Ενεργά συστατικά: φουμαρικό διμεθύλιο (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια
Tecfidera 240 mg γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια
Γιατί χρησιμοποιείται το Tecfidera; Σε τι χρησιμεύει;
Τι είναι το Tecfidera
Το Tecfidera είναι φάρμακο που περιέχει τη δραστική ουσία φουμαρικό διμεθυλεστέρα.
Τι είναι το Tecfidera
Το Tecfidera χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας-διαλείπουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας (ΣΚΠ).
Η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) είναι μια χρόνια ασθένεια που επηρεάζει το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού. Η υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα ΣΚ χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενες κρίσεις (υποτροπές) συμπτωμάτων που επηρεάζουν το νευρικό σύστημα. Τα συμπτώματα διαφέρουν από ασθενή σε ασθενή, αλλά συνήθως περιλαμβάνουν δυσκολία στο περπάτημα, αίσθημα ανισορροπίας και δυσκολία στην όραση. Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να εξαφανιστούν εντελώς όταν υποτροπιάσει η υποτροπή, αλλά μπορεί να παραμείνουν κάποια προβλήματα.
Πώς λειτουργεί το Tecfidera
Το Tecfidera φαίνεται να λειτουργεί εμποδίζοντας το αμυντικό σύστημα του σώματος να βλάψει τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Αυτό μπορεί επίσης να βοηθήσει στην καθυστέρηση μελλοντικής επιδείνωσης της σκλήρυνσης κατά πλάκας.
Αντενδείξεις Όταν το Tecfidera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Tecfidera:
- εάν είστε αλλεργικοί στο φουμαρικό διμεθυλεστέρα ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Tecfidera
Το Tecfidera μπορεί να επηρεάσει τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων στο αίμα, τα νεφρά και το ήπαρ. Πριν ξεκινήσετε τη λήψη του Tecfidera, ο γιατρός σας θα κάνει μια εξέταση αίματος για να μετρήσει τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων σας και να ελέγξει εάν τα νεφρά και το ήπαρ σας λειτουργούν σωστά. Ο γιατρός θα πραγματοποιεί περιοδικά εξετάσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων σας μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο γιατρός σας μπορεί να εξετάσει τη διακοπή της θεραπείας.
Μιλήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε το Tecfidera εάν έχετε:
- σοβαρή νεφρική νόσο
- σοβαρή ηπατική νόσο
- ασθένεια του στομάχου ή του εντέρου
- «σοβαρή λοίμωξη (όπως πνευμονία)
Παιδιά και έφηβοι
Το Tecfidera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tecfidera δεν είναι γνωστά σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Tecfidera
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα, ιδιαίτερα:
- Φάρμακα που περιέχουν εστέρες φουμαρικού οξέος (φουμαρικά) που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ψωρίασης.
- Φάρμακα που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος, συμπεριλαμβανομένων άλλων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας, όπως η φινγκολιμόδη, η ναταλιζουμάμπη ή η μιτοξαντρόνη ή μερικές κοινώς χρησιμοποιούμενες θεραπείες για τον καρκίνο.
- Φάρμακα που επηρεάζουν τα νεφρά, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων αντιβιοτικών (που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία λοιμώξεων), διουρητικά, ορισμένα είδη αναλγητικών (όπως ιβουπροφαίνη και άλλα παρόμοια αντιφλεγμονώδη φάρμακα και φάρμακα που αγοράζονται χωρίς ιατρική συνταγή από γιατρό) και φάρμακα που περιέχουν λίθιο Το
- Τα εμβόλια που γίνονται κατά τη λήψη του Tecfidera μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικά από το κανονικό. Η λήψη Tecfidera με ορισμένους τύπους εμβολίων (ζωντανά εμβόλια) θα μπορούσε να προκαλέσει μόλυνση και επομένως πρέπει να αποφεύγεται.
Tecfidera με φαγητό, ποτό και αλκοόλ
Η κατανάλωση υψηλών αλκοολούχων ποτών (περισσότερο από 30% κατ 'όγκο αλκοόλ, π.χ. λικέρ) μεγαλύτερη από μια μικρή ποσότητα (πάνω από 50 ml) θα πρέπει να αποφεύγεται μέσα σε μία "ώρα από τη λήψη του Tecfidera, επειδή το" αλκοόλ "μπορεί να αλληλεπιδράσει με αυτό το φάρμακο. Αυτό θα μπορούσε να προκαλέσει φλεγμονή του στομάχου (γαστρίτιδα), ιδιαίτερα σε άτομα που είναι ήδη επιρρεπή σε γαστρίτιδα.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Εάν είστε έγκυος, νομίζετε ότι μπορεί να είστε έγκυος ή σχεδιάζετε να αποκτήσετε παιδί, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Εγκυμοσύνη
Μην χρησιμοποιείτε το Tecfidera εάν είστε έγκυος, εκτός εάν το έχετε συζητήσει με το γιατρό σας
Ωρα ταίσματος
Δεν είναι γνωστό εάν τα συστατικά του Tecfidera περνούν στο μητρικό γάλα. Το Tecfidera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ο γιατρός σας θα σας βοηθήσει να αποφασίσετε εάν πρέπει να σταματήσετε το θηλασμό ή τη θεραπεία με Tecfidera. Αυτό ζυγίζει το όφελος του θηλασμού για το μωρό σας έναντι του οφέλους της θεραπείας για αυτό.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Η επίδραση του Tecfidera στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών δεν είναι γνωστή. Ο γιατρός σας θα σας πει εάν η ασθένειά σας σας επιτρέπει να οδηγείτε και να χειρίζεστε μηχανήματα με ασφάλεια.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Tecfidera: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Αρχική δόση
120 mg δύο φορές την ημέρα.
Πάρτε αυτήν την αρχική δόση για τις πρώτες 7 ημέρες και, στη συνέχεια, πάρτε την κανονική δόση
Τακτική δόση
240 mg δύο φορές την ημέρα.
Καταπίνετε κάθε κάψουλα ολόκληρη, με λίγο νερό. Δεν πρέπει να διασπάσετε, να συνθλίψετε, να διαλύσετε, να πιπιλίζετε ή να μασάτε την κάψουλα, καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει ορισμένα ανεπιθύμητα αποτελέσματα.
Πάρτε το Tecfidera με φαγητό - μπορεί να σας βοηθήσει να μειώσετε μερικές πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (αναφέρονται στην παράγραφο 4).
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Tecfidera
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Tecfidera από την κανονική
Εάν έχετε πάρει πάρα πολλά καψάκια, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Tecfidera
Εάν ξεχάσετε ή παραλείψετε μια δόση, μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.
Μπορείτε να πάρετε τη χαμένη δόση εάν αφήσετε τουλάχιστον 4 ώρες μεταξύ των δόσεων. Διαφορετικά περιμένετε μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Tecfidera
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Σοβαρές παρενέργειες
Πολύ χαμηλά επίπεδα λεμφοκυττάρων - Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων (ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων) μπορεί να μειωθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η διατήρηση χαμηλών επιπέδων λευκών αιμοσφαιρίων για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου μιας σπάνιας λοίμωξης του εγκεφάλου που ονομάζεται προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML). Τα συμπτώματα της PML μπορεί να είναι παρόμοια με αυτά της υποτροπής της ΣΚΠ. Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν την εμφάνιση ή την επιδείνωση της αδυναμίας στη μία πλευρά του σώματος (ημιπάρεση), κακός συντονισμός, αλλαγές στην όραση, τη σκέψη ή τη μνήμη, ή σύγχυση ή αλλαγές προσωπικότητας που διαρκούν περισσότερο από μερικές ημέρες.
