας 5: Προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών με προηγουμένως μη θεραπευμένη MCL

Τοξικότητα Προσαρμογή ή αναβολή της δοσολογίας Αιματολογική τοξικότητα • Ουδετεροπενία βαθμού 3 με πυρετό, ουδετεροπενία βαθμού 4 που διαρκεί περισσότερο από 7 ημέρες, αριθμός αιμοπεταλίων Η θεραπεία VELCADE θα πρέπει να διακοπεί για έως και 2 εβδομάδες έως ότου ο ασθενής έχει ANC ≥ 750 κύτταρα / mcL και αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 25.000 κύτταρα / mcL. • Εάν η τοξικότητα δεν έχει υποχωρήσει μετά τη διακοπή του VELCADE, όπως ορίζεται παραπάνω, το VELCADE θα πρέπει να διακοπεί. • Εάν η τοξικότητα υποχωρήσει και π.χ. ο ασθενής έχει ANC ≥ 750 κύτταρα / mcL και αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 25.000 κύτταρα / mcL, το VELCADE μπορεί να επαναληφθεί στη δόση που μειώνεται κατά ένα επίπεδο (από 1,3 mg / m² σε 1 mg / m² ή από 1 mg / m² σε 0,7 mg / m² ). • Σε περίπτωση αιμοπεταλίων Διακόψτε τη χορήγηση του VELCADE Μη αιματολογικές τοξικότητες βαθμού ≥ 3 που θεωρούνται σχετιζόμενες με το VELCADE Διακόψτε τη θεραπεία με VELCADE έως ότου τα συμπτώματα τοξικότητας μειωθούν στον Βαθμό 2 ή λιγότερο. Στη συνέχεια, η θεραπεία με VELCADE μπορεί να συνεχιστεί στη δόση που μειώνεται κατά ένα επίπεδο (από 1,3 mg / m² σε 1 mg / m² ή από 1 mg / m² σε 0,7 mg / m²). Σε περίπτωση νευροπαθητικού πόνου που σχετίζεται με το VELCADE και / ή περιφερικής νευροπάθειας, διακόψτε και / ή τροποποιήστε τη δόση VELCADE όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 1.

Επιπλέον, όταν το VELCADE χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η "κατάλληλη μείωση της δόσης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων σε περίπτωση τοξικότητας, σύμφωνα με τις συστάσεις που περιέχονται στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος".

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία που να υποδεικνύουν την ανάγκη προσαρμογής της δόσης σε ασθενείς άνω των 65 ετών με πολλαπλό μυέλωμα ή λέμφωμα μανδύα.

Δεν υπάρχουν μελέτες σχετικά με τη χρήση του VELCADE σε ηλικιωμένους ασθενείς με προηγουμένως μη θεραπευμένο πολλαπλό μυέλωμα που είναι υποψήφιοι για χημειοθεραπεία υψηλής δόσης με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Επομένως, δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για δόσεις σε αυτόν τον πληθυσμό.

Σε μια μελέτη που προηγουμένως δεν είχε υποβληθεί σε θεραπεία με ασθενείς με λέμφωμα κυττάρων μανδύα, το 42,9% και το 10,4% των ασθενών που εκτέθηκαν στο VELCADE ήταν της τάξης των 65-74 ετών και ≥ 75 ετών, αντίστοιχα. Σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, και τα δύο σχήματα, το VELCADE σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη και πρεδνιζόνη (VcR-CAP) και ριτουξιμάμπη, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζόνη (R-CHOP), ήταν λιγότερο ανεκτά (βλέπε παράγραφο 4.8) ).

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν απαιτούν προσαρμογή της δόσης και πρέπει να αντιμετωπίζονται με τη συνιστώμενη δοσολογία.Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να ξεκινήσουν θεραπεία με VELCADE σε μειωμένη δόση 0,7 mg / m² ανά ένεση κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας και μια επακόλουθη αύξηση της δόσης σε 1,0 mg / m² ή περαιτέρω μείωση της δόσης σε 0,5 mg / m² να ληφθεί υπόψη με βάση την ανοχή των ασθενών (βλέπε πίνακα 6 και παραγράφους 4.4 και 5.2).

Πίνακας 6: Συνιστώμενες αρχικές τροποποιήσεις της δόσης του VELCADE για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Σοβαρότητα ηπατικής ανεπάρκειας * Επίπεδα χολερυθρίνης Επίπεδα SGOT (AST) Προσαρμογή της αρχικής δοσολογίας Ήπιος ≤ 1.0x ULN > LSN Κανείς > 1.0x-1.5x LSN Οποιος Κανείς Μέτριος > 1,5x-3x LSN Οποιος Μειώστε το VELCADE στα 0,7 mg / m² στον πρώτο κύκλο θεραπείας. Στους επόμενους κύκλους, σκεφτείτε να αυξήσετε τη δόση σε 1,0 mg / m² ή να μειώσετε περαιτέρω τη δόση στα 0,5 mg / m² με βάση την ανοχή του ασθενούς. Σοβαρός > 3x LSN Οποιος Συντομογραφίες: SGOT = γλουταμινο-οξαλοοξική τρανσαμινάση ορού. AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση. LSN = ανώτατο όριο της κανονικής περιοχής. * Με βάση την ταξινόμηση της Ομάδας Εργασίας για τη Δυσλειτουργία του Οργανισμού NCI για την κατηγοριοποίηση της ηπατικής ανεπάρκειας (ήπια, μέτρια, σοβαρή).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της βορτεζομίμπης δεν επηρεάζεται σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCL]> 20 ml / min / 1,73 m²). Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς. Είναι άγνωστο εάν η φαρμακοκινητική της βορτεζομίμπης μεταβάλλεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που δεν βρίσκονται σε αιμοκάθαρση (CrCL

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του VELCADE σε ασθενείς κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Παραγράφους 5.1 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το VELCADE 3,5 mg σκόνης για ενέσιμο διάλυμα προορίζεται για ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση.

Το VELCADE 1 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χορήγηση.

Το VELCADE δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από άλλες διαδρομές. Η ενδορραχιαία χορήγηση προκάλεσε το θάνατο.

Ενδοφλέβια ένεση

Το ανασυσταμένο διάλυμα VELCADE 3,5 mg χορηγείται ενδοφλεβίως ως bolus 3-5 δευτερολέπτων, μέσω περιφερικού ή κεντρικού ενδοφλέβιου καθετήρα, ακολουθούμενο από έκπλυση με χλωριούχο νάτριο 9 mg / ml (0, 9%). Θα πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον 72 ώρες μεταξύ δύο διαδοχικών δόσεων VELCADE.

Υποδόρια ένεση

Το ανασυσταμένο διάλυμα VELCADE 3,5 mg χορηγείται υποδορίως στους μηρούς (δεξιά ή αριστερά) ή στην κοιλιά (δεξιά ή αριστερά). Το διάλυμα πρέπει να εγχυθεί υποδορίως σε γωνία 45-90 °.

Οι θέσεις ένεσης πρέπει να αλλάζουν εκ περιτροπής για τις επόμενες ενέσεις.

Εάν εμφανιστούν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης μετά από υποδόρια χορήγηση του VELCADE, μπορεί να χορηγηθεί υποδόρια ένα λιγότερο συμπυκνωμένο διάλυμα VELCADE (VELCADE 3,5 mg ανασυσταθέν σε 1 mg / ml αντί 2,5 mg / ml) ή συνιστάται η μετάβαση σε ενδοφλέβια χορήγηση.

Όταν το VELCADE χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων για οδηγίες χορήγησης.

04.3 Αντενδείξεις -

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στο βόριο ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Οξεία διάχυτη διηθητική πνευμονική νόσος και περικαρδιοπάθεια.

Όταν το VELCADE χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, ανατρέξτε στη σχετική Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για επιπλέον αντενδείξεις.

04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση -

Όταν το VELCADE χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, θα πρέπει να συμβουλευτείτε τη σχετική Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος πριν από την έναρξη της θεραπείας με VELCADE. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στους ελέγχους εγκυμοσύνης και στους κανονισμούς πρόληψης εγκυμοσύνης όταν χορηγείται θαλιδομίδη. Βλ. Παράγραφο 4.6).

Ενδορραχιαία χορήγηση

Υπήρξαν περιπτώσεις θανάτου μετά από ακούσια ενδορραχιαία χορήγηση του VELCADE. Η σκόνη VELCADE 1 mg για ενέσιμο διάλυμα προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χρήση, ενώ η σκόνη VELCADE 3,5 mg για ενέσιμο διάλυμα προορίζεται για ενδοφλέβια ή υποδόρια χρήση. Το VELCADE δεν πρέπει να χορηγείται ενδορραχικά.

Γαστρεντερική τοξικότητα

Τοξικές γαστρεντερικές επιδράσεις, όπως ναυτία, διάρροια, έμετος και δυσκοιλιότητα, είναι πολύ συχνές κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VELCADE. Έχουν αναφερθεί σπάνια περιπτώσεις παραλυτικού ειλεού (βλ. Παράγραφο 4.8). Επομένως, οι ασθενείς που αντιμετωπίζουν δυσκοιλιότητα θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Αιματολογική τοξικότητα

Η θεραπεία με VELCADE σχετίζεται πολύ συχνά με αιματολογικές τοξικές επιδράσεις (θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία). Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με VELCADE και σε ασθενείς με MCL που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε αγωγή με VELCADE σε συνδυασμό με rituximab, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη και πρεδνιζόνη (VcR-CAP), μία από τις πιο συχνές αιματολογικές τοξικότητες ήταν η παροδική θρομβοπενία. Τα αιμοπετάλια ήταν στο χαμηλότερο επίπεδο την ημέρα 11 κάθε κύκλου θεραπείας με VELCADE και επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα συνήθως στον επόμενο κύκλο. Δεν υπήρχαν ενδείξεις σωρευτικής θρομβοπενίας. Η μέση τιμή των αιμοπεταλίων nadir ήταν περίπου το 40% της αρχικής τιμής στις μελέτες πολλαπλού μυελώματος με VELCADE που χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία και 50% στη μελέτη MCL. Σε ασθενείς με προχωρημένο μυέλωμα, η σοβαρότητα της θρομβοπενίας σχετίζεται με τις τιμές των αιμοπεταλίων πριν από τη θεραπεία: για τιμές αιμοπεταλίων στην αρχική τιμή 75.000 / mcl, μόνο το 14% των 309 ασθενών είχε αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 25.000 / mcl κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Σε ασθενείς με MCL (μελέτη LYM-3002), υπήρχε υψηλότερη επίπτωση (56,7% εναντίον 5,8%) Θρομβοπενία βαθμού 3 στην ομάδα θεραπείας VELCADE (VcR-CAP) έναντι της ομάδας μη VELCADE (ριτουξιμάμπη, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζόνη [R-CHOP]). Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοιες τόσο στη συνολική επίπτωση αιμορραγιών όλων των βαθμών (6,3% στην ομάδα VcR-CAP και 5,0% στην ομάδα R-CHOP) όσο και Βαθμού 3 και μείζονος αιμορραγίας (VcR-CAP: 4 ασθενείς [ 1,7%] · R-CHOP: 3 ασθενείς [1,2%]). Στην ομάδα VcR-CAP, το 22,5% των ασθενών έλαβε μετάγγιση αιμοπεταλίων σε σύγκριση με το 2,9% των ασθενών στην ομάδα R-CHOP.