- Εάν εμφανίσετε οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα, καλέστε αμέσως το γιατρό σας.
Αλλεργικές αντιδράσεις - αυτές δεν είναι συχνές και μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα
Η ερυθρότητα του προσώπου ή του σώματος (έξαψη) είναι μια πολύ συχνή παρενέργεια (μπορεί να επηρεάσει περισσότερα από 1 στα 10 άτομα). Ωστόσο, εάν έχετε ερυθρότητα και έχετε οποιοδήποτε από αυτά τα σημεία:
- πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, του στόματος ή της γλώσσας
- συριγμός, δυσκολία στην αναπνοή ή δύσπνοια
Σταματήστε να παίρνετε το Tecfidera και καλέστε αμέσως γιατρό.
Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες
Αυτά μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα:
- ερυθρότητα του προσώπου ή του σώματος, αίσθημα καύσωνα, ζέστη, κάψιμο ή κνησμός (έξαψη)
- χαλαρά κόπρανα (διάρροια)
- αίσθημα επικείμενου εμέτου (ναυτία)
- πόνος στο στομάχι ή κράμπες στο στομάχι
Η λήψη του φαρμάκου με τροφή μπορεί να βοηθήσει στη μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν παραπάνω.
Η παρουσία ουσιών που ονομάζονται κετόνες, οι οποίες παράγονται φυσικά από το σώμα, αποκαλύπτεται πολύ συχνά στις εξετάσεις ούρων κατά τη λήψη του Tecfidera.
Συζητήστε με το γιατρό σας για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο διαχείρισης αυτών των παρενεργειών. Ο γιατρός σας μπορεί να μειώσει τη δόση σας. Μην μειώνετε τη δόση εκτός εάν σας το πει ο γιατρός σας.
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες
Αυτά μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα:
- φλεγμονή του βλεννογόνου του εντέρου (γαστρεντερίτιδα)
- Έκανε ρετσέ
- δυσπεψία (δυσπεψία)
- φλεγμονή του βλεννογόνου του στομάχου (γαστρίτιδα)
- γαστρεντερική νόσος
- αίσθηση καψίματος
- εξάψεις, αίσθηση ζεστασιάς
- φαγούρα (φαγούρα) στο δέρμα
- εξάνθημα
- ροζ ή κόκκινες κηλίδες στο δέρμα (ερύθημα)
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες μπορεί να εμφανιστούν σε εξετάσεις αίματος ή ούρων
- χαμηλό επίπεδο λευκών αιμοσφαιρίων (λεμφοκυτταροπενία, λευκοπενία) στο αίμα. Η μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων μπορεί να υποδηλώνει ότι το σώμα σας είναι λιγότερο ικανό να αντιμετωπίσει μια "μόλυνση. Εάν έχετε" σοβαρή λοίμωξη (όπως πνευμονία), επισκεφθείτε αμέσως το γιατρό σας.
- πρωτεΐνη (λευκωματίνη) στα ούρα
- αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων (αμινοτρανσφεράση αλανίνης, ALT και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, AST) στο αίμα
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί μετά τη «ΛΗΞΗ». Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύετε το φάρμακο από το φως.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Τι περιέχει το Tecfidera
Το δραστικό συστατικό είναι ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας. Tecfidera 120 mg: Κάθε κάψουλα περιέχει 120 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα.
Tecfidera 240 mg: Κάθε κάψουλα περιέχει 240 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα.
Τα άλλα συστατικά είναι μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, νατριούχος κροσκαρμελόζη, τάλκης, κολλοειδής άνυδρη πυριτία, στεατικό μαγνήσιο, κιτρικό τριαιθύλιο, συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος-μεθυλεστέρας (1: 1), συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος-αιθυλεστέρας (1: 1) , λαουρυλοθειικό νάτριο, πολυσορβικό 80, ζελατίνη, διοξείδιο του τιτανίου (E171), Brilliant Blue FCF (E133), κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), shellac, υδροξείδιο του καλίου και μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172).
Περιγραφή της εμφάνισης του Tecfidera και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια Tecfidera 120 mg είναι πράσινα και λευκά και είναι αποτυπωμένα με «BG-12 120 mg» και διατίθενται σε συσκευασίες που περιέχουν 14 κάψουλες.
Τα σκληρά γαστροανθεκτικά καψάκια Tecfidera 240 mg είναι πράσινα και αποτυπωμένα με «BG-12 240 mg» και διατίθενται σε συσκευασίες που περιέχουν 56 ή 168 κάψουλες.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
TECFIDERA 120 - 240 MG Σκληρά καψάκια γαστρεντερικά.
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Tecfidera 120 mg κάψουλα
Κάθε κάψουλα περιέχει 120 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα.
Tecfidera κάψουλα 240 mg
Κάθε κάψουλα περιέχει 240 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Σκληρή γαστροανθεκτική κάψουλα
Tecfidera κάψουλα 120mg
Πράσινο και λευκό γαστροανθεκτικό σκληρό καψάκιο, αποτυπωμένο με "BG-12 120 mg".
Tecfidera κάψουλα 240 mg
Πράσινη κάψουλα, σκληρή, γαστροανθεκτική, αποτυπωμένη με "BG-12 240 mg"
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Tecfidera ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (βλ. Παράγραφο 5.1 για σημαντικές πληροφορίες για τους πληθυσμούς για τους οποίους έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητά του).
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της νόσου.
Δοσολογία
Η αρχική δόση είναι 120 mg δύο φορές την ημέρα. Μετά από 7 ημέρες, η δόση αυξάνεται στη συνιστώμενη δόση των 240 mg δύο φορές την ημέρα.
Η προσωρινή μείωση της δόσης στα 120 mg δύο φορές την ημέρα μπορεί να μειώσει την έναρξη της έξαψης και των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Το Tecfidera πρέπει να λαμβάνεται με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Η λήψη του Tecfidera με τροφή μπορεί να βελτιώσει την ανεκτικότητα σε εκείνους τους ασθενείς που μπορεί να είναι επιρρεπείς σε ερυθρότητα ή γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.8).
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Οι κλινικές μελέτες του Tecfidera περιελάμβαναν περιορισμένο αριθμό ασθενών ηλικίας 55 ετών και άνω και δεν περιλάμβαναν επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω για να καθοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς (βλ. Παράγραφο 5.2). Με βάση τον μηχανισμό δράσης της δραστικής ουσίας δεν υπάρχει θεωρητικός λόγος για τον οποίο χρειάζονται προσαρμογές της δόσης σε ηλικιωμένους.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης (βλ. Παράγραφο 5.2). Πρέπει να δίνεται προσοχή στη θεραπεία ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tecfidera σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Tecfidera σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών για την ένδειξη "Υποτροπιάζουσα υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας".
Τρόπος χορήγησης
Για στοματική χρήση.