Έχουν αναφερθεί γαστρεντερικές και ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες σε συνδυασμό με θεραπεία με VELCADE. Επομένως, τα επίπεδα των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης VELCADE. Η θεραπεία με VELCADE πρέπει να διακοπεί όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων φτάσει τις τιμές

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VELCADE θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά οι πλήρεις αιματολογικοί αριθμοί, με διαφορικό αριθμό και συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων. Όταν είναι κλινικά κατάλληλο, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η μετάγγιση αιμοπεταλίων (βλ. Παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με MCL χωρίς στοιχεία αθροιστικής ουδετεροπενίας, παρατηρήθηκε παροδική αναστρέψιμη ουδετεροπενία μεταξύ των μαθημάτων θεραπείας. Τα ουδετερόφιλα ήταν στο χαμηλότερο επίπεδο την ημέρα 11 κάθε κύκλου θεραπείας VELCADE και συνήθως επέστρεφαν στην αρχική τιμή στον επόμενο κύκλο. Στη μελέτη LYM-3002, η υποστήριξη του αυξητικού παράγοντα χρησιμοποιήθηκε στο 78% των ασθενών στο σκέλος VcR-CAP και στο 61% των ασθενών στο σκέλος R-CHOP. Καθώς οι ασθενείς με ουδετεροπενία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων, θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να αντιμετωπίζονται άμεσα. Μπορούν να χορηγηθούν αυξητικοί παράγοντες κοκκιοκυττάρων για τη θεραπεία της αιματολογικής τοξικότητας σύμφωνα με την τοπική τυπική πρακτική. Σε περίπτωση επανειλημμένων καθυστερήσεων στη χορήγηση μαθημάτων θεραπείας, θα πρέπει να εξεταστεί η προληπτική χρήση αυξητικών παραγόντων κοκκιοκυττάρων (βλ. Παράγραφο 4.2).

Επανενεργοποίηση του ιού του έρπητα ζωστήρα

Συνιστάται χορήγηση αντιιικής προφύλαξης σε ασθενείς που λαμβάνουν VELCADE. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ που διεξήχθη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που δεν είχε αντιμετωπιστεί προηγουμένως, η συνολική συχνότητα επανενεργοποίησης του έρπητα ζωστήρα ήταν πιο συχνή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με VELCADE + Melphalan + Πρεδνιζόνη παρά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Melphalan + Πρεδνιζόνη (αντίστοιχα 14 % έναντι 4 %).

Σε ασθενείς με MCL (μελέτη LYM-3002), η συχνότητα μόλυνσης από έρπητα ζωστήρα ήταν 6,7% στο σκέλος VcR-CAP και 1,2% στο σκέλος R-CHOP (βλ. Παράγραφο 4.8).

Επανενεργοποίηση και μόλυνση με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV)

Όταν το rituximab χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με VELCADE, ο έλεγχος για τον HBV πρέπει πάντα να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο μόλυνσης από HBV. Οι φορείς της ηπατίτιδας Β και οι ασθενείς με ιστορικό ηπατίτιδας Β πρέπει να παρακολουθούνται στενά για κλινικά και εργαστηριακά σημάδια ενεργού λοίμωξης από HBV κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με rituximab σε συνδυασμό με VELCADE. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η αντιική προφύλαξη. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το rituximab.

Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)

Πολύ σπάνιες περιπτώσεις μόλυνσης από τον ιό John Cunningham (JC) με αποτέλεσμα PML και θάνατο έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με VELCADE, με άγνωστη αιτιότητα. Ασθενείς που διαγνώστηκαν με PML είχαν λάβει προηγουμένως ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή την έπαιρναν ταυτόχρονα. Τα περισσότερα περιστατικά PML διαγνώστηκαν μέσα σε 12 μήνες από τη λήψη της πρώτης δόσης VELCADE. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά χρονικά διαστήματα για τυχόν νέα ή επιδεινούμενα νευρολογικά συμπτώματα ή σημεία που μπορεί να υποδεικνύουν PML μεταξύ των διαφορικών διαγνώσεων προβλημάτων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Εάν υπάρχει υποψία διάγνωσης PML, οι ασθενείς θα πρέπει να παραπέμπονται σε γιατρό που ειδικεύεται στη διαχείριση της PML και να εφαρμόζονται κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα για PML. Σε περίπτωση επιβεβαιωμένης διάγνωσης PML, η θεραπεία με VELCADE θα πρέπει να διακοπεί.

Περιφερική νευροπάθεια

Η θεραπεία με VELCADE σχετίζεται συχνότερα με την εμφάνιση περιφερικής, κυρίως αισθητηριακής νευροπάθειας. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής κινητικής νευροπάθειας με ή χωρίς περιφερική αισθητική νευροπάθεια.

Η συχνότητα εμφάνισης περιφερικής νευροπάθειας αυξάνεται νωρίς στη θεραπεία και κορυφώνεται στον κύκλο 5.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα νευροπάθειας όπως αίσθημα καψίματος, υπεραισθησία, υποαισθησία, παραισθησία, αδιαθεσία, νευροπαθητικό πόνο ή αδυναμία.

Στην κλινική μελέτη φάσης III που συγκρίνει το VELCADE που χορηγείται ενδοφλεβίως με την υποδόρια οδό, η συχνότητα περιστατικών περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού 2 ήταν 24% στην ομάδα υποδόριας χορήγησης και 41% στην ομάδα ενδοφλέβιας ένεσης (p = 0,0124). νευροπάθεια εμφανίστηκε στο 6% των ασθενών στην ομάδα υποδόριας θεραπείας σε σύγκριση με το 16% στην ομάδα ενδοφλέβιας θεραπείας (p = 0,0264). όλοι οι βαθμοί περιφερικής νευροπάθειας με ενδοφλέβια χορήγηση VELCADE ήταν χαμηλότεροι σε προηγούμενες μελέτες όπου το VELCADE χορηγήθηκε ενδοφλεβίως από ό, τι στη μελέτη MMY -3021.

Η νευρολογική αξιολόγηση συνιστάται σε ασθενείς με εμφάνιση ή επιδείνωση της περιφερικής νευροπάθειας, για τους οποίους μπορεί να απαιτείται αλλαγή της δόσης ή του σχήματος ή αλλαγή της οδού χορήγησης στην υποδόρια οδό (βλ. Παράγραφο 4.2). Η νευροπάθεια αντιμετωπίστηκε με υποστηρικτικές ή άλλες θεραπείες.

Η έγκαιρη και τακτική παρακολούθηση των συμπτωμάτων της νευροπάθειας που σχετίζεται με τη θεραπεία με νευρολογική αξιολόγηση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν VELCADE σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με νευροπάθεια (π.χ. θαλιδομίδη) και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας Το

Εκτός από την περιφερική νευροπάθεια, η αυτόνομη νευροπάθεια μπορεί να συμβάλει στην εμφάνιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η ορθοστατική υπόταση και η σοβαρή δυσκοιλιότητα του ειλεού. Υπάρχουν ακόμη περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την αυτόνομη νευροπάθεια και τη συμβολή της σε αυτές τις παρενέργειες.

Σπασμοί

Έχουν αναφερθεί σπάνια σπασμοί σε ασθενείς χωρίς ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή επιληψίας. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που κινδυνεύουν από επιληπτικές κρίσεις.

Υπόταση

Η θεραπεία VELCADE σχετίζεται συνήθως με ορθοστατική / ορθοστατική υπόταση. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες έως μέτριες σε σοβαρότητα και έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς που παρουσίασαν ορθοστατική υπόταση με VELCADE (ενέθηκε ενδοφλεβίως) δεν είχαν προηγούμενα επεισόδια ορθοστατικής υπότασης πριν από τη θεραπεία. Η θεραπεία για τη θεραπεία της ορθοστατικής υπότασης ήταν απαραίτητη στους περισσότερους ασθενείς. Μειοψηφία ασθενών με ορθοστατική υπόταση παρουσίασαν επεισόδια συγκοπής. Η ορθοστατική / ορθοστατική υπόταση δεν σχετίζονταν έντονα με την έγχυση bolus του VELCADE.

Ο μηχανισμός αυτού του γεγονότος είναι άγνωστος, αν και ένα συστατικό μπορεί να προσδιοριστεί με αυτόνομη νευροπάθεια. Η αυτόνομη νευροπάθεια μπορεί να σχετίζεται με τη βορτεζομίμπη ή είναι πιθανό το φάρμακο να επιδεινώσει μια προϋπάρχουσα κατάσταση, όπως η διαβητική ή η αμυλοειδοπάθεια. Η μέγιστη προσοχή πρέπει να χρησιμοποιείται στη θεραπεία ασθενών με ιστορικό συγκοπής που λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την υπόταση ή ασθενείς που εμφανίζουν αφυδάτωση λόγω επαναλαμβανόμενης διάρροιας ή εμέτου. Η ορθοστατική / ορθοστατική υπόταση μπορεί να αντιμετωπιστεί με προσαρμογή της δοσολογίας αντιυπερτασικά φάρμακα, επανυδάτωση ή χορήγηση ορυκτοκορτικοστεροειδών και / ή συμπαθομιμητικών φαρμάκων.Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να συμβουλευτούν το γιατρό τους εάν ζάλη, ζάλη ή σύντομα επεισόδια λιποθυμίας.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)

Έχουν αναφερθεί PRES σε ασθενείς που λαμβάνουν VELCADE. Το PRES είναι μια σπάνια νευρολογική μορφή που χαρακτηρίζεται από γρήγορη, συχνά αναστρέψιμη εξέλιξη που μπορεί να εκδηλωθεί με επιληπτικές κρίσεις, υπέρταση, πονοκέφαλο, λήθαργο, σύγχυση, τύφλωση και άλλες οπτικές και νευρολογικές αλλαγές. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με ακτινολογικές εικόνες των δομών του εγκεφάλου, κατά προτίμηση με Πυρηνικό Μαγνητικό Συντονισμό (MRI). Σε ασθενείς που αναπτύσσουν PRES, η θεραπεία με VELCADE πρέπει να διακοπεί.