Η κάψουλα ή το περιεχόμενό της δεν πρέπει να συνθλίβονται, να διαιρούνται, να διαλύονται, να αναρροφούνται ή να μασήνονται, καθώς η εντερική επικάλυψη των μικρο-δισκίων αποτρέπει τις ερεθιστικές επιδράσεις στο έντερο.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αιματολογικές εξετάσεις / εργαστηριακές αναλύσεις
Εργαστηριακές αλλαγές στη νεφρική και ηπατική λειτουργία έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των αλλαγών είναι άγνωστες. Αξιολογήσεις της νεφρικής λειτουργίας (π.χ. κρεατινίνη, τιμές αζώτου ουρίας αίματος και ανάλυση ούρων) και ηπατική λειτουργία (π.χ. αμινοτρανσφεράση αλανίνης, Η ALT και η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) συνιστώνται πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετά από 3 και 6 μήνες θεραπείας και κάθε 6-12 μήνες στη συνέχεια, όπως υποδεικνύεται κλινικά.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Tecfidera μπορεί να αναπτύξουν σοβαρή και παρατεταμένη λεμφοπενία (βλ. Παράγραφο 4.8). Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με προϋπάρχοντα χαμηλό αριθμό λεμφοκυττάρων και πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτοί οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera, θα πρέπει να γίνει μια ενημερωμένη πλήρης εξέταση αίματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων. Εάν βρεθούν αριθμοί λεμφοκυττάρων κάτω από το φυσιολογικό εύρος, θα πρέπει να διεξαχθεί προσεκτική αξιολόγηση των πιθανών αιτιών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera.
Μετά την έναρξη της θεραπείας, ένας πλήρης αριθμός αίματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων, πρέπει να αξιολογείται κάθε 3 μήνες. Σε ασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων
Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων πρέπει να παρακολουθείται έως ότου αναρρώσουν. Μετά την ανάρρωση και ελλείψει εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών, οι αποφάσεις σχετικά με την επανεκκίνηση ή μη της Tecfidera μετά τη διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζονται σε κλινική κρίση.
Μαγνητική τομογραφία (MRI)
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera, θα πρέπει να διατίθεται αρχική μαγνητική τομογραφία (συνήθως εντός 3 μηνών) για χρήση ως αναφορά. Η ανάγκη για περαιτέρω εξετάσεις απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI) πρέπει να αξιολογηθεί σύμφωνα με τις εθνικές και τοπικές συστάσεις. Η μαγνητική τομογραφία (απεικόνιση μαγνητικής τομογραφίας) μπορεί να θεωρηθεί ως μέρος της αύξησης της εγρήγορσης σε ασθενείς που θεωρούνται ότι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για PML. Εάν υπάρχει υποψία κλινικής PML, θα πρέπει να γίνει άμεσα μαγνητική τομογραφία για διαγνωστικούς σκοπούς.
Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
Με το Tecfidera και άλλα προϊόντα που περιέχουν φουμαρικό, έχουν υπάρξει περιπτώσεις PML στο «περιβάλλον σοβαρής και παρατεταμένης λεμφοπενίας. Το PML είναι μια» ευκαιριακή λοίμωξη που προκαλείται από τον ιό του John Cunningham (JCV), η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα ή να οδηγήσει σε σοβαρή αναπηρία.Η PML μπορεί να εμφανιστεί μόνο παρουσία λοίμωξης JCV. Κατά τον έλεγχο του JCV, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η επίδραση της λεμφοπενίας στην ακρίβεια της δοκιμής αντισωμάτων κατά του JCV δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία. Είναι επίσης απαραίτητο να λάβετε υπόψη ότι μια αρνητική εξέταση για την παρουσία αντισωμάτων κατά του JCV (παρουσία φυσιολογικών αριθμών λεμφοκυττάρων) δεν αποκλείει τη δυνατότητα μόλυνσης από JCV στο μέλλον.
Προηγούμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικές ή ανοσορρυθμιστικές θεραπείες
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Tecfidera σε ασθενείς που μεταβαίνουν από άλλες θεραπείες τροποποίησης ασθενειών σε Tecfidera. Η συμβολή προηγούμενων ανοσοκατασταλτικών θεραπειών στην ανάπτυξη PML σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Tecfidera είναι άγνωστη. Όταν οι ασθενείς μεταβαίνουν από άλλη ασθένεια -Η τροποποίηση της θεραπείας με Tecfidera, ο χρόνος ημίσειας ζωής και ο τρόπος δράσης της άλλης θεραπείας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για να αποφευχθεί μια πρόσθετη επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα και, ταυτόχρονα, να μειωθεί ο κίνδυνος επανενεργοποίησης της ΣΚΠ.
Συνιστάται πλήρης αιμοληψία πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera και σε τακτά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ Αιματολογικές εξετάσεις / εργαστηριακές αναλύσεις επί).
Γενικά, η θεραπεία με Tecfidera μπορεί να ξεκινήσει αμέσως μετά τη διακοπή της ιντερφερόνης ή της οξικής γλατιραμέρης.
Σοβαρή νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και ως εκ τούτου θα πρέπει να χρησιμοποιείται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σοβαρή ενεργός γαστρεντερική νόσος
Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ενεργό γαστρεντερική νόσο και ως εκ τούτου θα πρέπει να χρησιμοποιείται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Ερυθρότητα (έξαψη)
Σε κλινικές μελέτες, το 34% των ασθενών που έλαβαν Tecfidera παρουσίασαν ερυθρότητα. Στους περισσότερους ασθενείς με ερυθρότητα, αυτό ήταν ήπιο ή μέτριο σε βαθμό.
Σε κλινικές μελέτες, 3 από τους συνολικά 2.560 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera παρουσίασαν σοβαρά συμπτώματα έξαψης, που πιθανώς να οφείλονται σε υπερευαισθησία ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Αυτά τα συμβάντα δεν ήταν απειλητικά για τη ζωή αλλά απαιτούσαν νοσηλεία.Οι συνταγογράφοι και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν αυτήν την πιθανότητα σε περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων έκπλυσης (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.5 και 4.8).
Λοιμώξεις
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο φάση ΙΙΙ, η συχνότητα λοιμώξεων (60% έναντι 58%) και σοβαρών λοιμώξεων (2% έναντι 2%) ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν Tecfidera ή εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε. Αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς με σταθεροποιημένο αριθμό λεμφοκυττάρων (βλ. παράγραφο 4.8). Ο μέσος αριθμός λεμφοκυττάρων παρέμεινε εντός των φυσιολογικών ορίων. Αριθμός λεμφοκυττάρων
Εάν η θεραπεία συνεχιστεί παρουσία σοβαρής και παρατεταμένης λεμφοπενίας, ο κίνδυνος ευκαιριακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της λεμφοπενίας, δεν μπορεί να αποκλειστεί.προοδευτική πολυεστιακή ευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) (ανατρέξτε στην υποενότητα στο PML παραπάνω για περισσότερες λεπτομέρειες).
Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σοβαρή λοίμωξη, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή του Tecfidera και να επανεκτιμηθούν τα οφέλη και οι κίνδυνοι πριν από την επανεκκίνηση της θεραπείας. Οι ασθενείς στο Tecfidera θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν συμπτώματα λοιμώξεων στο γιατρό Οι ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις δεν πρέπει να ξεκινούν το Tecfidera μέχρι τη μόλυνση ) έχουν λυθεί.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες και ως εκ τούτου θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση. Σε κλινικές δοκιμές σκλήρυνσης κατά πλάκας, η ταυτόχρονη θεραπεία υποτροπών με σύντομη πορεία ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών δεν συσχετίστηκε με κλινικά σημαντική αύξηση της λοίμωξης.
Ο εμβολιασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera δεν έχει αξιολογηθεί. Δεν είναι γνωστό εάν η θεραπεία με Tecfidera θα μειώσει την αποτελεσματικότητα ορισμένων εμβολίων. Τα ζωντανά εμβόλια ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο κλινικής λοίμωξης και δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Tecfidera εκτός εάν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, αυτός ο πιθανός κίνδυνος θεωρείται λιγότερο σημαντικός από τον κίνδυνο μη εμβολιασμού για το άτομο.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση άλλων παραγώγων φουμαρικού οξέος (τοπικά ή συστηματικά).
Στους ανθρώπους, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζεται εκτενώς από τις εστεράσες πριν φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία και ο περαιτέρω μεταβολισμός συμβαίνει μέσω του κύκλου τρικαρβοξυλικού οξέος, χωρίς καμία εμπλοκή του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP). Από τις μελέτες δεν εντοπίστηκαν δυνητικοί κίνδυνοι αλληλεπιδράσεων με φάρμακα in vitro αναστολή και επαγωγή του CYP, από μελέτη π-γλυκοπρωτεϊνών ή από μελέτες δέσμευσης πρωτεϊνών φουμαρικού διμεθυλεστέρα και φουμαρικού μονομεθυλεστέρα (πρωταρχικός μεταβολίτης του φουμαρικού διμεθυλεστέρα).
Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, όπως η ενδομυϊκά χορηγούμενη ιντερφερόνη βήτα-1α και η οξική γλατιραμέρη, έχουν δοκιμαστεί κλινικά για πιθανές αλληλεπιδράσεις με φουμαρικό διμεθύλιο και δεν έχουν αλλάξει το φαρμακοκινητικό προφίλ του φουμαρικού διμεθυλεστέρα.
Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση 325 mg (ή ισοδύναμου) μη εντερικού επικαλυμμένου ακετυλοσαλικυλικού οξέος, 30 λεπτά πριν από το Tecfidera, κατά τη διάρκεια 4 ημερών χορήγησης, δεν άλλαξε το φαρμακοκινητικό προφίλ του Tecfidera και μείωσε το "Έναρξη και σοβαρότητα της έξαψης. Ωστόσο, η μακροχρόνια χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος δεν συνιστάται για τη θεραπεία της ερυθρότητας. Οι πιθανοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ θα πρέπει να ληφθούν υπόψη πριν από την ταυτόχρονη χορήγηση. Με Tecfidera (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).
Η ταυτόχρονη θεραπεία με νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (όπως αμινογλυκοσίδες, διουρητικά, ΜΣΑΦ ή λίθιο) μπορεί να αυξήσει πιθανές νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. πρωτεϊνουρία) σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Tecfidera (βλ. Παράγραφο 4.8).
Η κατανάλωση μέτριων ποσοτήτων αλκοόλ δεν άλλαξε την έκθεση στο Tecfidera και δεν συσχετίστηκε με αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων υψηλών αλκοολούχων ποτών (περισσότερο από 30% κατ 'όγκο αλκοόλ) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των ποσοστών διάλυσης Tecfidera και μπορεί, ως εκ τούτου, να αυξήσει τη συχνότητα των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Σπουδές in vitro της επαγωγής CYP δεν κατέδειξε αλληλεπίδραση μεταξύ Tecfidera και από του στόματος αντισυλληπτικών. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες in vivo Αν και δεν αναμένεται αλληλεπίδραση, θα πρέπει να εξεταστούν μη ορμονικά αντισυλληπτικά μέτρα με το Tecfidera (βλ. παράγραφο 4.6).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ή περιορισμένος αριθμός δεδομένων για τη χρήση του φουμαρικού διμεθυλεστέρα σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Tecfidera δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Μη χρήση κατάλληλων αντισυλληπτικών ( βλέπε παράγραφο 4.5) Το Tecfidera πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν είναι σαφώς απαραίτητο και εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Ωρα ταίσματος
Είναι άγνωστο εάν ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογέννητα / βρέφη. Πρέπει να ληφθεί απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με Tecfidera. Πρέπει να ληφθεί υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις του Tecfidera στην ανθρώπινη γονιμότητα. Τα δεδομένα που παρέχονται από προκλινικές μελέτες δεν υποδηλώνουν ότι το φουμαρικό διμεθυλεστέρα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μειωμένης γονιμότητας (βλ. Παράγραφο 5.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥10%) για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera ήταν έξαψη (έξαψη) και γαστρεντερικά επεισόδια (δηλαδή διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος, πόνος στην άνω κοιλιακή χώρα).Έκπλυση και γαστρεντερικά συμβάντα τείνουν να εμφανίζονται νωρίς στη θεραπεία (ειδικά κατά τον πρώτο μήνα) και σε ασθενείς επιρρεπείς σε ερυθρότητα και γαστρεντερικά επεισόδια, αυτά τα συμβάντα μπορεί να συνεχίσουν να εμφανίζονται κατά διαστήματα καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται συχνότερα οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας ( συχνότητα> 1%) σε ασθενείς που έλαβαν Tecfidera ήταν έξαψη (3%) και γαστρεντερικά επεισόδια (4%).
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ανεξέλεγκτες κλινικές δοκιμές, συνολικά 2.468 ασθενείς έλαβαν Tecfidera και παρακολουθήθηκαν για έως και 4 έτη με συνολική έκθεση ισοδύναμη με 3.588 άτομα-έτη. Περίπου 1.056 ασθενείς έλαβαν περισσότερα από 2 χρόνια θεραπείας. Με Tecfidera. οι ανεξέλεγκτες κλινικές δοκιμές είναι σύμφωνες με την εμπειρία σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν Tecfidera από ό, τι σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυτά τα δεδομένα προέρχονται από 2 κεντρικές φάσεις 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές με συνολικά 1.529 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera για έως και 24 μήνες, με συνολική έκθεση 2.371 άτομα-έτη (βλ. Παράγραφο 5.1 Οι συχνότητες που περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα βασίζονται σε 769 ασθενείς που έλαβαν Tecfidera 240 mg δύο φορές την ημέρα και 771 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται σύμφωνα με τη συνιστώμενη ορολογία MedDRA στην τάξη οργάνων συστήματος MedDRA. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται παρακάτω εκφράζεται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση:
- Πολύ συχνές (≥1 / 10)
- Κοινή (/1 / 100,
- Όχι συχνές ( / 1/1000,
- Σπάνια (/1 / 10.000,
- Πολύ σπάνιο (
- Άγνωστο (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα)
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ερυθρότητα (έξαψη)
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, η συχνότητα ερυθρότητας (έξαψη) (34% έναντι 4%) και εξάψεις (7% έναντι 2%) αυξήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Tecfidera σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Το ξέπλυμα τυπικά περιγράφεται ως ερυθρότητα ή εξάψεις, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει και άλλα γεγονότα (π.χ. ζεστασιά, ερυθρότητα, κνησμό και αίσθημα καύσου). Τα συμβάντα έκπλυσης τείνουν να εμφανίζονται νωρίς στη θεραπεία (ειδικά κατά τον πρώτο μήνα) και, σε ασθενείς που πάσχουν, αυτά τα συμβάντα μπορεί να συνεχίσουν να εμφανίζονται κατά διαστήματα καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera. Σε ασθενείς με έξαψη, τα περισσότερα έμπειρα ήπια ή μέτρια επεισόδια έξαψης. Συνολικά, 3% ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έξαψης. Η συχνότητα σοβαρής έξαψης, η οποία μπορεί να χαρακτηρίζεται από γενικευμένο ερύθημα, εξάνθημα και / ή κνησμό, παρατηρήθηκε σε λιγότερο από 1% των ασθενών που έλαβαν Tecfidera (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).