Συγκοπή

Οξεία έναρξη ή επιδείνωση της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και / ή ανάπτυξη μειωμένου κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορτεζομίμπη. Η κατακράτηση υγρών μπορεί να είναι προδιαθεσικός παράγοντας για σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας. Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ή με παράγοντες κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.

Ηλεκτροκαρδιογραφικές έρευνες

Μεμονωμένες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες, η αιτιότητα των οποίων δεν έχει τεκμηριωθεί.

Πνευμονικές αλλοιώσεις

Σπάνιες περιπτώσεις οξείας διάχυτης διηθητικής πνευμονικής νόσου άγνωστης αιτιολογίας, όπως πνευμονία, διάμεση πνευμονία, πνευμονική διήθηση και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν VELCADE (βλ. Παράγραφο 4.8). Μερικά από αυτά τα επεισόδια ήταν μοιραία. Συνιστάται ακτινογραφία θώρακα πριν από τη θεραπεία ως βασική αναφορά για πιθανές πνευμονικές αλλαγές μετά τη θεραπεία.

Σε περίπτωση εμφάνισης ή επιδείνωσης των πνευμονικών συμπτωμάτων (π.χ. βήχας, δύσπνοια), πρέπει να διεξαχθεί έγκαιρη διαγνωστική αξιολόγηση του ασθενούς και επακόλουθη κατάλληλη θεραπεία. Η ισορροπία κινδύνου / οφέλους θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από τη συνέχιση της θεραπείας με VELCADE.

Κατά τη διάρκεια μιας κλινικής μελέτης, δύο στους δύο ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση κυταραβίνης (2 g / m² την ημέρα) ως 24ωρη συνεχή έγχυση σε συνδυασμό με δαουνορουμπικίνη και VELCADE για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας οξείας μυελογενούς λευχαιμίας πέθαναν λόγω ARDS σε. την αρχική φάση της θεραπείας, η μελέτη σταμάτησε. Αυτό το συγκεκριμένο σχήμα συνδυαστικής θεραπείας με υψηλή δόση κυταραβίνης (2 g / m² την ημέρα) σε συνεχή έγχυση 24 ωρών δεν συνιστάται.

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας

Οι νεφρικές επιπλοκές είναι συχνές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας

Η βορτεζομίμπη μεταβολίζεται από ηπατικά ένζυμα. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η έκθεση στη βορτεζομίμπη είναι αυξημένη · αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με μειωμένη δόση VELCADE και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τυχόν εμφάνιση τοξικότητας (βλ. Παραγράφους 4.2 και 5.2.).

Ηπατικές αντιδράσεις

Σπάνιες περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν VELCADE και ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή και με σοβαρή υποκείμενη νόσο.Άλλες ηπατικές αντιδράσεις όπως αυξημένα ηπατικά ένζυμα, υπερχολερυθριναιμία και ηπατίτιδα έχουν αναφερθεί. Αυτές οι αλλαγές μπορεί να είναι αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας με βορτεζομίμπη (βλ. Παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο λύσης όγκου

Δεδομένου ότι η βορτεζομίμπη είναι μια κυτταροτοξική ουσία και επομένως είναι ικανή να καταστρέψει γρήγορα τα κακοήθη κύτταρα πλάσματος και τα κύτταρα MCL, μπορεί να παρατηρηθούν επιπλοκές από το σύνδρομο λύσης όγκου. Ασθενείς που κινδυνεύουν να αναπτύξουν σύνδρομο λύσης όγκου είναι αυτοί που έχουν δείξει υψηλό φορτίο όγκου πριν από την έναρξη της θεραπείας. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να λαμβάνονται προφυλάξεις.

Ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων

Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με βορτεζομίμπη και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται κατά τη συγχορήγηση υποστρωμάτων βορτεζομίμπης και CYP3A4 ή CYP2C19 (βλ. Παράγραφο 4.5).

Η φυσιολογική ηπατική λειτουργία θα πρέπει να επιβεβαιώνεται σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος υπογλυκαιμίες και να αντιμετωπίζονται με προσοχή (βλ. Παράγραφο 4.5).

Δυνητικά ανοσο-σύμπλεγμα μεσολαβούμενες αντιδράσεις

Πιθανές αντιδράσεις που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύμπλεγμα, όπως ασθένεια στον ορό, πολυαρθρίτιδα με εξάνθημα και πολλαπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα, έχουν αναφερθεί σπάνια. Η χορήγηση της βορτεζομίμπης θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση σοβαρών συμβάντων.

04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης -

Εκπαίδευση in vitro υποδεικνύουν ότι η βορτεζομίμπη είναι ασθενής αναστολέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4. Δεδομένης της περιορισμένης συμβολής (7%) του ισοενζύμου CYP2D6 στο μεταβολισμό της βορτεζομίμπης, πιστεύεται ότι αυτός ο φαινότυπος χαμηλού μεταβολισμού δεν επηρεάζει τη συνολική διαθεσιμότητα της βορτεζομίμπης.

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου, βασισμένη σε δεδομένα 12 ασθενών, για τη διερεύνηση της επίδρασης της κετοκοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, στη φαρμακοκινητική της βορτεζομίμπης (που χορηγείται ενδοφλεβίως) έδειξε μια μέση αύξηση της AUC. 35% βορτεζομίμπη (90% CI [ 1.032-1.772)] Επομένως, οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με βορτεζομίμπη και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου, βασισμένη σε δεδομένα 17 ασθενών, για τη διερεύνηση της επίδρασης της ομεπραζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C19, στη φαρμακοκινητική της βορτεζομίμπης (που χορηγείται ενδοφλεβίως) δεν υπήρχαν ενδείξεις για επίδραση. Σημαντική στη φαρμακοκινητική της βορτεζομίμπης Το

Μια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων-φαρμάκων, βασισμένη σε δεδομένα 6 ασθενών, για τη διερεύνηση της επίδρασης της ριφαμπικίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4, στη φαρμακοκινητική της βορτεζομίμπης (που χορηγείται ενδοφλεβίως) έδειξε μια μέση μείωση της AUC. 45% της βορτεζομίμπης. Επομένως, ταυτόχρονη η χρήση της βορτεζομίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη και St. John's Wort) δεν συνιστάται καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να μειωθεί.

Στην ίδια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου, σε δεδομένα 7 ασθενών, για την επαλήθευση της επίδρασης της δεξαμεθαζόνης, ενός αδύναμου επαγωγέα του CYP3A4, στη φαρμακοκινητική της βορτεζομίμπης (που χορηγείται ενδοφλεβίως) δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βορτεζομίμπης.

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου, βασισμένη σε δεδομένα 21 ασθενών, για την αξιολόγηση της επίδρασης της μελφαλάνης-πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της βορτεζομίμπης (που χορηγείται ενδοφλεβίως), έδειξε αύξηση της AUC της βορτεζομίμπης κατά 17%.

Αυτό δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετικό.

Σε κλινικές δοκιμές, υπογλυκαιμία και υπεργλυκαιμία αναφέρθηκαν ασυνήθιστα σε διαβητικούς ασθενείς που έλαβαν από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία που λαμβάνουν VELCADE μπορεί να απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης στο αίμα και προσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών φαρμάκων.

04.6 Κύηση και θηλασμός -

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Άνδρες και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη χορήγηση και για 3 μήνες μετά τη θεραπεία.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση στη βορτεζομίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η τερατογόνος πιθανότητα της βορτεζομίμπης δεν έχει διερευνηθεί πλήρως.

Σε προκλινικές μελέτες, η χορήγηση βορτεζομίμπης στις μέγιστες ανεκτές δόσεις από τη μητέρα δεν έδειξε καμία επίδραση στην ανάπτυξη του εμβρύου σε ποντίκια και κουνέλια. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα για τον προσδιορισμό τυχόν επιπτώσεων στον τοκετό και τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. Παράγραφο 5.3). Το VELCADE δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση του ασθενούς απαιτεί τη χρήση του.

Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο εάν το VELCADE χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η θαλιδομίδη είναι ένα ισχυρό τερατογόνο στους ανθρώπους και προκαλεί σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή γενετικές ανωμαλίες. Η θαλιδομίδη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, εκτός εάν πληρούνται όλες οι προϋποθέσεις του προγράμματος πρόληψης της θαλιδομίδης για την εγκυμοσύνη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν VELCADE σε συνδυασμό με θαλιδομίδη πρέπει να τηρούν το πρόγραμμα πρόληψης της εγκυμοσύνης της θαλιδομίδης Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του προϊόντος της θαλιδομίδης για πρόσθετες πληροφορίες.

Ωρα ταίσματος

Είναι άγνωστο εάν η βορτεζομίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών του VELCADE σε βρέφη που θηλάζουν, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VELCADE.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το VELCADE (βλ. Παράγραφο 5.3).

04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών -

Το VELCADE μπορεί να επηρεάσει μέτρια την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.

Το VELCADE μπορεί να σχετίζεται πολύ συχνά με κόπωση, συνήθως με ζάλη, ασυνήθιστα με συγκοπή, συνήθως με ορθοστατική / ορθοστατική υπόταση ή θολή όραση. Οι ασθενείς πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικοί όταν οδηγούν οχήματα ή χειρίζονται μηχανές (βλέπε παράγραφο 4.8).

05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ -

05.1 "Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες -

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντινεοπλασματικά φάρμακα, άλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα.

Κωδικός ATC: L01XX32.

Μηχανισμός δράσης

Η βορτεζομίμπη είναι αναστολέας πρωτεασώματος. Ενδείκνυται ειδικά για την παρεμπόδιση της δραστηριότητας που μοιάζει με χυμοτρυψίνη του πρωτεασώματος 26S σε κύτταρα θηλαστικών. Το πρωτεάσωμα 26S είναι ένα μεγάλο σύμπλεγμα πολυπεπτιδίων, υπεύθυνο για την αποικοδόμηση των ουβικουινισμένων πρωτεϊνών. Η μεταβολική οδός ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος παίζει ουσιαστικό ρόλο στον έλεγχο του κύκλου εργασιών συγκεκριμένων πρωτεϊνών, διατηρώντας έτσι την ομοιόσταση στα κύτταρα. Η αναστολή του πρωτεασώματος 26S αποτρέπει αυτή τη στοχευμένη πρωτεόλυση και επηρεάζει τη μετάδοση σήματος μέσα στο κύτταρο, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων.