Γαστρεντερικό
Η συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικών επεισοδίων (π.χ. διάρροια [14% έναντι 10%], ναυτία [12% έναντι 9%], πόνος στην άνω κοιλιακή χώρα [10% έναντι 6%], κοιλιακός πόνος [9% έναντι 4%], έμετος [8 % έναντι 5%] και η δυσπεψία [5% έναντι 3%]) αυξήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν Tecfidera σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Τα γαστρεντερικά επεισόδια τείνουν να εμφανίζονται νωρίς στη θεραπεία (ειδικά κατά τον πρώτο μήνα) και, σε προσβεβλημένους ασθενείς, αυτά τα συμβάντα μπορεί να συνεχίσουν να εμφανίζονται κατά διαστήματα καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera. Στην πλειοψηφία των ασθενών που εμφάνισαν γαστρεντερικά επεισόδια, αυτά ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Το 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera διέκοψαν τη θεραπεία λόγω γαστρεντερικών επεισοδίων. Η επίπτωση σοβαρών γαστρεντερικών συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερίτιδας και της γαστρίτιδας, παρατηρήθηκε στο 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (βλ. Παράγραφο 4.2).
Ηπατικές τρανσαμινάσες
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών. Στην πλειοψηφία των ασθενών στους οποίους εμφανίστηκαν αυτές οι αυξήσεις, οι ηπατικές τρανσαμινάσες ήταν αμινοτρανσφεράση αλανίνης και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) times3 φορές ULN, παρατηρήθηκαν στο 5% και 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Και στο 6% και 2% ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera. Δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις τρανσαμινασών ≥ 3 φορές ULN με ταυτόχρονη αύξηση συνολικής χολερυθρίνης> 2 φορές ULN. Διακοπή της θεραπείας λόγω αυξημένων ηπατικών τρανσαμινασών
Νεφρών
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης πρωτεϊνουρίας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν Tecfidera (9%) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (7%). Η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών στα νεφρά και στα ούρα ήταν παρόμοια για ασθενείς που έλαβαν Tecfidera. Και με εικονικό φάρμακο. Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας. Η ανάλυση ούρων δείχνει ότι το ποσοστό των ασθενών με πρωτεϊνικές τιμές 1+ και άνω είναι παρόμοιο για ασθενείς που έλαβαν Tecfidera (43%) και ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (40%). Συνήθως, οι εργαστηριακές παρατηρήσεις της πρωτεϊνουρίας δεν ήταν προοδευτικές. σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε αύξηση του εκτιμώμενου ποσοστού σπειραματικής διήθησης (eGFR) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που παρουσίασαν 2 συνεχόμενα επεισόδια πρωτεϊνουρίας (≥1 +).
Αιματολογική
Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι τιμές των λεμφοκυττάρων ήταν φυσιολογικές στην πλειονότητα των ασθενών (> 98%) πριν από την έναρξη της θεραπείας. Μόλις ξεκίνησε η θεραπεία με Tecfidera, ο μέσος αριθμός λεμφοκυττάρων μειώθηκε κατά το πρώτο έτος και στη συνέχεια σταθεροποιήθηκε. Κατά μέσο όρο, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μειώθηκε περίπου 30% από την αρχική τιμή. Ο μέσος και ο μέσος αριθμός λεμφοκυττάρων παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων. Παρατηρήθηκαν αριθμοί ηωσινόφιλων λεμφοκυττάρων κατά τους πρώτους 2 μήνες της θεραπείας.
Εργαστηριακές ανωμαλίες
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, οι μετρήσεις κετόνης ούρων (1+ ή υψηλότερες) ήταν ανώτερες σε ασθενείς που έλαβαν Tecfidera (45%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (10%). Δεν παρατηρήθηκαν απροσδόκητες συνέπειες σε κλινικές μελέτες.
Τα επίπεδα 1,25-διυδροξυβιταμίνης D μειώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Tecfidera σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (μέσο ποσοστό μείωσης από την αρχή στα 2 χρόνια κατά 25% σε σύγκριση με 15%, αντίστοιχα) και τα επίπεδα της παραθυρεοειδούς ορμόνης (PTH) αυξήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (αύξηση του μέσου ποσοστού από την αρχική σε 2 έτη 29% σε σύγκριση με 15%, αντίστοιχα). Οι μέσες τιμές και για τις δύο παραμέτρους παρέμειναν εντός του φυσιολογικού εύρους.
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική, καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του Ιταλικού Οργανισμού Φαρμάκων. Το Ιστοσελίδα: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Υπερδοσολογία
Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος.
Κωδικός ATC: N07XX09.
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός με τον οποίο ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ασκεί θεραπευτικά αποτελέσματα στη σκλήρυνση κατά πλάκας δεν είναι πλήρως κατανοητός.Προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι οι φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις του φουμαρικού διμεθυλεστέρα διαμεσολαβούνται κυρίως μέσω της ενεργοποίησης της οδού μεταγραφής του πυρηνικού παράγοντα Nrf2 (ερυθροειδής πυρηνικός παράγοντας 2 2). Έχει αποδειχθεί ότι σε ασθενείς το φουμαρικό διμεθυλεστέρα προκαλεί αύξησηυπερρύθμιση) των εξαρτώμενων από Nrf2 αντιοξειδωτικών γονιδίων (π.χ. αφυδρογονάση NAD (P) H, κινόνη 1 · [NQO1]).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα
Σε προκλινικές και κλινικές μελέτες, το Tecfidera έδειξε αντιφλεγμονώδεις και ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες. Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας, ο κύριος μεταβολίτης του φουμαρικού διμεθυλεστέρα, μείωσαν σημαντικά την ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων και την επακόλουθη απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών ως απάντηση σε φλεγμονώδη ερεθίσματα σε προκλινικά μοντέλα. Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ψωρίαση, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας επηρέασε τους φαινοτύπους των λεμφοκυττάρων με μειωμένη ρύθμιση (μειωμένη ρύθμιση) των προ-φλεγμονωδών προφίλ κυτοκινών (TH1, TH17), και ευνόησαν την παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτοκινών (TH2). Το φουμαρικό διμεθύλιο έδειξε θεραπευτική δράση σε μοντέλα πολλαπλών φλεγμονωδών και νευροφλεγμονωδών βλαβών. Στις μελέτες της Φάσης 3, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera, ο μέσος όρος των λεμφοκυττάρων μειώθηκε κατά μέσο όρο περίπου 30% από την αρχική κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους, με μια επακόλουθη φάση σταθεροποίησης.
Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα
Σε μια μελέτη διόρθωσης διαστήματος QT (QTc), εφάπαξ δόσεις Tecfidera 240 mg ή 360 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο δεν είχαν καμία επίδραση στο διάστημα QTc.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Διεξήχθησαν δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες 2 ετών [Μελέτη 1 (ΟΡΙΣΜΟΣ) με 1.234 άτομα και Μελέτη 2 (ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ) με 1.417 άτομα] σε άτομα με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (MS -RR). Κανένα άτομο με προοδευτική μορφή σκλήρυνσης κατά πλάκας δεν συμπεριλήφθηκε σε αυτές τις μελέτες. Η αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα παρακάτω) και η ασφάλεια αποδείχθηκαν σε άτομα με βαθμολογία Expanded Disability Status Scale (EDSS) που κυμαίνονται από 0 έως 5 συμπεριλαμβανομένων, τα οποία είχαν τουλάχιστον 1 υποτροπή κατά τη διάρκεια του «έτους πριν από την τυχαιοποίηση ή, εντός 6 εβδομάδων από την τυχαιοποίηση, είχε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) που έδειχνε τουλάχιστον μία βλάβη ενίσχυσης γαδολινίου (Gd +). Η μελέτη 2 περιελάμβανε έναν μονό-τυφλό συγκριτικό βραχίονα (τυφλωμένος με βαθμολογία, δηλ. ο γιατρός / ερευνητής της μελέτης που αξιολόγησε την ανταπόκριση της θεραπείας στη μελέτη ήταν σε τυφλή κατάσταση) θεραπείας με οξική γλατιραμέρη (GA).
Στη Μελέτη 1, οι ασθενείς είχαν τα ακόλουθα μεσαία αρχικά χαρακτηριστικά: ηλικία 39 ετών, διάρκεια ασθένειας 7.0 έτη, βαθμολογία EDSS 2.0. Επιπλέον, το 16% των ασθενών είχαν βαθμολογία EDSS> 3,5, το 28% είχαν ≥2 υποτροπές το προηγούμενο έτος και το 42% είχαν λάβει προηγουμένως άλλες εγκεκριμένες θεραπείες για τη σκλήρυνση κατά πλάκας. Στην ομάδα MRI, το 36% των ασθενών που περιλαμβάνονται στο η μελέτη είχε αλλοιώσεις ενίσχυσης του γαδολινίου (Gd +) στην αρχή (μέσος αριθμός βλαβών Gd + 1.4).
Στη Μελέτη 2, οι ασθενείς είχαν τα ακόλουθα βασικά χαρακτηριστικά: ηλικία 37 ετών, διάρκεια ασθένειας 6,0 έτη, βαθμολογία EDSS 2,5. Επιπλέον, το 17% των ασθενών είχαν βαθμολογία EDSS> 3,5, το 32% είχαν ≥2 υποτροπές το προηγούμενο έτος και το 30% είχαν λάβει προηγουμένως άλλες εγκεκριμένες θεραπείες για τη σκλήρυνση κατά πλάκας. Στην ομάδα MRI, το 45% των ασθενών που περιλαμβάνονται η μελέτη είχε αλλοιώσεις που ενισχύουν το γαδολίνιο (Gd +) στην αρχή (μέσος αριθμός βλαβών Gd + 2.4).
Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τα άτομα που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera είχαν κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική μείωση: το ποσοστό των ατόμων με υποτροπή στα 2 έτη, κύριο καταληκτικό σημείο της Μελέτης 1. το ετήσιο ετήσιο ποσοστό υποτροπών 2 ετών, κύριο τελικό σημείο της Μελέτης 2.
Το ετήσιο ποσοστό υποτροπής για την οξική γλατιραμέρη και το εικονικό φάρμακο ήταν 0,286 και 0,401 στη Μελέτη 2, αντίστοιχα, που αντιστοιχεί σε μείωση 29% (p = 0,013), η οποία συνάδει με εγκεκριμένες πληροφορίες συνταγογράφησης.
α Όλες οι κλινικές αναλύσεις τελικού σημείου έγιναν με πρόθεση θεραπείας (ITT).
β Η ανάλυση μαγνητικής τομογραφίας χρησιμοποίησε την ομάδα μαγνητικής τομογραφίας
* Τιμή Ρ
Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλή δραστηριότητα ασθενειών:
Μια συνεπής επίδραση της θεραπείας στην υποτροπή παρατηρήθηκε σε μια υποομάδα ασθενών με υψηλή δραστηριότητα της νόσου, ενώ η επίδραση στη συνεχή εξέλιξη της αναπηρίας στους 3 μήνες δεν καθορίστηκε σαφώς. Λόγω του σχεδιασμού της μελέτης, ορίστηκε η "υψηλή δραστηριότητα της νόσου ως εξής:
- Ασθενείς με 2 ή περισσότερες υποτροπές το χρόνο και με μία ή περισσότερες βλάβες που ενισχύουν το γαδολίνιο (Gd) σε απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) του εγκεφάλου (n = 42 στη μελέτη DEFINE, n = 51 στη μελέτη CONFIRM) ή ,
- Ασθενείς που δεν έχουν ανταποκριθεί σε πλήρη και επαρκή πορεία (τουλάχιστον ένα έτος θεραπείας) βήτα-ιντερφερόνης, έχοντας τουλάχιστον 1 υποτροπή το προηγούμενο έτος στη θεραπεία και τουλάχιστον 9 υπερτασικές βλάβες Τ2 στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) ) του κρανίου ή τουλάχιστον μιας βλάβης που ενισχύει το γαδολίνιο (Gd), ή ασθενείς με αμετάβλητο ή μεγαλύτερο ποσοστό υποτροπών το προηγούμενο έτος σε σύγκριση με τα προηγούμενα 2 χρόνια (n = 177 στη μελέτη DEFINE, n = 141 στην ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ μελέτη).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tecfidera σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού σε σκλήρυνση κατά πλάκας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Χορηγούμενο από το στόμα, το Tecfidera (φουμαρικό διμεθύλιο) υφίσταται ταχεία υδρόλυση που προκαλείται από την προσυστημική εσστεράση και μετατρέπεται σε φουμαρικό μονομεθύλιο, τον κύριο μεταβολίτη του, ο οποίος είναι επίσης ενεργός. σε φουμαρικό διμεθυλεστέρα πραγματοποιήθηκαν συγκεντρώσεις φουμαρικού μονομεθυλίου στο πλάσμα Φαρμακοκινητικά δεδομένα ελήφθησαν σε άτομα με σκλήρυνση κατά πλάκας και σε υγιείς εθελοντές.