Το Bortezomib είναι ιδιαίτερα εκλεκτικό για το πρωτεάσωμα. Σε συγκεντρώσεις 10 mCM, η βορτεζομίμπη δεν αναστέλλει κανέναν από τους πολυάριθμους υποδοχείς και πρωτεάσες που αξιολογήθηκαν και είναι περισσότερο από 1.500 φορές πιο επιλεκτικός για το πρωτεάσωμα από το δεύτερο ένζυμο στόχο. Αξιολογήθηκε η κινητική αναστολής πρωτεοσωμάτων in vitro και η βορτεζομίμπ διαχωρίζεται από το πρωτεάσωμα με t½ 20 λεπτών, αποδεικνύοντας έτσι ότι η αναστολή της βορτεζομίμπης είναι αναστρέψιμη.

Η αναστολή του πρωτεασώματος που προκαλείται από τη βορτεζομίμπη έχει πολυάριθμες επιδράσεις στα καρκινικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένης, αλλά χωρίς περιορισμό, της αλλαγής ρυθμιστικών πρωτεϊνών που ελέγχουν την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου και την "ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα kB (NF-kB. L) αναστολή του το πρωτεάσωμα οδηγεί σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου και απόπτωση.

Ο NF-kB είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας του οποίου η ενεργοποίηση απαιτείται σε πολλά στάδια καρκινογένεσης, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής ανάπτυξης και επιβίωσης, αγγειογένεσης, αλληλεπίδρασης κυττάρων και μετάστασης. Στο μυέλωμα, η βορτεζομίμπη επηρεάζει την ικανότητα των κυττάρων του μυελώματος να αλληλεπιδρούν με το μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών.

Μελέτες έχουν δείξει ότι η βορτεζομίμπη είναι κυτταροτοξική για πολλούς τύπους καρκινικών κυττάρων και ότι αυτά τα κύτταρα είναι πολύ πιο ευαίσθητα στις προαποπτωτικές επιδράσεις της αναστολής του πρωτεασώματος από τα κανονικά. Η βορτεζομίμπη προκαλεί μείωση της ανάπτυξης του όγκου. in vivo σε πολλά προκλινικά μοντέλα καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλού μυελώματος.

Δεδομένα in vitro, ex vivo και σε ζωικά μοντέλα υποδηλώνουν ότι η βορτεζομίμπη αυξάνει την οστεοβλαστική διαφοροποίηση και δραστηριότητα και αναστέλλει την οστεοκλαστική λειτουργία. Αυτές οι επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα με προχωρημένη οστεολυτική νόσο και που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με βορτεζομίμπη.

Κλινική αποτελεσματικότητα σε προηγουμένως μη θεραπευμένο πολλαπλό μυέλωμα

Διεξήχθη μια διεθνής, τυχαιοποιημένη (1: 1), προοπτική κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ (MMY-3002 VISTA) σε 682 ασθενείς για να αξιολογηθεί εάν το VELCADE (Vc) (1,3 mg / m² ενίεται ενδοφλεβίως) σε συνδυασμό με μελφαλάνη ( Μ) (9 mg / m²) και πρεδνιζόνης (P) (60 mg / m²) βελτίωσαν το χρόνο στην εξέλιξη (TTP) σε σύγκριση με τη μελφαλάνη (9 mg / m²) και την πρεδνιζόνη (60 mg / m²) σε ασθενείς με προηγουμένως μη θεραπευμένο πολλαπλό μυέλωμα Το Η θεραπεία χορηγήθηκε για έως και 9 κύκλους (περίπου 54 εβδομάδες) και σταμάτησε νωρίς σε περίπτωση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Στη μελέτη, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 71 έτη, το 50% ήταν άνδρες, το 88% ήταν Καυκάσιοι και η μέση βαθμολογία απόδοσης των ασθενών στο Karnofsky ήταν 80. Οι ασθενείς είχαν μυέλωμα IgG / IgA / Light Chain σε 63% / 25 % / 8% των περιπτώσεων, διάμεση αιμοσφαιρίνη 105 g / l και μέσος αριθμός αιμοπεταλίων 221,5 x 109 / l. Στις δύο ομάδες, το ποσοστό των ασθενών που είχαν κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ήταν παρόμοιο. Ml / min ( 3% σε κάθε βραχίονα).

Την ώρα τουενδιάμεση ανάλυση είχε προγραμματιστεί, το κύριο καταληκτικό σημείο, ο χρόνος εξέλιξης, είχε επιτευχθεί και στους ασθενείς στο σκέλος M + P προσφέρθηκε θεραπεία Vc + M + P. Η μέση παρακολούθηση ήταν 16,3 μήνες. Μετά από διάμεση παρακολούθηση Το τελικό ποσοστό επιβίωσης ενημερώθηκε για 60,1 μήνες. Στατιστικά σημαντικό όφελος επιβίωσης παρατηρήθηκε υπέρ της ομάδας θεραπείας Vc + M + P (HR = 0.695, p = 0.00043) παρά τις επακόλουθες θεραπείες που περιλάμβαναν σχήματα βασισμένα σε VELCADE. Μέση επιβίωση στη θεραπεία Vc + M + P η ομάδα ήταν 56,4 μήνες σε σύγκριση με 43,1 μήνες στην ομάδα θεραπείας M + P. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας φαίνονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας μετά την τελική ενημέρωση των δεδομένων επιβίωσης VISTA

Τελικό σημείο αποτελεσματικότητας Vc + M + P n = 344 Μ + Ρ η = 338 Timeρα για εξέλιξη Συμβάντα n (%) 101 152 Μέσος όρος (95% CI) 20,7 μήνες (17,6 / 24/7) 15.0 μήνες (14.1 / 17.9) Αναλογία κινδύνου β (95% CI) 0,54 (0,42 / 0,70) p-τιμή ντο 0,000002 Εκδηλώσεις επιβίωσης χωρίς πρόοδο n (%) 135 190 Μέσος όρος (95% CI) 18,3 μήνες (16,6 / 21,7) 14.0 μήνες (11.1 / 15.0) Αναλογία κινδύνου β (95% CI) 0,61 (0,49 / 0,76) p-τιμή ντο 0,00001 Συνολική επιβίωση * Συμβάντα (θάνατοι) n (%) 176 211 Μέσος όρος (95% CI) 56,4 μήνες (52,8, 60,9) 43,1 μήνες (35,3, 48,3) Αναλογία κινδύνου β (95% CI) 0,695 (0,567 / 0,852) p-τιμή ντο 0,00043 Ποσοστό ανταπόκρισης πληθυσμού n = 668 η = 337 η = 331 CRfn (%) 102 12 PRfn (%) 136 103 nCR n (%) 5 0 CR + PRfn (%) 238 115 p-τιμή ρε Μείωση του πληθυσμού πρωτεΐνης Μ στον ορόgngn = 667 η = 336 η = 331 > = 90% n (%) 151 34 Timeρα για πρώτη απάντηση σε CR + PR Διάμεσος 1,4 μήνες 4,2 μήνες Μέση διάρκεια απόκρισης α CRf 24,0 μήνες 12,8 μήνες CR + PRf 19,9 μήνες 13,1 μήνες Timeρα για επόμενες εκδηλώσεις θεραπείας n (%) 224 260 Μέσος όρος (95% CI) 27,0 μήνες (24,7, 31,1) 19,2 μήνες (17,0, 21,0) Αναλογία κινδύνου β (95% CI) 0,557 (0,462; 0,671) p-τιμή ντο ≤ 0,000001 μια εκτίμηση Kaplan-Meier β Εκτίμηση "Αναλογία κινδύνου με βάση το μοντέλο αναλογικής επικινδυνότητας Cox προσαρμοσμένο για παράγοντες διαστρωμάτωσης: b2-μικροσφαιρίνη, λευκωματίνη και χώρα. Ο λόγος κινδύνου μικρότερος από 1 υποδηλώνει πλεονέκτημα για το MPV c Ονομαστική τιμή p βασισμένη σε δοκιμή βαθμολογίας καταγραφής προσαρμοσμένη για παράγοντες διαστρωμάτωσης: b2-μικροσφαιρίνη, λευκωματίνη και χώρα d p-value για το ποσοστό απόκρισης (CR + PR) από τη δοκιμή Cochran-Mantel-Haenszel chi-square προσαρμοσμένο για τους παράγοντες διαστρωμάτωσης ε Ο πληθυσμός που εκτιμάται για την ανταπόκριση περιλαμβάνει ασθενείς με μετρήσιμη νόσο στην αρχή f CR = Πλήρης απάντηση. PR = Μερική απάντηση. Κριτήρια EBMT g Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς με εκκριτική νόσο * Ενημέρωση επιβίωσης σε διάμεση παρακολούθηση 60,1 μηνών CI = Διάστημα εμπιστοσύνης

Υποψήφιοι ασθενείς για μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων

Δύο τυχαιοποιημένες, ανοιχτές πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές φάσης III (IFM-2005-01, MMY-3010) διεξήχθησαν για να καταδείξουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του VELCADE σε διπλό και τριπλό συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες ως επαγωγική θεραπεία πριν από μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων σε ασθενείς προηγουμένως χωρίς θεραπεία για πολλαπλό μυέλωμα.

Στη μελέτη IFM-2005-01 VELCADE σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη [VcDx, n = 240] συγκρίθηκε με βινκριστίνη-δοξορουμπικίνη-δεξαμεθαζόνη [VDDx, n = 242]. Οι ασθενείς στην ομάδα VcDx έλαβαν τέσσερις κύκλους 21 ημερών, καθένας από τους οποίους αποτελείτο από VELCADE (1,3 mg / m² χορηγούμενο ενδοφλεβίως δύο φορές την εβδομάδα τις ημέρες 1, 4, 8 και 11) και από του στόματος δεξαμεθαζόνη (40 mg / m2) ημέρα την ημέρα ημέρες 1 έως 4 και τις ημέρες 9 έως 12, στους κύκλους 1 και 2 και τις ημέρες 1 έως 4 στους κύκλους 3 και 4).

Εκατόν ενενήντα οκτώ ασθενείς (82%) και 208 ασθενείς (87%) στις ομάδες VDDx και VcDx, αντίστοιχα, είχαν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. οι περισσότεροι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μία μόνο μεταμόσχευση. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα βασικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Στη μελέτη, η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 57 έτη, το 55% ήταν άνδρες και το 48% των ασθενών είχαν υψηλό κυτταρογενετικό κίνδυνο. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 13 εβδομάδες για την ομάδα VDDx και 11 εβδομάδες για την ομάδα VDDx. VcDx Ο διάμεσος αριθμός κύκλων που έλαβαν και οι δύο ομάδες ήταν 4 κύκλοι.

Το κύριο τελικό αποτέλεσμα της μελέτης ήταν το ποσοστό απόκρισης μετά την επαγωγή (CR + nCR). Στατιστικά σημαντική διαφορά στο CR + nCR παρατηρήθηκε υπέρ της ομάδας VELCADE σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τα ποσοστά απόκρισης (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) μετά τη μεταμόσχευση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη και συνολική επιβίωση Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 12.

Πίνακας 12: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη IFM-2005-01

Τελικό σημείο VcDx VDDx Ή; 95% CI; Pa τιμή MFI-2005-01 N = 240 (πληθυσμός ITT) N = 242 (πληθυσμός ITT) RR (Post-induction) * CR + nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 CR + nCR + VGPR + PR% (95% CI) 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3; 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); RR (Μεταμόσχευση) β CR + nCR 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 CR + nCR + VGPR + PR% (95% CI) 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CI = διάστημα εμπιστοσύνης. CR = πλήρης απάντηση. nCR = σχεδόν πλήρης απάντηση. ITT: Πρόθεση για θεραπεία, RR: ποσοστό απόκρισης. Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, δεξαμεθαζόνη; VDDx = βινκριστίνη, δοξορουμπικίνη, δεξαμεθαζόνη. VGPR = πολύ καλή μερική απόκριση. PR = μερική απάντηση. OR = λόγος πιθανότητας * κύριο καταληκτικό σημείο ένα OR για ποσοστά απόκρισης που βασίζονται σε Mantel-Haenszel που υπολογίζονται για το λόγο αποδόσεων για στρωματοποιημένους πίνακες · τιμή p για τη δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel. β Αναφέρεται στο ποσοστό ανταπόκρισης μετά τη δεύτερη μεταμόσχευση για άτομα που έλαβαν δεύτερη μεταμόσχευση (42/240 [18%] στην ομάδα VcDx και 52/242 [21%] στην ομάδα VDDx). Σημείωση: Ένα OR> 1 υποδεικνύει ένα πλεονέκτημα για θεραπεία επαγωγής που περιέχει Vc.

Στη μελέτη MMY-3010 VELCADE σε συνδυασμό με θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη [VcTDx, n = 130] συγκρίθηκε με θαλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη [TDx, n = 127]. Οι ασθενείς στην ομάδα VcTDx έλαβαν έξι κύκλους 4 εβδομάδων, καθένας από τους οποίους αποτελείτο από VELCADE (1,3 mg / m² χορηγούμενο δύο φορές την εβδομάδα τις ημέρες 1, 4, 8 και 11, ακολουθούμενη από περίοδο ξεκούρασης 17 ημερών 12 έως 28), δεξαμεθαζόνη (40 mg χορηγούμενα από το στόμα τις ημέρες 1 έως 4 και ημέρες 8 έως 11) και θαλιδομίδη (50 mg ημερησίως χορηγούμενα από το στόμα τις ημέρες 1-14, με αύξηση της δόσης έως και στα 100 mg τις ημέρες 15-28 και στη συνέχεια στα 200 mg ανά ημέρα).

Εκατόν πέντε ασθενείς (81%) και 78 ασθενείς (61%) στις ομάδες VcTDx και TDx, αντίστοιχα. είχαν υποβληθεί σε μία μόνο αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα βασικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Οι ασθενείς στις ομάδες VcTDx και TDx, αντίστοιχα, είχαν διάμεση ηλικία 57 και 56 ετών, το 99% και το 98% των ασθενών ήταν Καυκάσιοι. Το 58% και το 54% ήταν άνδρες. Στην ομάδα VcTDx το 12% των ασθενών ταξινομήθηκε κυτταρογενετικά ως υψηλού κινδύνου σε σύγκριση με το 16% των ασθενών στην ομάδα TDx. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 24,0 εβδομάδες και ο διάμεσος αριθμός κύκλων θεραπείας που ελήφθησαν ήταν 6,0 και ήταν συνεπής μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Τα κύρια τελικά αποτελέσματα της μελέτης ήταν τα ποσοστά ανταπόκρισης μετά την επαγωγή και μετά τη μεταμόσχευση (CR + nCR). Στατιστικά σημαντική διαφορά στο CR + nCR παρατηρήθηκε υπέρ της ομάδας θεραπείας με VELCADE σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη και θαλιδομίδη. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν επιβίωση χωρίς εξέλιξη και συνολική επιβίωση. Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη MMY-3010

Τελικά σημεία VcTDx TDx Ή; 95% CI; Pa τιμή MMY-3010 N = 130 (πληθυσμός ITT) N = 127 (πληθυσμός ITT) * RR (Post-induction) CR + nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); CR + nCR + PR% (95% CI) 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90; 6,27); * RR (Μετά τη μεταμόσχευση) CR + nCR 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2.34 (1.42, 3.87); 0,001α CR + nCR + PR% (95% CI) 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); CI = διάστημα εμπιστοσύνης. CR = πλήρης απάντηση. nCR = σχεδόν πλήρης απάντηση. ITT: Πρόθεση για θεραπεία, RR: ποσοστό απόκρισης. Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, θαλιδομίδη, δεξαμεθαζόνη. TDx = θαλιδομίδη, δεξαμεθαζόνη; PR = μερική απάντηση. OR = λόγος πιθανότητας * Κύριο καταληκτικό σημείο ένα OR για ποσοστά απόκρισης που βασίζονται σε Mantel-Haenszel που υπολογίζονται για το λόγο αποδόσεων για στρωματοποιημένους πίνακες · τιμή p για τη δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel. Σημείωση: Ένα OR> 1 υποδεικνύει ένα πλεονέκτημα για θεραπεία επαγωγής που περιέχει Vc

Κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα

Τα προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του VELCADE (εγχέεται ενδοφλεβίως) αξιολογήθηκαν σε δύο μελέτες στη συνιστώμενη δόση 1,3 mg / m²: μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη δεξαμεθαζόνης (Dex) Phase III (APEX) που διεξήχθη σε 669 ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα , οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας και μελέτη φάσης ΙΙ με ένα χέρι, που διεξήχθη σε 202 ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας με εξέλιξη της νόσου μετά την τελευταία θεραπεία.

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ, σε όλους τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είχαν λάβει μόνο μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας, η θεραπεία με VELCADE οδήγησε σε σημαντική παράταση του χρόνου στην εξέλιξη, σημαντική παράταση της επιβίωσης και σημαντική αύξηση του ποσοστού ανταπόκρισης. σε σύγκριση με τη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη (βλ. Πίνακα 14).

Με βάση τα δεδομένα που προκύπτουν από το "ενδιάμεση ανάλυση Προ-προγραμματισμένη, η Επιτροπή Παρακολούθησης συνέστησε τη διακοπή της θεραπείας με δεξαμεθαζόνη προς όφελος της θεραπείας VELCADE για όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με δεξαμεθαζόνη, ανεξάρτητα από την κατάσταση της νόσου. Λόγω αυτής της πρώιμης διασταύρωσης, η μέση διάρκεια παρακολούθησης Ζωντανών ασθενών ήταν 8,3 μήνες. ο βραχίονας θεραπείας VELCADE, η συνολική επιβίωση ήταν μεγαλύτερη και το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν υψηλότερο τόσο στους ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία τους θεραπεία όσο και σε εκείνους που δεν είχαν.

Από τους 669 εγγεγραμμένους ασθενείς, 245 (37%) ήταν 65 ετών και άνω. Οι παράμετροι απόκρισης καθώς και η TTP ήταν σημαντικά καλύτερες για το VELCADE ανεξαρτήτως ηλικίας. Όλες οι παράμετροι αποτελεσματικότητας (χρόνος έως την εξέλιξη, συνολική επιβίωση και ποσοστό ανταπόκρισης) βελτιώθηκαν σημαντικά στο σκέλος του VELCADE, ανεξάρτητα από τα επίπεδα της β2-μικροσφαιρίνης στην αρχή.

Στον πυρίμαχο πληθυσμό της μελέτης Φάσης ΙΙ, οι απαντήσεις αξιολογήθηκαν από ανεξάρτητη επιτροπή και τα κριτήρια απόκρισης που εφαρμόζονται είναι αυτά που καθορίζονται. από την Ευρωπαϊκή Ομάδα Μεταμόσχευσης Μυελού των ΟστώνΤο Η μέση συνολική επιβίωση όλων των ασθενών που εγγράφηκαν στη μελέτη ήταν 17 μήνες (εύρος απόδοσης κατάστασης, από την κατάσταση διαγραφής του χρωμοσώματος 13 ή από τον αριθμό ή τον τύπο των προηγούμενων θεραπειών. Το ποσοστό ανταπόκρισης ασθενών που έχουν ήδη υποβληθεί σε 2-3 ή περισσότερους από 7 γραμμές θεραπείας ήταν 32% (10/32) και 31% (21/67), αντίστοιχα.