Απορρόφηση
Το Tmax του φουμαρικού μονομεθυλίου είναι μεταξύ 2 και 2,5 ωρών. Δεδομένου ότι τα γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια Tecfidera περιέχουν μικρο-δισκία, τα οποία προστατεύονται από εντερική επικάλυψη, η απορρόφηση δεν ξεκινά μέχρι να φύγουν από το στομάχι (συνήθως λιγότερο από 1 ώρα). Μετά τη χορήγηση με τροφή 240 mg δύο φορές την ημέρα, η μέση αιχμή (Cmax) ήταν 1,72 mg / l και η συνολική έκθεση (AUC, περιοχή κάτω από την καμπύλη) ήταν 8,02 h.mg / l σε άτομα με σκλήρυνση κατά πλάκας. Συνολικά, το Γ
max και AUC αυξήθηκαν περίπου κατά τρόπο ανάλογο της δόσης στο εύρος δόσεων που μελετήθηκε (120 mg έως 360 mg). Σε άτομα με σκλήρυνση κατά πλάκας, χορηγήθηκαν δύο δόσεις των 240 mg με διαφορά 4 ωρών σε διάστημα 4 ωρών. χορήγηση τρεις φορές την ημέρα. Αυτό οδήγησε σε ελάχιστη συσσώρευση έκθεσης με αποτέλεσμα την αύξηση της μέσης Cmax κατά 12% σε σύγκριση με τη δοσολογία δύο φορές την ημέρα (1,72 mg / L δύο φορές ημερησίως έναντι 1,93 mg / L τρεις φορές την ημέρα). Χωρίς επιπτώσεις στην ασφάλεια.
Το φαγητό δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε φουμαρικό διμεθυλεστέρα, ωστόσο το Tecfidera πρέπει να λαμβάνεται με τροφή λόγω βελτιωμένης ανεκτικότητας σε ερυθρότητα ή ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό (βλ. Παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής μετά από του στόματος χορήγηση Tecfidera 240 mg κυμαίνεται από 60 L έως 90 L. Η σύνδεση του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι γενικά μεταξύ 27% και 40%.
Βιομετασχηματισμός
Στους ανθρώπους, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζεται εκτενώς με λιγότερο από 0,1% της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα ως μη τροποποιημένο φουμαρικό διμεθυλεστέρα.Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζεται αρχικά από τις εστεράσες, οι οποίες είναι πανταχού παρούσες στο γαστρεντερικό σωλήνα, το αίμα και τους ιστούς, πριν φτάσουν στη συστηματική κυκλοφορία. Μια μελέτη εφάπαξ δόσης 240 mg φουμαρικού 14C-διμεθυλεστέρα αναγνώρισε τη γλυκόζη ως τον κυρίαρχο μεταβολίτη στο ανθρώπινο πλάσμα. Άλλοι μεταβολίτες που κυκλοφορούσαν περιλάμβαναν φουμαρικό οξύ, κιτρικό οξύ και φουμαρικό μονομεθύλιο. Ο μεταβολισμός του φουμαρικού οξέος κατάντη της προαναφερθείσας μεταβολικής οδού πραγματοποιείται μέσω του κύκλου τρικαρβοξυλικού οξέος, με την εκπνοή διοξειδίου του άνθρακα (CO2) που λειτουργεί ως η κύρια οδός αποβολής.
Εξάλειψη
Η εκπνοή του CO2 είναι η κύρια οδός απομάκρυνσης του φουμαρικού διμεθυλεστέρα και αντιπροσωπεύει το 60% της δόσης. Η νεφρική και η αποβολή των κοπράνων είναι δευτερογενείς οδοί αποβολής, αντιπροσωπεύοντας το 15,5% και το 0,9% της δόσης, αντίστοιχα.
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα είναι σύντομος (περίπου 1 ώρα) και δεν υπάρχει κυκλοφορούμενο φουμαρικό μονομεθύλιο στις 24 ώρες στα περισσότερα άτομα. Η συσσώρευση μητρικού φαρμάκου ή φουμαρικού μονομεθυλίου δεν συμβαίνει με πολλαπλές δόσεις διμεθυλοφουμαρικού στο θεραπευτικό σχήμα.
Γραμμικότητα
Η έκθεση στο φουμαρικό διμεθυλεστέρα αυξάνεται κατά τρόπο αναλογικό περίπου με τη δόση με εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις στο εύρος δόσεων που μελετήθηκε από 120 mg έως 360 mg.
Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών
Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης της διακύμανσης (ANOVA), το σωματικό βάρος είναι η κύρια συν-μεταβλητή έκθεσης (σύμφωνα με Cmax και AUC) σε άτομα με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RRMS), αλλά δεν επηρέασε τις μετρήσεις. Αξιολογήθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε κλινικές δοκιμές.
Το φύλο και η ηλικία δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του φουμαρικού διμεθυλεστέρα. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω δεν έχει μελετηθεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει μελετηθεί.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεδομένου ότι η νεφρική οδός είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής του φουμαρικού διμεθυλεστέρα που αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 16% της χορηγούμενης δόσης, δεν έχει πραγματοποιηθεί αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεδομένου ότι ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας μεταβολίζονται από εστεράσες, χωρίς τη συμμετοχή του συστήματος CYP450, δεν έχει πραγματοποιηθεί αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στις ενότητες Τοξικολογία και Τοξικότητα αναπαραγωγής παρακάτω δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα κλινικής έκθεσης.
Μεταλλαξογένεση
Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας ήταν αρνητικοί σε μία μπαταρία δοκιμών in vitro (Δοκιμή Ames, δοκιμή για χρωμοσωμικές εκτροπές σε κύτταρα θηλαστικών). Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ήταν αρνητικός στη δοκιμή μικροπυρήνων επίμυος in vivo.
Καρκινογένεση
Μελέτες καρκινογένεσης του φουμαρικού διμεθυλεστέρα διεξήχθησαν για 2 χρόνια σε ποντίκια και αρουραίους. Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας χορηγήθηκε από το στόμα σε δόσεις 25, 75, 200 και 400 mg / kg / ημέρα σε ποντίκια και σε δόσεις 25, 50, 100 και 150 mg / kg / ημέρα σε αρουραίους. Σε ποντίκια, η επίπτωση του νεφρικού σωληνωτού καρκινώματος αυξήθηκε στη δόση των 75 mg / kg / ημέρα, ισοδύναμη έκθεση (AUC) στη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση. Σε αρουραίους, η επίπτωση του νεφρικού σωληναρίου καρκινώματος αυξήθηκε στη δόση των 100 mg / kg / ημέρα, έκθεση περίπου 3 φορές υψηλότερη από τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση. Η συνάφεια αυτών των ευρημάτων με τον ανθρώπινο κίνδυνο είναι άγνωστη.
Η συχνότητα εμφάνισης θηλώματος και καρκινώματος πλακωδών κυττάρων στο μη αδενικό τμήμα του στομάχου (δασομάχη) αυξήθηκε σε έκθεση ισοδύναμη με τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε ποντίκια και σε έκθεση κάτω από τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε αρουραίους (με βάση την "AUC ). Δεν υπάρχει ανθρώπινο αντίστοιχο με τη δασομάδα τρωκτικών.
Τοξικολογία
Προκλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε τρωκτικά, κουνέλια και πιθήκους με εναιώρημα φουμαρικού διμεθυλεστέρα (φουμαρικό διμεθυλεστέρα σε 0,8% υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη) που χορηγήθηκε από το στόμα. Η χρόνια μελέτη σκύλων διεξήχθη με από του στόματος χορήγηση της κάψουλας διμεθυλο φουμαρικού.
Παρατηρήθηκαν νεφρικές αλλαγές μετά από επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση διμεθυλο φουμαρικού σε ποντίκια, αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Παρατηρήθηκε αναγέννηση νεφρικού σωληναρίου επιθηλίου ενδεικτικού τραυματισμού σε όλα τα είδη.Περισσώθηκε νεφρική σωληναριακή υπερπλασία σε αρουραίους που έλαβαν δια βίου θεραπεία (μελέτη 2 ετών). Παρατηρήθηκε φλοιώδης ατροφία σε σκύλους και πιθήκους, και νέκρωση μεμονωμένων κυττάρων και διάμεση ίνωση παρατηρήθηκε σε πιθήκους που έλαβαν ημερήσιες στοματικές δόσεις διμεθυλοφουμαρικού για 12 μήνες, σε 6 φορές τη συνιστώμενη δόση βάσει AUC. Γνωρίζει τη συνάφεια αυτών των ευρημάτων στον άνθρωπο κίνδυνος.
Παρατηρήθηκε εκφύλιση του σπερματοειδούς επιθηλίου στους όρχεις αρουραίων και σκύλων Τα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν περίπου στη συνιστώμενη δόση σε αρουραίους και σε 6 φορές τη συνιστώμενη δόση σε σκύλους (με βάση την AUC). Η συνάφεια αυτών των ευρημάτων με τον ανθρώπινο κίνδυνο είναι άγνωστη.
Τα ευρήματα στη δασομάδα ποντικών και αρουραίων ήταν πλακώδης επιθηλιακή υπερπλασία σε συνδυασμό με υπερκεράτωση. φλεγμονή; και θηλώματα και πλακώδες καρκίνωμα σε μελέτες διάρκειας 3 μηνών ή περισσότερο. Δεν υπάρχει ανθρώπινο αντίστοιχο στη δασομάδα ποντικών και αρουραίων.
Αναπαραγωγική τοξικότητα
Η από του στόματος χορήγηση διμεθυλο φουμαρικού σε αρσενικούς αρουραίους στα 75, 250 και 375 mg / kg / ημέρα πριν και κατά τη διάρκεια του ζευγαρώματος δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των ανδρών μέχρι την υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε (τουλάχιστον 2 φορές τη συνιστώμενη δόση AUC.). Από του στόματος χορήγηση διμεθυλο φουμαρικού σε θηλυκούς αρουραίους στα 25, 100 και 250 mg / kg / ημέρα πριν και κατά τη διάρκεια του ζευγαρώματος, και συνεχίζοντας μέχρι την 7η ημέρα της κύησης, οδήγησε σε μείωση του αριθμού των κύκλων οίστρου για 14 ημέρες και αύξησε τον αριθμό ζώων με παρατεταμένο διόστο στην υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε (11 φορές τη συνιστώμενη δόση με βάση την AUC). Ωστόσο, αυτές οι αλλαγές δεν είχαν καμία επίδραση στη γονιμότητα ή στον αριθμό των βιώσιμων εμβρύων που παρήχθησαν.
Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας έχει αποδειχθεί ότι διασχίζει τη μεμβράνη του πλακούντα και εισέρχεται στο εμβρυϊκό αίμα αρουραίων και κουνελιών, με τις συγκεντρώσεις πλάσματος εμβρύου προς μητέρα να κυμαίνονται από 0,48 έως 0,64 και 0,1, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν δυσπλασίες σε αρουραίους ή κουνέλια σε οποιαδήποτε δόση φουμαρικού διμεθυλεστέρα. Η χορήγηση διμεθυλοφουμαρικού σε στοματικές δόσεις 25, 100 και 250 mg / kg / ημέρα σε έγκυους αρουραίους κατά την περίοδο της οργανογένεσης προκάλεσε ανεπιθύμητες ενέργειες στη μητέρα σε 4 φορές τη συνιστώμενη δόση με βάση την AUC και χαμηλό βάρος του εμβρύου και καθυστερημένη οστεοποίηση (μετατάρσιο και φάλαγγες των πίσω άκρων) σε 11 φορές τη συνιστώμενη δόση με βάση την AUC. Το χαμηλότερο βάρος του εμβρύου και η καθυστερημένη οστεοποίηση θεωρήθηκαν δευτερεύοντα ως προς τη μητρική τοξικότητα (μειωμένο σωματικό βάρος και κατανάλωση τροφής).
Η από του στόματος χορήγηση φουμαρικού διμεθυλεστέρα στα 25, 75 και 150 mg / kg / ημέρα σε έγκυα κουνέλια κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης δεν είχε καμία επίδραση στην ανάπτυξη του εμβρύου και είχε ως αποτέλεσμα το βάρος της μητέρας να μειωθεί σε 7 φορές τη συνιστώμενη δόση και να αυξηθεί η έκτρωση. Έως 16 φορές τη συνιστώμενη δόση, με βάση το AUC.
Η από του στόματος χορήγηση διμεθυλοφουμαρικού στα 25, 100 και 250 mg / kg / ημέρα σε αρουραίους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας είχε ως αποτέλεσμα μειωμένο σωματικό βάρος σε γέννες F1 και καθυστερήσεις στη σεξουαλική ωρίμανση σε αρσενικά F1 κατά 11 φορές τη συνιστώμενη δόση με βάση την "AUC. Δεν υπήρξε καμία επίδραση στη γονιμότητα στις γέννες της F1. Το χαμηλότερο σωματικό βάρος των γέννων θεωρήθηκε δευτερεύον ως προς τη μητρική τοξικότητα.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Μικρο-δισκία με εντερική επικάλυψη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Νάτριο κροσκαρμελόζη
Τάλκης
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Στεατικό μαγνήσιο
Κιτρικό τριαιθύλιο
Μεθακρυλικό οξύ - συμπολυμερές μεθακρυλικού μεθυλεστέρα (1: 1)
Μεθακρυλικό οξύ - συμπολυμερές ακρυλικού αιθυλεστέρα (1: 1) διασπορά 30%
Σιμεθικόνη
Λαυρυλοθειικό νάτριο
Πολυσορβικό 80
Κέλυφος κάψουλας
Πηκτή
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Brilliant Blue FCF (E133)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Εκτύπωση κάψουλας (μαύρο μελάνι)
Γομμαλάκα
Υδροξείδιο του καλίου
Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
120 mg γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια: 4 έτη.
240 mg γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια: 3 έτη.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C.
Φυλάξτε τις φουσκάλες στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύσετε το φάρμακο από το φως.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Κάψουλες 120 mg: 14 κάψουλες σε συσκευασίες κυψέλης PVC / PE / PVDC-PVC αλουμινίου.
Κάψουλες 240 mg: 56 ή 168 κάψουλες σε συσκευασίες κυψέλης PVC / PE / PVDC-PVC αλουμινίου.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Χωρίς ειδικές οδηγίες.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Biogen Idec Ltd
Σπίτι Καινοτομίας
70 Norden Road
Υμένας
Μπέρκσαϊρ
SL6 4AY
Ηνωμένο Βασίλειο
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
A.I.C. ν 043217013 / Ε
A.I.C. ν 043217025 / Ε
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30 Ιανουαρίου 2014
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
12/2015