Πίνακας 14: Περίληψη αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας από μελέτες φάσης III (APEX) και II

Φάση III Φάση III Φάση III Φάση II Όλοι οι ασθενείς 1 προηγούμενη σειρά θεραπείας > 1 προηγούμενη σειρά θεραπειών Prior 2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας Γεγονότα που σχετίζονται με το χρόνο Vc n = 333a Dex n = 336a Vc n = 132a Dex n = 119a Vc n = 200a Dex n = 217a Vc n = 202a TTP, ημέρες [95% CI] 189β [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148β [129, 192] 87β [84, 107] 210 [154, 281] Επιβίωση 1 έτους,% [95% CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62.83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 Καλύτερη απόκριση (%) Vc n = 315 c Dex n = 312 c Vc n = 128 Dex n = 110 Vc n = 187 Dex n = 202 Vc n = 193 CR 20 β 2 ( 8 2 12 0 ** CR + nCR 41 β 5 β 16 4 25 1 ( ** CR + nCR + PR 121 β 56 β 57 δ 29 δ 64 β 27 β ** CR + nCR + PR + MR 146 108 66 45 80 63 ** Μέση διάρκεια Ημέρες (μήνες) 242 169 246 189 238 126 385* Timeρα για απάντηση CR + PR (ημέρες) 43 43 44 46 41 27 38* ένας πληθυσμός αξιολογούμενος για "ανάλυση"Πρόθεση για θεραπεία (ITT) " σι p-τιμή από τη δοκιμή log-rank στρωματοποιημένο? ανάλυση ανά γραμμή θεραπείας αποκλείει τη διαστρωμάτωση με θεραπευτικό ιστορικό · σελ γ Πληθυσμός αξιολογήσιμος για ανταπόκριση: περιλαμβάνει ασθενείς με μετρήσιμη νόσο στην αρχή και που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση φαρμάκου της μελέτης. d p-value για την ανάλυση "Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test" προσαρμοσμένη για παράγοντες διαστρωμάτωσης · ​​η ανάλυση κατά γραμμή θεραπείας αποκλείει τη διαστρωμάτωση με θεραπευτικό ιστορικό * CR + PR + MR ** CR = CR, (ΕΑΝ); nCR = CR (IF +) NA = δεν ισχύει, NE = δεν έχει αξιολογηθεί TTP-Timeρα για πρόοδο CI = Διάστημα εμπιστοσύνης Vc = VELCADE; Dex = δεξαμεθαζόνη CR = Πλήρης απάντηση. nCR- Σχεδόν πλήρης απάντηση PR = Μερική απόκριση. MR - Ελάχιστη απόκριση

Στη μελέτη της Φάσης ΙΙ, οι ασθενείς που δεν πέτυχαν τη βέλτιστη ανταπόκριση στη μονοθεραπεία VELCADE αντιμετωπίστηκαν με υψηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης και VELCADE. Το πρωτόκολλο επέτρεψε στους ασθενείς που πέτυχαν λιγότερο από τη βέλτιστη ανταπόκριση στη μονοθεραπεία VELCADE να λάβουν δεξαμεθαζόνη.

Συνολικά 74 ασθενείς με δυνατότητα αξιολόγησης έλαβαν θεραπεία με δεξαμεθαζόνη και VELCADE. Η συνδυασμένη θεραπεία κατέστησε δυνατή την απόκριση ή τη βελτίωση της ανταπόκρισης [MR 11% ή PR 7%] στο 18% των ασθενών.

Κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υποτροπιάζον / ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα με υποδόρια χορήγηση VELCADE

Μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ μη κατωτερότητας, ανοικτής ετικέτας συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της υποδόριας χορήγησης του VELCADE έναντι της ενδοφλέβιας χορήγησης. Αυτή η μελέτη περιελάμβανε 222 ασθενείς με υποτροπιάζον / ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, τυχαιοποιημένους σε αναλογία 2: 1 για λήψη 1,3 mg / m² VELCADE υποδορίως ή ενδοφλεβίως για 8 κύκλους. Για εκείνους τους ασθενείς που δεν πέτυχαν τη βέλτιστη ανταπόκριση μόνο στο VELCADE (λιγότερο από την πλήρη απάντηση [CR]) μετά από 4 κύκλους, τους επιτράπηκε να λάβουν 20 mg δεξαμεθαζόνης την ημέρα της χορήγησης VELCADE και της επόμενης ημέρας. Ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια βασικού βαθμού ≥ 2 ή αριθμό αιμοπεταλίων

Αυτή η μελέτη πληροί τον πρωταρχικό στόχο της μη κατωτερότητας που εκτιμάται στο ποσοστό ανταπόκρισης (CR + PR) μετά από 4 κύκλους μονοθεραπείας VELCADE για υποδόρια και ενδοφλέβια οδό χορήγησης, με ποσοστό ανταπόκρισης 42% και στις δύο. Επιπλέον, δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας που σχετίζονται με την ανταπόκριση και τον χρόνο σε συμβάν έδειξαν σταθερά αποτελέσματα τόσο για την υποδόρια όσο και για την ενδοφλέβια οδό (Πίνακας 15).

Πίνακας 15: Περίληψη αναλύσεων αποτελεσματικότητας που συγκρίνουν υποδόρια και ενδοφλέβια χορήγηση VELCADE

VELCADE ενδοφλέβιος βραχίονας (IV) Υποδόριος βραχίονας VELCADE (SC) Ο πληθυσμός αξιολογείται για ανταπόκριση n = 73 η = 145 Ποσοστό απόκρισης σε 4 κύκλους n (%) ORR (CR + PR) 31 61 Π-αξία προς το 0,00201 CR n (%) 6 9 PR n (%) 25 52 nCR n (%) 4 9 Ποσοστό απόκρισης σε 8 κύκλους n (%) ORR (CR + PR) 38 76 Π-αξία προς το 0,0001 CR n (%) 9 15 PR n (%) 29 61 nCR n (%) 7 14 Πληθυσμός Πρόθεση για θεραπεία β n = 74 η = 148 TTP, μήνες 9,4 10,4 (95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Αναλογία κινδύνου (95% CI) c p-αξία ρε 0,839 (0,564; 1,249) 0,38657 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη, μήνες 8,0 10,2 (95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Αναλογία κινδύνου (95% CI) c p-αξία (ρε) 0,824 (0,574; 1,183) 0,295 Συνολική επιβίωση 1 έτους (%) ε 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) μπλουζα-αξία Είναι από την υπόθεση της μη-κατωτερότητας ότι ο βραχίονας SC διατηρεί τουλάχιστον το 60% του ποσοστού απόκρισης στον βραχίονα IV. β 222 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη. 221 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με VELCADE γ Εκτίμηση "Αναλογία κινδύνου με βάση το μοντέλο Cox προσαρμοσμένο στους ακόλουθους παράγοντες διαστρωμάτωσης: στάδιο ISS και αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας. ρε Δοκιμή κατάταξης καταγραφής προσαρμοσμένο για τους ακόλουθους παράγοντες διαστρωμάτωσης: Στάδιο ISS και αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας. ε Μέση διάρκεια παρακολούθησης 11,8 μήνες.

Θεραπεία με VELCADE σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη (μελέτη DOXIL-MMY-3001)

Μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ παράλληλης ομάδας διεξήχθη σε 646 ασθενείς που συνέκριναν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του VELCADE συν πεγκυλιωμένης λιποσωμικής δοξορουβικίνης έναντι VELCADE μονοθεραπείας σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που είχαν λάβει τουλάχιστον 1 θεραπεία στο παρελθόν και οι οποίοι δεν είχαν έδειξε εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανθρακυκλίνες. Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο χρόνος εξέλιξης (TTP), ενώ τα δευτερεύοντα τελικά αποτελέσματα ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR: (πλήρης ανταπόκριση + μερική απάντηση) χρησιμοποιώντας τα κριτήρια του "Ευρωπαϊκή ομάδα αίματος και μυελού Μεταμόσχευση (EBMT).

Τα αποτελέσματα του "ενδιάμεση ανάλυση καθορισμένο από πρωτόκολλο (βασισμένο σε 249 συμβάντα TTP) οδήγησε σε πρόωρο τερματισμό της μελέτης για αποτελεσματικότητα. Αυτή η ενδιάμεση ανάλυση έδειξε μείωση του κινδύνου TTP κατά 45% (95% CI, 29-57%, σελ

Η τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση (OS) που πραγματοποιήθηκε μετά από διάμεση παρακολούθηση 8,6 ετών δεν έδειξε σημαντική διαφορά στο OS μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Το μέσο OS ήταν 30,8 μήνες (95% CI, 25,2-36,5 μήνες) για ασθενείς στο VELCADE μονοθεραπεία και 33,0 μήνες (95% CI, 28,9-37,1 μήνες) για ασθενείς σε συνδυασμένη θεραπεία με VELCADE και πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη.

Θεραπεία με VELCADE σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη

Ελλείψει άμεσης σύγκρισης μεταξύ VELCADE και VELCADE σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με προοδευτικό πολλαπλό μυέλωμα, πραγματοποιήθηκε "ζευγαρωτή στατιστική ανάλυση" για τη σύγκριση των αποτελεσμάτων του μη τυχαιοποιημένου σκέλους του VELCADE σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη (φάση II μελέτης ανοικτή ετικέτα MMY-2045), με αποτελέσματα που ελήφθησαν στους βραχίονες θεραπείας μονοθεραπείας VELCADE από διαφορετικές τυχαιοποιημένες δοκιμές Φάσης III (M34101-039 [APEX] και DOXIL MMY-3001) στην ίδια ένδειξη.

Η Ανάλυση Αντιστοιχισμένου Ζεύγους είναι μια στατιστική μέθοδος κατά την οποία οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας που μελετήθηκαν (π.χ. VELCADE σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη) και οι ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης (π.χ. VELCADE) είναι συγκρίσιμοι ως προς τους συγκεχυμένους παράγοντες μέσω ατομικής αντιστοίχισης των ατόμων της μελέτης. Αυτή η μέθοδος ελαχιστοποιεί τις επιδράσεις των συγκεχυμένων παραγόντων που παρατηρούνται κατά την εκτίμηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας χρησιμοποιώντας μη τυχαιοποιημένα δεδομένα.

Ταυτοποιήθηκαν 127 ζευγάρια ασθενών. Η ανάλυση έδειξε βελτίωση στο συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR: CR + PR) (λόγος πιθανότητας 3,769, 95% CI 2,045-6,947, p

Υπάρχουν περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες για την επανεπεξεργασία με VELCADE σε υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμα.

Διεξήχθη η μελέτη Phase II MMY-2036 (RETRIEVE), με μονό βραχίονα για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της επανέναρξης θεραπείας με VELCADE. Εκατόν τριάντα ασθενείς (ηλικίας ≥ 18 ετών) με πολλαπλό μυέλωμα που είχαν προηγουμένως τουλάχιστον ένα μερικό Η ανταπόκριση σε ένα σχήμα που περιέχει VELCADE υποχώρησε μετά από εξέλιξη. Τουλάχιστον 6 μήνες μετά την προηγούμενη θεραπεία, το VELCADE ξεκίνησε στην τελευταία ανεκτή δόση των 1,3 mg / m² (n = 93) ή ≤ 1,0 mg / m² (n = 37) και χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 κάθε 3 εβδομάδες για έως και 8 κύκλους, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σύμφωνα με το πρότυπο θεραπείας. Η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με VELCADE σε 83 ασθενείς στον κύκλο 1 και επιπλέον 11 ασθενείς έλαβαν δεξαμεθαζόνη κατά τη διάρκεια των ακόλουθων κύκλων επαναληπτικής θεραπείας VELCADE.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η καλύτερη επιβεβαιωμένη απάντηση στην επανεπεξεργασία σύμφωνα με τα κριτήρια EBMT. Το καλύτερο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (CR + PR) για επανάληψη σε 130 ασθενείς ήταν 38,5% (95% CI: 30,1; 47)., 4).

Κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με λέμφωμα κυττάρων μανδύα (MCL)

Το LYM-3002 είναι μια φάση ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη που συγκρίνει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού VELCADE, rituximab, κυκλοφωσφαμίδης, δοξορουμπικίνης και πρεδνιζόνης (VcR-CAP; n = 243) με εκείνα της rituximab. Κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζόνη (R-CHOP; n = 244) σε προηγουμένως μη θεραπευμένους ενήλικες ασθενείς με MCL (Στάδιο II, III ή IV). Οι ασθενείς στο σκέλος θεραπείας VcR-CAP έλαβαν VELCADE (1,3 mg / m², τις ημέρες 1, 4, 8, 11, περίοδο ανάπαυσης 12-21), rituximab 375 mg / m² IV την 1η ημέρα. κυκλοφωσφαμίδη 750 mg / m² IV την 1η ημέρα. δοξορουμπικίνη 50 mg / m² IV την 1η ημέρα και πρεδνιζόνη 100 mg / m² από του στόματος τις ημέρες 1 έως 5 του κύκλου θεραπείας VELCADE των 21 ημερών. Σε ασθενείς με τεκμηριωμένη πρώτη ανταπόκριση στον κύκλο 6 δόθηκαν δύο επιπλέον μαθήματα θεραπείας.

Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη βάσει αξιολόγησης της Ανεξάρτητης Επιτροπής Ανασκόπησης (IRC). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν χρόνο έως την εξέλιξη (TTP), χρόνο έως την επόμενη θεραπεία κατά του λεμφώματος (TNT), διάρκεια "διαστήματος χωρίς θεραπεία (TFI) ), το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR) και το πλήρες ποσοστό απόκρισης (CR / CRu), τη συνολική επιβίωση (OS) και τη διάρκεια της απόκρισης.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα βασικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας: η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 66 έτη, 74% ήταν άνδρες, 66% ήταν Καυκάσιοι και 32% Ασιάτες, 69% των ασθενών. Οι ασθενείς είχαν θετική αναρρόφηση μυελού των οστών και / ή MCL θετική βιοψία μυελού των οστών, το 54% των ασθενών είχαν Διεθνή Προγνωστικό Δείκτη (IPI) βαθμολογία ≥ 3 και το 76% είχαν νόσο Στάδιο IV. Η διάρκεια της θεραπείας (διάμεσος = 17 εβδομάδες) και η διάρκεια της παρακολούθησης (διάμεσος = 40 μήνες) ήταν συγκρίσιμα και στα δύο σκέλη θεραπείας. Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας έλαβαν διάμεσο 6 κύκλων με το 14% των ατόμων στην ομάδα VcR-CAP και το 17% των ασθενών στην ομάδα R-CHOP να λαμβάνουν τους επιπλέον 2 κύκλους. Οι περισσότεροι ασθενείς και στις δύο ομάδες ολοκλήρωσαν τη θεραπεία, 80% στην ομάδα VcR-CAP και 82% στην ομάδα R-CHOP. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 16:

Πίνακας 16: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη LYM-3002

Τελικό σημείο αποτελεσματικότητας VcR-CAP R-CHOP n: ασθενείς με ITT 243 244 Progressive Free Survival (CRI) α Εκδηλώσεις n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRd (95% CI) = 0,63 (0,50, 0,79) p-valuee Medianac (95% CI) (μήνες) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Ποσοστό απόκρισης ν: αξιολογήσιμη ανταπόκριση ασθενών 229 228 Συνολική πλήρης απόκριση (CR + CRu) hn (%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORf (95% CI) = 1,688 (1,148, 2,481) p-valueg = 0,007 Συνολική ακτινολογική απόκριση (CR + CRu + PR) σε (%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORf (95% CI) = 1,428 (0,749, 2,722) p-valueg = 0,275 α Βασίζεται στην εκτίμηση (μόνο για ακτινολογικές έρευνες) από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Επισκόπησης β Η εκτίμηση του λόγου κινδύνου βασίζεται στο μοντέλο Cox που έχει διαστρωθεί κατά κατηγορία κινδύνου IPI και στάδιο ασθένειας. γ Με βάση τη μέθοδο Kaplan-Meier δ Με βάση το τεστ καταγραφής ταξινομημένο κατά κατηγορία κινδύνου IPI και στάδιο της νόσου. Η κοινή εκτίμηση κινδύνου Mantel-Haenszel χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή των στρωματοποιημένων πινάκων, χρησιμοποιώντας την κατηγορία κινδύνου IPI και το στάδιο της νόσου ως παράγοντες διαστρωμάτωσης. Ο λόγος αποδόσεων (OR)> 1 δείχνει ένα πλεονέκτημα για το VcR-CAP. f Περιλαμβάνει όλο το CR + CRu, επιβεβαιωμένο από το IRC με μυελό των οστών και αξιολόγηση LDH g Ρ-τιμή που υπολογίστηκε με τη δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared, χρησιμοποιώντας την κατηγορία κινδύνου IPI και το στάδιο της νόσου ως παράγοντες διαστρωμάτωσης. h Περιλαμβάνει όλα τα ακτινολογικά IR + CRu + CR + PR που επιβεβαιώνονται ανεξάρτητα από επιβεβαιωτική επαλήθευση που βασίζεται στον μυελό των οστών και LDHCR = πλήρης απάντηση · CRu = μη επιβεβαιωμένη πλήρης απάντηση · PR = μερική απόκριση · CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = λόγος κινδύνου · OR = λόγος πιθανότητας · ITT = Πρόθεση για θεραπεία

Ο διάμεσος PFS όπως καθορίστηκε από τον ερευνητή ήταν 30,7 μήνες στην ομάδα VcR-CAP και 16,1 μήνες στην ομάδα R-CHOP (Λόγος Κινδύνου [HR] = 0,51, p

Η μέση διάρκεια της πλήρους ανταπόκρισης ήταν 42,1 μήνες στην ομάδα VcR-CAP σε σύγκριση με 18 μήνες στην ομάδα R-CHOP. Η συνολική διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 21,4 μήνες μεγαλύτερη στην ομάδα VcR-CAP (διάμεσος 36,5 μήνες έναντι 15,1 μηνών στην ομάδα R-CHOP). Σε μέση διάρκεια παρακολούθησης 40 μηνών, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) ήταν υπέρ του VcR-CAP (56,3 μήνες στην ομάδα R-CHOP και δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα VcR-CAP), (εκτίμηση HR = 0,80 · ρ = 0,173). Υπήρχε μια τάση για παρατεταμένη συνολική επιβίωση υπέρ της ομάδας VcR-CAP. το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης 4 ετών ήταν 53,9% στην ομάδα R-CHOP και 64,4% στην ομάδα VcR-CAP.

Ασθενείς με αμυλοείδωση ελαφριάς αλυσίδας (AL) που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία

Διεξήχθη μια ανοιχτή, μη τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης Ι / ΙΙ για τον προσδιορισμό της ασφάλειας του VELCADE σε ασθενείς με αμυλοείδωση ελαφριάς αλυσίδας (AL) που είχαν προηγουμένως αντιμετωπιστεί. Δεν παρατηρήθηκαν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια κατά τη διάρκεια της μελέτης και, ειδικότερα, το VELCADE δεν οδήγησε σε επιδείνωση της βλάβης των οργάνων (καρδιά, νεφρά και ήπαρ).

Σε μια ανάλυση διερευνητικής αποτελεσματικότητας, για τις δύο συγγενείς ομάδες δόσεων, ένα ποσοστό απόκρισης 67,3% (εκ των οποίων το 28,6% πλήρης ανταπόκριση) αναφέρθηκε ως προς την αιματολογική απόκριση (πρωτεΐνη Μ), σε 49 αξιολογήσιμους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τις μέγιστες επιτρεπόμενες δόσεις 1,6 mg / m² μία φορά την εβδομάδα και 1,3 mg / m² δύο φορές την εβδομάδα. Για τα δύο συναφή μαθήματα δόσης, η επιβίωση 1 έτους ήταν 88, 1%.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το VELCADE σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού με πολλαπλό μυέλωμα και λέμφωμα κυττάρων μανδύα (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες -

Απορρόφηση

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση bolus 1,0 mg / m² και 1,3 mg / m² σε 11 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα και τιμές κάθαρσης κρεατινίνης μεγαλύτερες από 50 ml / min, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις της βορτεζομίμπης στο πλάσμα στις πρώτες δόσεις ήταν 57 και 112 ng / mL , αντίστοιχα. Σε επόμενες δόσεις, οι μέσες μέγιστες παρατηρούμενες συγκεντρώσεις πλάσματος κυμαίνονταν από 67 έως 106 ng / mL για τη δόση 1,0 mg / m² και μεταξύ 89 και 120 ng / mL για τη δόση 1,3 mg / m².

Μετά από επανειλημμένη ενδοφλέβια εφίδρωση ή υποδόρια ένεση δόσης 1,3 mg / m² σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα (n = 14 στην ενδοφλέβια ομάδα, n = 17 στην υποδόρια ομάδα), η συνολική συστηματική έκθεση σε φάρμακα (AUClast) ήταν ισοδύναμη για την υποδόρια και ενδοφλέβια οδό χορήγησης. Η Cmax μετά από υποδόρια χορήγηση (20,4 ng / ml) ήταν χαμηλότερη από την ενδοφλέβια (223 ng / ml). Ο γεωμετρικός μέσος λόγος AUC ήταν 0,99 και με τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% ήταν 80,18% - 122,80%.

Κατανομή

Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) της βορτεζομίμπης κυμάνθηκε από 1659 έως 3294 l μετά από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη ενδοφλέβια χορήγηση στα 1,0 mg / m² ή 1,3 mg / m². Αυτό υποδηλώνει ότι η βορτεζομίμπη κατανέμεται ευρέως στους περιφερειακούς ιστούς. Σε εύρος συγκέντρωσης βορτεζομίμπης από 0,01 έως 1,0 μg / ml, συνδέεται με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος in vitro ήταν κατά μέσο όρο 82,9%. Το συνδεδεμένο με την πρωτεΐνη πλάσμα κλάσμα της βορτεζομίμπης δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση.

Βιομετασχηματισμός

Εκπαίδευση in vitro στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και στα ισοένζυμα κυτοχρώματος P450 που εκφράζονται από ανθρώπινο c-DNA δείχνουν ότι η βορτεζομίμπη υποβάλλεται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό μέσω ενζύμων κυτοχρώματος P450, 3A4, 2C19 και 1A2. Η κύρια μεταβολική οδός συνίσταται στον αποβορονισμό που οδηγεί σε δύο μεταβολίτες που αποβορονίζονται και οι οποίοι στη συνέχεια υδροξυλιώνονται σε διαφορετικούς μεταβολίτες. Οι αποβολικοί μεταβολίτες της βορτεζομίμπης είναι ανενεργοί ως αναστολείς του πρωτεασώματος 26S.

Εξάλειψη

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1 / 2) της βορτεζομίμπης κατά τη διάρκεια θεραπείας πολλαπλών δόσεων κυμαίνεται από 40 έως 193 ώρες. Η βορτεζομίμπη καθαρίζεται ταχύτερα μετά την πρώτη δόση παρά στις ακόλουθες δόσεις. Η μέση συνολική κάθαρση ήταν 102 και 112 l / h μετά την πρώτη δόση 1,0 mg / m² και 1,3 mg / m², αντίστοιχα, και μεταξύ 15 και 32 l / h και μεταξύ 18 και 32 l / h για επόμενες δόσεις 1,0 mg / m² και 1,3 mg / m², αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική ανεπάρκεια

Η επίδραση της ηπατικής ανεπάρκειας στη φαρμακοκινητική της βορτεζομίμπης μελετήθηκε σε κλινική μελέτη Φάσης Ι σε 61 ασθενείς με πρωτογενείς στερεούς όγκους με ποικίλους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας και έλαβε θεραπεία με δοσολογίες βορτεζομίμπης μεταξύ 0,5 και 1,3 mg / m².

Η ήπια ηπατική ανεπάρκεια δεν άλλαξε τη κανονικοποιημένη ως προς τη δόση AUC της βορτεζομίμπης σε σύγκριση με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ωστόσο, οι μέσες τιμές κανονικοποιημένης δόσης AUC αυξήθηκαν κατά περίπου 60% σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Και αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. ενότητα 4.2, πίνακας 6).

Νεφρική ανεπάρκεια

Μια φαρμακοκινητική μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας, οι οποίοι ταξινομήθηκαν με τιμές κάθαρσης κρεατινίνης (CrCL) στις ακόλουθες ομάδες: Κανονική (CrCL ≥60 ml / min / 1,73 m², n = 12), ildπια ( CrCL = 40-59 mL / min / 1,73 m², n = 10), μέτρια (CrCL = 20-39 mL / min / 1,73 m², n = 9) και σοβαρή (ενδοφλέβια CrCL σε δόσεις που κυμαίνονται από 0,7 έως 1,3 mg / m exposure δύο φορές την εβδομάδα.Η έκθεση VELCADE (κανονικοποιημένη δόση AUC και Cmax) ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2).

05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας -

Σε συγκεντρώσεις

Το Bortezomib δεν έδειξε γονοτοξικότητα στη δοκιμή μεταλλαξιογένεσης in vitro (Δοκιμή Ames), ούτε στη δοκιμή μικροπυρήνων in vivo πραγματοποιήθηκε σε ποντίκια.

Σε αναπτυξιακές μελέτες τοξικότητας που διεξήχθησαν σε αρουραίους και κουνέλια, η εμβρυϊκή εμβρυϊκή θνησιμότητα εμφανίστηκε σε μητρικά τοξικές δόσεις, αλλά καμία εμβρυο -εμβρυϊκή τοξικότητα κάτω από τη μητρική τοξική δόση. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας, ωστόσο πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση των αναπαραγωγικών ιστών σε γενικές μελέτες τοξικότητας. Στην εξαμηνιαία μελέτη σε αρουραίους, βρέθηκαν εκφυλιστικές επιδράσεις τόσο στους όρχεις όσο και στις ωοθήκες. Είναι επομένως πιθανό ότι η βορτεζομίμπη μπορεί να έχει πιθανή επίδραση στη γονιμότητα των ανδρών και των γυναικών. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την περιγεννητική και μεταγεννητική ανάπτυξη.

Μελέτες γενικής τοξικότητας πολλαπλών κύκλων που διεξήχθησαν σε αρουραίους και πιθήκους αποκάλυψαν ότι τα κύρια όργανα στόχοι ήταν: η γαστρεντερική οδός, με αποτέλεσμα εμετό ή / και διάρροια. αιματοποιητικούς και λεμφικούς ιστούς, με αποτέλεσμα κυτταροπενία στο περιφερικό αίμα, ατροφία του λεμφικού ιστού και αιμοποιητική υποκυτταρικότητα του μυελού των οστών · περιφερική νευροπάθεια (εμφανίζεται σε πιθήκους, ποντίκια και σκύλους) που επηρεάζουν τους άξονες των αισθητηριακών νεύρων. και μικρές αλλαγές στο νεφρό. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, όλα αυτά τα όργανα στόχοι παρουσίασαν μερική έως πλήρη ανάρρωση.

Με βάση μελέτες σε ζώα, η διέλευση της βορτεζομίμπης από το φράγμα του εγκεφαλικού αίματος φαίνεται περιορισμένη και η συνάφεια στους ανθρώπους είναι άγνωστη.

Φαρμακολογικές μελέτες για την καρδιαγγειακή ασφάλεια που πραγματοποιήθηκαν σε πιθήκους και σκύλους δείχνουν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων mg / m2 2 έως 3 φορές την κλινικά συνιστώμενη δόση οδηγεί σε αυξημένο καρδιακό ρυθμό, μειωμένη καρδιακή συσταλτικότητα, υπόταση και θάνατο. Σε σκύλους, η μειωμένη καρδιακή συσταλτικότητα και η υπόταση ελέγχθηκαν με οξεία θεραπεία με θετικούς ινοτρόπους ή αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες και παρατηρήθηκε μικρή αύξηση του διορθωμένου διαστήματος QT.

06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ -

06.1 Έκδοχα -

Μαννιτόλη (E421)

Αζωτο

06.2 ασυμβατότητα "-

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

06.3 Περίοδος ισχύος "-

Ανοιχτό φιαλίδιο

3 χρόνια.

Ανασυσταμένο διάλυμα

Το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την παρασκευή.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, είναι ευθύνη του χρήστη να συμμορφωθεί με τους όρους και τους χρόνους αποθήκευσης του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χρήση.

Ωστόσο, η φυσική και χημική σταθερότητα του ανασυσταμένου διαλύματος έχει αποδειχθεί για 8 ώρες στους 25 ° C όταν φυλάσσεται στο αρχικό φιαλίδιο και / ή σε σύριγγα. Ο συνολικός χρόνος αποθήκευσης του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες.

06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση -

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30 ° C.

Φυλάξτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύσετε το φάρμακο από το φως.

Για τις συνθήκες αποθήκευσης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας -

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου 10 ml, με γκρι πώμα βρωμοβουτυλίου και σφραγίδα αλουμινίου, με καπάκι βασιλικού μπλε περιέχει 3,5 mg βορτεζομίμπης.

Το φιαλίδιο περιέχεται σε διαφανή κυψέλη που αποτελείται από δίσκο με καπάκι.

Κάθε συσκευασία περιέχει 1 φιαλίδιο μίας χρήσης.

06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού -

Γενικές προφυλάξεις

Το Bortezomib είναι ένας κυτταροτοξικός παράγοντας. Επομένως, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά το χειρισμό και την προετοιμασία του VELCADE. Συνιστάται να φοράτε γάντια και άλλα προστατευτικά ρούχα για να αποφύγετε την επαφή με το δέρμα.

Ο χειρισμός του VELCADE πρέπει να γίνεται με αυστηρή τήρηση των ασηπτικών τεχνικών λόγω απουσίας συντηρητικών.

Υπήρξαν περιπτώσεις θανάτου μετά από ακούσια ενδορραχιαία χορήγηση του VELCADE. Το VELCADE 1 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χρήση, ενώ το VELCADE 3,5 mg σκόνης για ενέσιμο διάλυμα προορίζεται για ενδοφλέβια ή υποδόρια χρήση. Το VELCADE δεν πρέπει να χορηγείται ενδορραχικά.

Οδηγίες για ανασύσταση

Το VELCADE πρέπει να ανασυσταθεί από επαγγελματία υγείας.

Ενδοφλέβια ένεση

Κάθε φιαλίδιο των 10 ml που περιέχει VELCADE 3.5 σκόνη για ενέσιμο διάλυμα πρέπει να ανασυσταθεί με 3,5 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg / ml (0,9%). Η διάλυση της λυοφιλοποιημένης σκόνης διαρκεί λιγότερο από 2 λεπτά. Μετά την ανασύσταση, κάθε ml διαλύματος περιέχει 1 mg βορτεζομίμπης. Το ανασυσταμένο διάλυμα είναι διαυγές και άχρωμο, με τελικό ρΗ μεταξύ 4 και 7. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χορήγηση για έλεγχο τυχόν σωματιδίων ή αποχρωματισμού. Παρουσία σωματιδίων ή αλλαγή χρώματος στο χρώμα το διάλυμα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται και πρέπει να απορρίπτεται.

Υποδόρια ένεση

Κάθε φιαλίδιο των 10 ml που περιέχει VELCADE 3.5 σκόνη για ενέσιμο διάλυμα πρέπει να ανασυσταθεί με 1,4 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg / ml (0,9%). Η διάλυση της λυοφιλοποιημένης σκόνης διαρκεί λιγότερο από 2 λεπτά. Μετά την ανασύσταση, κάθε ml διαλύματος περιέχει 2,5 mg βορτεζομίμπης. Το ανασυσταμένο διάλυμα είναι διαυγές και άχρωμο, με τελικό ρΗ μεταξύ 4 και 7. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χορήγηση για έλεγχο τυχόν σωματιδίων ή αποχρωματισμού. Παρουσία σωματιδίων ή αλλαγή χρώματος στο χρώμα το διάλυμα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται και πρέπει να απορρίπτεται.

Διάθεση

Το VELCADE προορίζεται μόνο για μία χρήση.

Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.

07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ "ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΣΗΣ" -

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.

Turnhoutseweg, 30

B-2340 Beerse

Βέλγιο

08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ -

ΕΕ/1/04/274/001

036559019

09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ -

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Απριλίου 2004

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης της άδειας: 26 Απριλίου 2014

10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ -

04/2015

11.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟφάρμακα, ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΔΟΣΟΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ -

12.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΛΟΙΠΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΕΛΕΓΧΟ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ -