Ενεργά συστατικά: Λακοσαμίδη
Vimpat 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Vimpat 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Vimpat 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Vimpat 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Τα ένθετα συσκευασίας Vimpat είναι διαθέσιμα για μεγέθη συσκευασίας: - Vimpat 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, Vimpat 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, Vimpat 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, Vimpat 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
- Vimpat σιρόπι 10 mg / ml
- Vimpat 10 mg / ml διάλυμα προς έγχυση
Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Vimpat; Σε τι χρησιμεύει;
Η λακοσαμίδη (Vimpat) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας συγκεκριμένης μορφής επιληψίας (βλέπε παρακάτω) σε ασθενείς ηλικίας 16 ετών και άνω. Το Vimpat χρησιμοποιείται επιπρόσθετα με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η επιληψία είναι μια κατάσταση κατά την οποία οι ασθενείς έχουν επαναλαμβανόμενους σπασμούς (επιληπτικές κρίσεις). Το Vimpat χρησιμοποιείται για εκείνη τη μορφή επιληψίας στην οποία οι επιληπτικές κρίσεις αφορούν αρχικά μόνο τη μία πλευρά του εγκεφάλου, αλλά αργότερα μπορούν να εξαπλωθούν σε μεγαλύτερες περιοχές και από τις δύο πλευρές. (επιληπτικές κρίσεις μερικής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση) Το Vimpat σας έχει συνταγογραφηθεί από το γιατρό σας για να μειώσει τον αριθμό των επιληπτικών κρίσεων.
Αντενδείξεις Όταν το Vimpat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Vimpat
- εάν είστε αλλεργικοί στη λακοσαμίδη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6). Εάν δεν είστε σίγουροι εάν είστε αλλεργικοί, συμβουλευτείτε το γιατρό σας
- εάν πάσχετε από συγκεκριμένο τύπο διαταραχής καρδιακού ρυθμού (AV αποκλεισμός δεύτερου ή τρίτου βαθμού AV)
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Vimpat
Ένας μικρός αριθμός ασθενών που λαμβάνουν αντιεπιληπτικά φάρμακα όπως η λακοσαμίδη είχαν σκέψεις να βλάψουν ή να αυτοκτονήσουν. Εάν έχετε τέτοιες σκέψεις, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας.
Μιλήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε το Vimpat εάν έχετε μια κατάσταση που σχετίζεται με διαταραχή της ηλεκτρικής αγωγιμότητας μέσω της καρδιάς (αποκλεισμός AV, κολπική μαρμαρυγή και κολπικό πτερυγισμό) ή σοβαρές καρδιακές παθήσεις όπως καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιακή προσβολή. Τα συμπτώματα του αποκλεισμού AV είναι αργός ή ακανόνιστος παλμός, αίσθημα ζάλης και λιποθυμία. Σε περίπτωση κολπικής μαρμαρυγής και κολπικού πτερυγισμού μπορεί να εμφανίσετε συμπτώματα όπως αίσθημα παλμών, γρήγορο ή ακανόνιστο σφυγμό και δύσπνοια.
Το Vimpat μπορεί να προκαλέσει ζάλη, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τυχαίου τραυματισμού ή πτώσεων. Επομένως, να είστε προσεκτικοί μέχρι να συνηθίσετε τις πιθανές παρενέργειες που μπορεί να προκαλέσει αυτό το φάρμακο.
Παιδιά και έφηβοι
Το Vimpat δεν συνιστάται για παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα δεν είναι ακόμη γνωστή.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να αλλάξουν την επίδραση του Vimpat
Άλλα φάρμακα και Vimpat
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό εάν παίρνετε φάρμακα για τη θεραπεία καρδιακών παθήσεων ή εάν παίρνετε φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν ανωμαλίες του ΗΚΓ (ηλεκτροκαρδιογράφημα) που ονομάζεται παράταση του διαστήματος PR συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της λαμοτριγίνης, της πρεγκαμπαλίνης (φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία καρδιακών παθήσεων) . επιληψία) και φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ορισμένων μορφών ακανόνιστου καρδιακού παλμού ή καρδιακής ανεπάρκειας. Εάν δεν είστε σίγουροι εάν κάποια φάρμακα που παίρνετε μπορούν να έχουν αυτό το αποτέλεσμα, συμβουλευτείτε το γιατρό σας. Φάρμακα όπως φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη (φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία μυκητιασικές λοιμώξεις), η ριτοναβίρη (φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από τον ιό HIV), η κλαριθρομυκίνη, η ριφαμπικίνη (φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων) και το βαλσαμόχορτο (φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του ήπιου άγχους) θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον τρόπο με τον οποίο το ήπαρ διασπά τη λακοσαμίδη.
Vimpat με αλκοόλ
Ως προφύλαξη ασφάλειας, μην πάρετε το Vimpat με οινόπνευμα.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε, νομίζετε ότι μπορεί να είστε έγκυος ή σχεδιάζετε να αποκτήσετε παιδί, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Συνιστάται να μην λαμβάνετε Vimpat κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς οι επιδράσεις του Vimpat στο έμβρυο δεν είναι γνωστές. Εάν είστε έγκυος ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας, ο οποίος θα αποφασίσει εάν μπορείτε να πάρετε το Vimpat.
Ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Vimpat, καθώς δεν είναι γνωστό εάν το Vimpat περνά στο μητρικό γάλα. Εάν θηλάζετε, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας, ο οποίος θα αποφασίσει εάν μπορείτε να πάρετε το Vimpat.
Έρευνες έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών σε βρέφη που γεννιούνται από γυναίκες με αντιεπιληπτική θεραπεία. Από την άλλη πλευρά, η αποτελεσματική αντιεπιληπτική θεραπεία δεν πρέπει να διακοπεί, καθώς η επιδείνωση της νόσου μπορεί να είναι επιβλαβής τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το Vimpat μπορεί να προκαλέσει ζάλη ή θολή όραση. Αυτό μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού εργαλείων ή μηχανών. Μην οδηγείτε ή χειρίζεστε μηχανές μέχρι να ελέγξετε εάν αυτό το φάρμακο επηρεάζει την ικανότητά σας να εκτελείτε αυτές τις δραστηριότητες.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Vimpat: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς όπως σας έχει πει ο γιατρός ή ο φαρμακοποιός σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Δοσολογία
Πάρτε το Vimpat δύο φορές την ημέρα, μία το πρωί και μία το βράδυ, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα. Το Vimpat χρησιμοποιείται ως μακροχρόνια θεραπεία.
Έναρξη θεραπείας (πρώτες 4 εβδομάδες) Αυτό το πακέτο (πακέτο έναρξης θεραπείας) προορίζεται για εσάς για να ξεκινήσετε τη θεραπεία με το Vimpat. Η συσκευασία περιέχει 4 διαφορετικά πακέτα για τις πρώτες 4 εβδομάδες θεραπείας, ένα για κάθε εβδομάδα. Κάθε συσκευασία περιέχει 14 δισκία, που αντιστοιχούν σε 2 δισκία την ημέρα για 7 ημέρες. Κάθε πακέτο περιέχει διαφορετική ισχύ του Vimpat, για να σας επιτρέψει να αυξήσετε σταδιακά τη δόση. Θα ξεκινήσετε τη θεραπεία με χαμηλή δόση Vimpat, συνήθως 50 mg δύο φορές την ημέρα και θα αυξήσετε τη δόση σταδιακά από εβδομάδα σε εβδομάδα. Η δόση που μπορεί να λαμβάνεται συχνότερα κάθε μέρα για τις πρώτες 4 εβδομάδες θεραπείας εμφανίζεται στον παρακάτω πίνακα. Ο γιατρός σας θα σας πει εάν πρέπει να χρησιμοποιήσετε και τις 4 συσκευασίες.
Πίνακας: έναρξη της θεραπείας (τις πρώτες 4 εβδομάδες)
Θεραπεία συντήρησης (μετά τις πρώτες 4 εβδομάδες)
Μετά τις πρώτες 4 εβδομάδες θεραπείας, ο γιατρός σας μπορεί να προσαρμόσει τη δόση που θα συνεχίσετε να παίρνετε για μακροχρόνια θεραπεία. Αυτή η δόση ονομάζεται δόση συντήρησης και εξαρτάται από την ανταπόκρισή σας στο Vimpat. Στους περισσότερους ασθενείς, η δόση συντήρησης κυμαίνεται μεταξύ 200 mg και 400 mg ημερησίως.
Ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει διαφορετική δόση εάν έχετε νεφρικά προβλήματα.
Πώς να πάρετε τα δισκία Vimpat
Πρέπει να καταπιείτε τα δισκία Vimpat με επαρκή ποσότητα νερού (π.χ. ένα ποτήρι). Μπορείτε να πάρετε το Vimpat με ή χωρίς φαγητό.
Διάρκεια θεραπείας με Vimpat
Το Vimpat χρησιμοποιείται ως μακροχρόνια θεραπεία. Πρέπει να συνεχίσετε να παίρνετε το Vimpat μέχρι ο γιατρός σας να σας πει να διακόψετε τη θεραπεία.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Vimpat
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Vimpat από την κανονική
Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν έχετε πάρει μεγαλύτερη δόση Vimpat από την κανονική. Μπορεί να έχετε ζάλη, ναυτία, έμετο, καρδιακή προσβολή ή προβλήματα. Μην προσπαθήσετε να οδηγήσετε.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Vimpat
Εάν ξεχάσατε να πάρετε μια δόση Vimpat και είναι λίγες ώρες αφότου το πάρετε συνήθως, πάρτε το Vimpat μόλις το θυμηθείτε. Εάν είναι σχεδόν ώρα για την επόμενη δόση σας (λιγότερο από 6 ώρες), μην το πάρετε Πάρτε το επόμενο δισκίο Vimpat τη συνήθη ώρα σας. Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Vimpat
Μην σταματήσετε να παίρνετε το Vimpat χωρίς να συμβουλευτείτε το γιατρό σας καθώς τα συμπτώματά σας μπορεί να επιστρέψουν ή να επιδεινωθούν. Εάν ο γιατρός σας αποφασίσει να διακόψει τη θεραπεία με Vimpat, θα σας καθοδηγήσει πώς να μειώσετε σταδιακά τη δόση.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Vimpat
Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Πολύ συχνές: μπορεί να επηρεάσουν περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς
- Ζάλη, πονοκέφαλος
- Ναυτία
- Διπλή όραση (διπλωπία)
Συχνές: μπορεί να επηρεάσουν 1 έως 10 στους 100 ασθενείς
- Προβλήματα στη διατήρηση της ισορροπίας, δυσκολία στο συντονισμό των κινήσεων, προβλήματα μνήμης, υπνηλία, τρόμος, δυσκολία σκέψης ή εύρεσης λέξεων, γρήγορες και ανεξέλεγκτες κινήσεις των ματιών (νυσταγμός), μυρμήγκιασμα (παραισθησία)
- Θολή όραση
- Αίσθηση "περιστροφής" (ίλιγγος)
- Εμετός, δυσκοιλιότητα, περίσσεια αερίων στο στομάχι ή τα έντερα, διάρροια
- Φαγούρα
- Πτώσεις, συστολή
- Κούραση, δυσκολία στο περπάτημα, ασυνήθιστη κούραση και αδυναμία (ασθένεια), αίσθημα μεθυσμού
- Κατάθλιψη
- Σύγχυση
- Μειωμένο άγγιγμα ή ευαισθησία, δυσκολία στην άρθρωση λέξεων, διαταραχή προσοχής
- Θόρυβοι στο αυτί όπως βουητό ή σφύριγμα
- Δυσπεψία, ξηροστομία
- Ευερέθιστο
- Μυικοί σπασμοί
- Εξάνθημα
- Δυσκολία στον ύπνο
Όχι συχνές: μπορεί να επηρεάσουν 1 έως 10 στους 1000 ασθενείς
- Μείωση του καρδιακού ρυθμού
- Διαταραχή καρδιακής αγωγιμότητας
- Υπερβολική αίσθηση ευεξίας
- Αλλεργική αντίδραση μετά τη λήψη του φαρμάκου
- Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
- Απόπειρα αυτοκτονίας
- Σκέψεις για αυτοκτονία ή αυτοτραυματισμό
- Αίσθημα παλμών και / ή γρήγορους ή ακανόνιστους παλμούς
- Επίθεση
- Ανακίνηση
- Μη φυσιολογικές σκέψεις ή / και απώλεια επαφής με την πραγματικότητα
- Σοβαρή αλλεργική αντίδραση που προκαλεί πρήξιμο του προσώπου, του λαιμού, των χεριών, των ποδιών, των αστραγάλων ή των κάτω ποδιών
- Κνίδωση
- Hallευδαισθήσεις (βλέποντας ή / και ακούγοντας πράγματα που δεν είναι αληθινά)
Άγνωστο: η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα
- Σοβαρή μείωση του αριθμού των κυττάρων μιας συγκεκριμένης κατηγορίας λευκών αιμοσφαιρίων (ακοκκιοκυττάρωση)
- Σοβαρή δερματική αντίδραση που μπορεί να περιλαμβάνει συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, εξάνθημα στο πρόσωπο, εκτεταμένο εξάνθημα με πυρετό, αύξηση των επιπέδων ενζύμων του ήπατος που παρατηρείται στις εξετάσεις αίματος και αύξηση ενός τύπου λευκών αιμοσφαιρίων (ηωσινοφιλία) και πρησμένους λεμφαδένες
- Ένα εκτεταμένο εξάνθημα με φουσκάλες και ξεφλούδισμα του δέρματος, ιδιαίτερα γύρω από το στόμα, τη μύτη, τα μάτια και τα γεννητικά όργανα (σύνδρομο Stevens-Johnson) και μια πιο σοβαρή μορφή που προκαλεί ξεφλούδισμα του δέρματος σε περισσότερο από το 30% της επιφάνειας του σώματος (τοξική επιδερμική νεκρόλυση) Το
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί μετά τη ΛΗΞΗ και στην κυψέλη μετά τη ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Σύνθεση και φαρμακευτική μορφή
Τι περιέχει το Vimpat
Το δραστικό συστατικό είναι η λακοσαμίδη.
Ένα δισκίο Vimpat 50 mg περιέχει 50 mg λακοσαμίδης.
Ένα δισκίο Vimpat 100 mg περιέχει 100 mg λακοσαμίδης.
Ένα δισκίο Vimpat 150 mg περιέχει 150 mg λακοσαμίδης.
Ένα δισκίο Vimpat 200 mg περιέχει 200 mg λακοσαμίδης.
Τα άλλα συστατικά είναι:
Πυρήνας δισκίου: μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (χαμηλής υποκατάστασης), κολλοειδής άνυδρη σίλικα, κροσποβιδόνη (φαρμακευτικής ποιότητας πολυπλασδόνης XL-10), στεατικό μαγνήσιο
Επίστρωση: πολυβινυλική αλκοόλη, πολυαιθυλενογλυκόλη, τάλκης, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), βαφές *
* Οι βαφές είναι: δισκία 50 mg: κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172), μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172), indigo carmine (E132) δισκία 100 mg: κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Έγγραφο διαθέσιμο από την AIFA στις 31 / 03/2015 144 Δισκία 150 mg: κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172), μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172) δισκία 200 mg: indigo carmine (E132)
Περιγραφή της εμφάνισης του Vimpat και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Vimpat 50 mg είναι ροζ, οβάλ με χαραγμένο το «SP» στη μία πλευρά και «50» στην άλλη.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Vimpat 100 mg είναι σκούρο κίτρινο, οβάλ με χαραγμένο το «SP» στη μία πλευρά και «100» στην άλλη.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Vimpat 150 mg είναι χρώματος σολομού, ωοειδή με «SP» χαραγμένο στη μία πλευρά και «150» στην άλλη.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Vimpat 200 mg είναι μπλε, οβάλ με χαραγμένο το «SP» στη μία πλευρά και «200» στην άλλη.
Το πακέτο έναρξης θεραπείας περιέχει 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χωρισμένα σε 4 συσκευασίες:
- Η συσκευασία με την ένδειξη «Εβδομάδα 1» περιέχει 14 δισκία των 50 mg,
- Η συσκευασία με την ένδειξη «Εβδομάδα 2» περιέχει 14 δισκία των 100 mg,
- Η συσκευασία με την ένδειξη «Εβδομάδα 3» περιέχει 14 δισκία των 150 mg,
- Η συσκευασία με την ένδειξη «Εβδομάδα 4» περιέχει 14 δισκία των 200 mg.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ΤΡΑΠΕΤΕΣ VIMPAT 50 MG ΕΠΙΠΛΩΜΕΝΕΣ ΜΕ ΦΙΛΜ
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg λακοσαμίδης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Ροζ, οβάλ σχήματος, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με χαραγμένη την ένδειξη "SP" στη μία πλευρά και "50" στην άλλη πλευρά του δισκίου.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Vimpat ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων μερικής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς (16-18 ετών) με επιληψία.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η λακοσαμίδη πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα (συνήθως μία φορά το πρωί και μία το βράδυ). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 50 mg δύο φορές την ημέρα, η οποία θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική δόση στα 100 mg δύο φορές την ημέρα μετά από μία εβδομάδα. Η θεραπεία με λακοσαμίδη μπορεί επίσης να ξεκινήσει με μία μόνο δόση φόρτωσης 200 mg, ακολουθούμενη από περίπου 12 ώρες αργότερα με δόση συντήρησης 100 mg δύο φορές την ημέρα (200 mg / ημέρα). Μια δόση φόρτωσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την έναρξη θεραπείας ασθενών σε περιπτώσεις όπου ο γιατρός διαπιστώνει ότι πρέπει να διασφαλιστεί η ταχεία επίτευξη συγκέντρωσης λακοσαμίδης στο πλάσμα και θεραπευτικού αποτελέσματος. Αυτό πρέπει να χορηγείται υπό ιατρική επίβλεψη λαμβάνοντας υπόψη την πιθανή αύξηση της επίπτωσης ανεπιθύμητων ενεργειών του κεντρικού νευρικού συστήματος (βλ. παράγραφο 4.8). Η χορήγηση δόσης φόρτωσης δεν έχει μελετηθεί σε οξείες καταστάσεις όπως η επιληπτική κατάσταση.
Η δόση συντήρησης μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω κατά 50 mg δύο φορές ημερησίως κάθε εβδομάδα ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, έως τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 400 mg / ημέρα (200 mg δύο φορές την ημέρα). Η λακοσαμίδη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Με βάση την τρέχουσα κλινική πρακτική, σε περίπτωση που η λακοσαμίδη πρέπει να διακοπεί, συνιστάται να το κάνετε σταδιακά (π.χ. μειώστε την ημερήσια δόση κατά 200 mg κάθε εβδομάδα).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (άνω των 65 ετών)
Δεν απαιτείται μείωση της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η εμπειρία με τη λακοσαμίδη σε ηλικιωμένους ασθενείς με επιληψία είναι περιορισμένη. Σε ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της νεφρικής κάθαρσης που σχετίζεται με την ηλικία με αυξημένα επίπεδα AUC (βλ. Την ακόλουθη ενότητα "Νεφρική δυσλειτουργία" και ενότητα 5.2).
Νεφρική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLCR> 30 ml / min). Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, μπορεί να εξεταστεί μια δόση φόρτωσης 200 mg, αλλά η μετέπειτα τιτλοδότηση της δόσης (> 200 mg την ημέρα) θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή.
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CLCR ≤ 30 ml / min) και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, συνιστάται μέγιστη δόση συντήρησης 250 mg / ημέρα. Σε αυτούς τους ασθενείς, η τιτλοδότηση της δόσης πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν υποδεικνύεται δόση φόρτωσης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται αρχική δόση 100 mg ακολουθούμενη από ένα σχήμα 50 mg δύο φορές την ημέρα για την πρώτη εβδομάδα. Σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση πρόσθετης δόσης, έως και 50% της εφάπαξ δόσης που χρησιμοποιείται για την επίτευξη της ημερήσιας δόσης, στο τέλος κάθε συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Η θεραπεία ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία και υπάρχει πιθανότητα συσσώρευσης μεταβολίτη (χωρίς γνωστή φαρμακολογική δραστηριότητα).
Ηπατική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Η τιτλοποίηση σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να γίνεται με προσοχή, λαμβάνοντας υπόψη "πιθανή συνυπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια. Μπορεί να ληφθεί υπόψη μια δόση φόρτωσης 200 mg, αλλά η μετέπειτα τιτλοδότηση της δόσης (> 200 mg την ημέρα) θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λακοσαμίδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λακοσαμίδης προορίζονται για στοματική χρήση. Η λακοσαμίδη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Προϋπάρχον κολποκοιλιακό αποκλεισμό δεύτερου ή τρίτου βαθμού.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς σε ασθενείς που έλαβαν αντιεπιληπτικά φάρμακα στις διάφορες ενδείξεις τους. Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών που πραγματοποιήθηκε με αντιεπιληπτικά φάρμακα βρήκε επίσης έναν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου με τη λακοσαμίδη. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημάδια αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς και να λαμβάνεται υπόψη η κατάλληλη θεραπεία. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές) θα πρέπει να συμβουλεύονται να συμβουλευτούν το γιατρό τους εάν εμφανιστούν σημάδια αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς (βλ. Παράγραφο 4.8).
Ρυθμός και καρδιακή αγωγιμότητα
Παρατείνεται παράταση του διαστήματος PR κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με λακοσαμίδη. Η λακοσαμίδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχοντα καρδιακά ελαττώματα αγωγιμότητας, καθώς και σε άτομα με σοβαρή καρδιακή νόσο, όπως ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή καρδιακής ανεπάρκειας. Η λακοσαμίδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιακής νόσου ή όταν η λακοσαμίδη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με προϊόντα που είναι γνωστό ότι οδηγούν σε παράταση του διαστήματος PR.
Έχει αναφερθεί αποκλεισμός AV δεύτερου βαθμού ή υψηλότερος στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές με λακοσαμίδη σε ασθενείς με επιληψία, δεν αναφέρθηκε κολπική μαρμαρυγή ή πτερυγισμός. Ωστόσο, και οι δύο αναφέρθηκαν σε μελέτες επιληψίας. εμπειρία μάρκετινγκ (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα συμπτώματα δεύτερου βαθμού ή υψηλότερου αποκλεισμού AV (π.χ. αργός ή ακανόνιστος παλμός, αίσθημα ζάλης και λιποθυμία) και συμπτώματα κολπικής μαρμαρυγής και πτερυγισμού (π.χ. αίσθημα παλμών, γρήγορος παλμός ή ακανόνιστος, δύσπνοια). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να συμβουλευτούν το γιατρό τους εάν εμφανιστεί κάποιο από αυτά τα συμπτώματα.
Ζάλη
Η θεραπεία με λακοσαμίδη σχετίζεται με ζάλη, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τυχαίου τραυματισμού ή πτώσεων. Συνεπώς, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί έως ότου εξοικειωθούν με τις πιθανές επιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος (βλέπε παράγραφο 4.8).
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Η λακοσαμίδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι οδηγούν σε παράταση του διαστήματος PR (π.χ. καρβαμαζεπίνη, λαμοτριγίνη, πρεγκαμπαλίνη) και σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά κατηγορίας Ι. Ωστόσο, αναλύσεις υποομάδων στις μελέτες κλινικές δοκιμές δεν έδειξαν πιο έντονη παράταση του διαστήματος PR σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με καρβαμαζεπίνη ή λαμοτριγίνη.
Δεδομένα in vitro
Τα πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν χαμηλό δυναμικό αλληλεπίδρασης για τη λακοσαμίδη. Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν in vitro υποδεικνύουν ότι η λακοσαμίδη δεν επάγει κυτοχρώματα CYP1A2, 2B6 και 2C9 ή αναστολή των CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 και 2E1 σε συγκεντρώσεις πλάσματος που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες. Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε in vitro απέδειξε ότι η λακοσαμίδη δεν μεταφέρεται μέσω της P-γλυκοπρωτεΐνης στο έντερο. Δεδομένα in vitro καταδεικνύουν ότι τα κυτοχρώματα CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 είναι ικανά να καταλύσουν τον σχηματισμό του μεταβολίτη Ο-δεσμεθύλιο.
Δεδομένα in vivo
Η λακοσαμίδη δεν αναστέλλει ή επάγει τα κυτοχρώματα CYP2C19 και 3A4 με κλινικά σχετικό τρόπο. Η λακοσαμίδη δεν επηρέασε την AUC της μιδαζολάμης (μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα CYP3A4, λακοσαμίδη χορηγούμενη σε δόση 200 mg δύο φορές την ημέρα), αλλά η Cmax της μιδαζολάμης αυξήθηκε ελαφρώς (30%). Η λακοσαμίδη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της μιδαζολάμης. " ομεπραζόλη (μεταβολίζεται από τα κυτοχρώματα CYP2C19 και 3A4, λακοσαμίδη χορηγούμενη σε δόση 300 mg δύο φορές την ημέρα). Ο αναστολέας CYP2C19 ομεπραζόλη (40 mg ημερησίως) δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση στη λακοσαμίδη. Κατά συνέπεια, οι μέτριοι αναστολείς του CYP2C19 είναι απίθανο να επηρεάσουν τη συστηματική έκθεση στη λακοσαμίδη με κλινικά σχετικό τρόπο. Συνιστάται προσοχή στην ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C9 (π.χ. φλουκοναζόλη) και του CYP3A4 (π.χ. οδηγούν σε αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη λακοσαμίδη. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν έχουν καθιερωθεί in vivo, αλλά είναι δυνατές με βάση τα δεδομένα in vitro.
Ισχυροί επαγωγείς ενζύμων όπως η ριφαμπικίνη ή το βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) μπορεί να μειώσουν μέτρια τη συστηματική έκθεση σε λακοσαμίδη. Κατά συνέπεια, οποιαδήποτε θεραπεία με αυτούς τους επαγωγείς ενζύμων θα πρέπει να ξεκινήσει ή να διακοπεί με προσοχή.
Αντιεπιληπτικά
Σε μελέτες αλληλεπίδρασης, η λακοσαμίδη δεν επηρέασε σημαντικά τις συγκεντρώσεις καρβαμαζεπίνης και βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα. Τα επίπεδα λακοσαμίδης στο πλάσμα δεν μεταβλήθηκαν από την καρβαμαζεπίνη και το "βαλπροϊκό οξύ. Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού A" έδειξε ότι η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα αντιεπιληπτικά που είναι γνωστό ότι είναι επαγωγείς ενζύμων (καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και φαινοβαρβιτάλη, σε διάφορες δόσεις) μείωσε τη συνολική συστηματική έκθεση λακοσαμίδης 25%.
Από του στόματος αντισυλληπτικά
Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης, δεν βρέθηκε κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ λακοσαμίδης και από του στόματος αντισυλληπτικών αιθινυλοιστραδιόλης και λεβονοργεστρέλης. Οι συγκεντρώσεις προγεστερόνης δεν επηρεάστηκαν όταν χορηγήθηκαν ταυτόχρονα τα δύο φάρμακα.
Αλλα
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι η λακοσαμίδη δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Δεν υπάρχει κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ λακοσαμίδης και μετφορμίνης. Παρόλο που δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την αλληλεπίδραση της λακοσαμίδης με το αλκοόλ, δεν μπορεί να αποκλειστεί η φαρμακοδυναμική επίδραση.
Η λακοσαμίδη είναι χαμηλή σε πρωτεΐνη πλάσματος (λιγότερο από 15%). Κατά συνέπεια, η παρουσία κλινικά σχετικών αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα λόγω ανταγωνισμού για θέσεις δέσμευσης πρωτεϊνών θεωρείται απίθανη.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Κίνδυνος που σχετίζεται με την επιληψία και τα αντιεπιληπτικά φάρμακα γενικότερα
Έχει αποδειχθεί ότι στους απογόνους γυναικών που λαμβάνουν αντιεπιληπτικά φάρμακα, ο επιπολασμός δυσπλασιών είναι δύο έως τρεις φορές υψηλότερος από αυτόν του 3% περίπου στο γενικό πληθυσμό. Στον πληθυσμό που έλαβε θεραπεία, παρατηρήθηκε αύξηση των δυσπλασιών σε γυναίκες που υποβάλλονται σε πολυθεραπεία. Ωστόσο, δεν ήταν δυνατό να καταλάβουμε σε ποιο βαθμό αυτές οι δυσπλασίες προκλήθηκαν από τη θεραπεία ή / και τη νόσο. Επιπλέον, η αποτελεσματική αντιεπιληπτική θεραπεία δεν πρέπει να διακοπεί, καθώς η έξαρση της νόσου μπορεί να είναι επιβλαβής τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο.
Κίνδυνος που σχετίζεται με τη λακοσαμίδη
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της λακοσαμίδης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν τερατογόνες επιδράσεις σε αρουραίους ή κουνέλια, ενώ εμβρυοτοξικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε αρουραίους και κουνέλια μετά από χορήγηση τοξικών δόσεων για τη μητέρα (βλ. Παράγραφο 5.3). ο λακοσαμίδης δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο (εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο). Εάν μια γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος, η χρήση αυτού του φαρμάκου πρέπει να είναι προσεκτικά επανεκτιμήθηκε.
Ωρα ταίσματος
Δεν είναι γνωστό εάν η λακοσαμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η λακοσαμίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Προληπτικά, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λακοσαμίδη.
Γονιμότητα
Σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις για τη γονιμότητα ή την αναπαραγωγή των ανδρών ή των γυναικών σε δόσεις που οδήγησαν σε έκθεση στο πλάσμα (AUC) έως και 2 φορές περίπου την AUC του ανθρώπινου πλάσματος μετά τη χορήγηση της μέγιστης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης. (MRHD).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η λακοσαμίδη έχει "ήπια έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η θεραπεία με λακοσαμίδη έχει συσχετιστεί με ζάλη και θολή όραση. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται δυνητικά επικίνδυνα μηχανήματα έως ότου εξοικειωθούν με τις επιδράσεις της λακοσαμίδης σχετικά με την ικανότητά τους να εκτελούν αυτές τις δραστηριότητες.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Με βάση μια μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών ελεγχόμενου με εικονικό φάρμακο σε 1308 ασθενείς με μερική εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων, το 61,9% των ασθενών τυχαιοποιήθηκε στην ομάδα λακοσαμίδης και το 35,2% αυτών που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέφεραν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από θεραπεία με λακοσαμίδη ήταν ζάλη, πονοκέφαλος, ναυτία και διπλωπία. Αυτές οι αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες έως μέτριες σε ένταση. Ορισμένα ήταν δοσοεξαρτώμενα και βελτιώθηκαν με μείωση της δόσης. Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που επηρεάζουν το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και το γαστρεντερικό σωλήνα (GI) μειώθηκαν κανονικά με την πάροδο του χρόνου. Σε όλες τις ελεγχόμενες μελέτες, το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 12,2% για τυχαιοποιημένους ασθενείς την ομάδα λακοσαμίδης και 1,6% για ασθενείς τυχαιοποιημένους στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας ήταν η ζάλη. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του κεντρικού νευρικού συστήματος, όπως ζάλη, μπορεί να είναι υψηλότερη μετά από μια δόση φόρτωσης.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο παρακάτω πίνακας παραθέτει κατά συχνότητα τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές (με ποσοστό επίπτωσης ≥1% στην ομάδα λακοσαμίδης και οι οποίες είναι
> 1% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο) και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (/1 / 10) · κοινές (≥1 / 100 έως
δυνητικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές με ποσοστό επίπτωσης που δεν πληροί τα παραπάνω κριτήρια.
ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η χρήση λακοσαμίδης σχετίζεται με δοσοεξαρτώμενη παράταση του διαστήματος PR. Είναι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. κολποκοιλιακός αποκλεισμός, συγκοπή, βραδυκαρδία) που σχετίζονται με αυτήν την παράταση. Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με επιληψία, το ποσοστό επίπτωσης του κολποκοιλιακού αποκλεισμού πρώτου βαθμού που αναφέρθηκε είναι ασυνήθιστο, 0,7%, 0%, 0,5% και 0% στις ομάδες λακοσαμίδης 200 mg, 400 mg, 600 mg ή εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα Το Σε αυτές τις μελέτες δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια δεύτερου βαθμού ή μείζονος αποκλεισμού AV. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αποκλεισμού AV δεύτερου και τρίτου βαθμού που σχετίζονται με θεραπεία με λακοσαμίδη. Η συχνότητα εμφάνισης συγκοπής σε κλινικές δοκιμές είναι ασυνήθιστη και δεν διαφέρει σε επιληπτικούς ασθενείς της ομάδας λακοσαμίδης (0, 1%) και ομάδα εικονικού φαρμάκου (0,3%). Δεν αναφέρθηκε κολπική μαρμαρυγή ή πτερυγισμός σε βραχυπρόθεσμες κλινικές δοκιμές · ωστόσο, και οι δύο αναφέρθηκαν σε ανοικτές κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με επιληψία και σε εμπειρία μετά τη θεραπεία. μάρκετινγκ.
Ανωμαλίες στις εργαστηριακές εξετάσεις
Παρατηρήθηκαν ανωμαλίες της δοκιμασίας ηπατικής λειτουργίας σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με λακοσαμίδη σε ενήλικες ασθενείς με μερική εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων που έλαβαν ταυτόχρονα 1 έως 3 αντιεπιληπτικά φάρμακα. Αυξήσεις του ALT έως ≥3 x ULN (ανώτερο όριο φυσιολογικού) σημειώθηκαν στο 0,7% (7/935) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Vimpat και στο 0% (0/356) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας πολλών οργάνων
Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας πολλαπλών οργάνων σε ασθενείς που έλαβαν αντιεπιληπτικά φάρμακα. Αυτές οι αντιδράσεις εμφανίζονται με μεταβλητό τρόπο, αλλά συνήθως παρουσιάζονται με πυρετό και εξάνθημα και μπορεί να σχετίζονται με τη συμμετοχή διαφόρων συστημάτων οργάνων. Πιθανά περιστατικά έχουν αναφερθεί σπάνια με λακοσαμίδη. εάν υπάρχει υποψία αντίδρασης υπερευαισθησίας σε πολλά όργανα, η θεραπεία με λακοσαμίδη θα πρέπει να διακοπεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η συχνότητα, ο τύπος και η ένταση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε εφήβους ηλικίας 16-18 ετών θεωρείται ότι είναι οι ίδιες με αυτές των ενηλίκων. Η ασφάλεια της λακοσαμίδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Αναφορά υποψίας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που συνέβησαν μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. Στο "Παράρτημα V Το
04,9 Υπερδοσολογία
Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία λακοσαμίδης σε ανθρώπους είναι περιορισμένα.
Συμπτώματα
Κλινικά συμπτώματα (ζάλη και ναυτία) που παρατηρήθηκαν μετά από λήψη 1200 mg / ημέρα επηρεάζουν κυρίως το κεντρικό νευρικό σύστημα και το γαστρεντερικό σύστημα και επιλύονται με προσαρμογή της δόσης. Η υψηλότερη δόση λακοσαμίδης που αναφέρεται στο κλινικό ιστορικό είναι 12 g, σε συνδυασμό με τοξικές δόσεις διαφόρων άλλων αντιεπιληπτικών Το άτομο, που αρχικά τέθηκε σε κώμα, στη συνέχεια αναρρώθηκε εντελώς χωρίς μόνιμη βλάβη.
Διαχείριση
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για υπερδοσολογία λακοσαμίδης. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα και, εάν είναι απαραίτητο, να περιλαμβάνει αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 5.2).
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX18
Μηχανισμός δράσης
Το δραστικό συστατικό, η λακοσαμίδη (R-2-ακεταμιδο-Ν-βενζυλο-3-μεθοξυπροπιοναμίδιο) είναι ένα αμινοξύ στο οποίο έχουν προστεθεί άλλες λειτουργικές ομάδες.
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης με τον οποίο η λακοσαμίδη ασκεί το αντιεπιληπτικό αποτέλεσμα στους ανθρώπους δεν έχει ακόμη εξηγηθεί πλήρως. Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες in vitro απέδειξε ότι η λακοσαμίδη επιλεκτικά ενισχύει την αργή αδρανοποίηση των καναλιών νατρίου με τάση, με αποτέλεσμα τη σταθεροποίηση των υπερ-εκρηκτικών νευρωνικών μεμβρανών.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η λακοσαμίδη έδειξε προστατευτική δράση έναντι επιληπτικών κρίσεων σε ένα ευρύ φάσμα ζωικών μοντέλων μερικών και πρωτογενών γενικευμένων σπασμών και καθυστέρησε την έναρξη πυροδότησης. Σε προκλινικές μελέτες, η λακοσαμίδη, σε συνδυασμό με λεβετιρακετάμη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, βαλπροϊκό, λαμοτριγίνη, τοπιραμάτη ή γκαμπαπεντίνη, έδειξε συνεργιστικές ή πρόσθετες αντισπασμωδικές επιδράσεις.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του Vimpat ως πρόσθετης θεραπείας σε συνιστώμενες δόσεις (200 mg / ημέρα, 400 mg / ημέρα) αξιολογήθηκε σε 3 πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές με περίοδο συντήρησης 12 εβδομάδων. Στις οποίες χρησιμοποιήθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία, το Vimpat φάνηκε επίσης να είναι αποτελεσματικό σε δόση 600 mg / ημέρα. Η αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοια με εκείνη που ελήφθη με 400 mg / ημέρα, ωστόσο η δόση ήταν λιγότερο ανεκτή από τους ασθενείς. λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που επηρεάζουν το ΚΝΣ και του γαστρεντερικού σωλήνα. Επομένως, η δόση των 600 mg / ημέρα δεν συνιστάται. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 400 mg / ημέρα. Αυτές οι μελέτες περιελάμβαναν συνολικά 1308 ασθενείς με μέσο ιστορικό επιληπτικών κρίσεων μερικής έναρξης 23 ετών και σχεδιάστηκαν για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της λακοσαμίδης, σε συνδυασμό με 1-3 αντιεπιληπτικά, σε ασθενείς με μερική εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων με ή χωρίς δευτεροπαθή γενίκευση που δεν ελέγχεται καλά με τη θεραπεία. Συνολικά, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν 50% μείωση της συχνότητας κρίσεων ήταν 23%, 34% και 40% για εικονικό φάρμακο, λακοσαμίδη 200 mg / ημέρα και λακοσαμίδη 400 mg / ημέρα.
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη διακοπή ταυτόχρονων αντιεπιληπτικών θεραπειών για να μπορέσετε να χρησιμοποιήσετε μόνο τη λακοσαμίδη.
Η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια μιας μόνο ενδοφλέβιας δόσης φόρτωσης λακοσαμίδης προσδιορίστηκαν σε μια ανοιχτή πολυκεντρική μελέτη που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της ταχείας έναρξης της θεραπείας με λακοσαμίδη χρησιμοποιώντας μία μόνο ενδοφλέβια δόση φόρτωσης. (Συμπεριλαμβανομένης της δόσης των 200 mg) ακολουθούμενη από η χορήγηση δύο ημερήσιων δόσεων από το στόμα (ισοδύναμη με την ενδοφλέβια δόση) ως πρόσθετη θεραπεία σε ενήλικες ηλικίας 16 έως 60 ετών με μερική εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων.
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η λακοσαμίδη απορροφάται γρήγορα και πλήρως μετά από στοματική χορήγηση. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων λακοσαμίδης είναι κοντά στο 100%. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η συγκέντρωση στο πλάσμα της αμετάβλητης λακοσαμίδης αυξάνεται γρήγορα και φθάνει το Cmax περίπου 0,5 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Τα δισκία Vimpat και το από στόματος σιρόπι Vimpat είναι βιοϊσοδύναμα. Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης δεν επηρεάζονται από την τροφή.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,6 L / kg. Η σύνδεση της λακοσαμίδης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρότερη από 15%.
Βιομετασχηματισμός
Το 95% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως φάρμακο και μεταβολίτες. Ο μεταβολισμός της λακοσαμίδης δεν έχει πλήρως χαρακτηρισθεί.
Οι κυριότερες ενώσεις που απεκκρίνονται στα ούρα είναι η αμετάβλητη λακοσαμίδη (περίπου το 40% της δόσης) και ο μεταβολίτης Ο-δεσμεθύλιο του (λιγότερο από 30%).
Ένα πολικό κλάσμα που υποτίθεται ότι είναι παράγωγο σερίνης διαπιστώνεται ότι είναι περίπου 20% στα ούρα, αλλά έχει ανιχνευθεί σε μικρές ποσότητες (0-2%) στο πλάσμα ορισμένων ατόμων. Μικρές ποσότητες πρόσθετων μεταβολιτών (0,5-2%) βρέθηκαν στα ούρα.
Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι τα κυτοχρώματα CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 είναι ικανά να καταλύσουν τον σχηματισμό του μεταβολίτη Ο-δεσμεθύλιο, χωρίς ωστόσο επιβεβαίωση in vivo του κύριου εμπλεκόμενου ισοενζύμου. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην "έκθεση σε λακοσαμίδη κατά τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής της σε άτομα που ορίζονται ως" εκτεταμένοι μεταβολιστές "(με λειτουργικό CYP2C19) και" κακοί μεταβολιστές "(ελλείψει λειτουργικού CYP2C19). Επιπλέον, μια μελέτη αλληλεπίδρασης με η ομεπραζόλη (αναστολέας CYP2C19) δεν έδειξε κλινικά σημαντικές αλλαγές στις συγκεντρώσεις της λακοσαμίδης στο πλάσμα, υποδεικνύοντας έτσι ότι αυτή η οδός είναι μικρής σημασίας. ο μεταβολίτης δεν έχει γνωστή φαρμακολογική δράση.
Εξάλειψη
Οι κυριότεροι τρόποι αποβολής της λακοσαμίδης από τη συστηματική κυκλοφορία είναι η νεφρική απέκκριση και ο βιομετασχηματισμός. Μετά από στοματική και ενδοφλέβια χορήγηση ραδιοσημασμένης λακοσαμίδης, περίπου το 95 % της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και λιγότερο από 0,5 % στα κόπρανα. η διάρκεια ζωής του αμετάβλητου φαρμάκου είναι περίπου 13 ώρες. Η φαρμακοκινητική είναι δοσοεξαρτώμενη και σταθερή με την πάροδο του χρόνου, με μικρή μεταβλητότητα εντός και μεταξύ ασθενών. Μετά από χορήγηση δύο φορές την ημέρα, επιτυγχάνεται σταθερή κατάσταση σε διάστημα 3 ημερών.Η συγκέντρωση στο πλάσμα αυξάνεται με συντελεστή συσσώρευσης περίπου 2.
Μια εφάπαξ δόση φόρτωσης των 200 mg οδηγεί σε συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης συγκρίσιμες με εκείνες των δύο από του στόματος δόσεων των 100 mg ημερησίως.
Φαρμακοκινητική σε ειδικές κατηγορίες ασθενών
Φύλο
Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι το φύλο δεν επηρεάζει σημαντικά τη συγκέντρωση της λακοσαμίδης στο πλάσμα.
Νεφρική ανεπάρκεια
Η AUC της λακοσαμίδης αυξάνεται περίπου 30% σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και 60% σε ασθενείς με σοβαρή και τελικού σταδίου νεφρική δυσλειτουργία που απαιτούν αιμοκάθαρση, σε σύγκριση με υγιή άτομα, ενώ η Cmax παραμένει αμετάβλητη. Είναι σε θέση να αφαιρέσει αποτελεσματικά τη λακοσαμίδη από το πλάσμα Το Η μείωση της AUC της λακοσαμίδης είναι περίπου 50% μετά από 4ωρη θεραπεία αιμοκάθαρσης. Κατά συνέπεια, συνιστάται μια επιπλέον δόση σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 4.2). Η συγκέντρωση στο πλάσμα του μεταβολίτη Ο-απομεθυλιωμένη αυξήθηκε αρκετές φορές σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, ελλείψει αιμοκάθαρσης, τα επίπεδα του μεταβολίτη αυξήθηκαν και αυξάνονταν συνεχώς κατά τη διάρκεια της 24ωρης δειγματοληψίας. Δεν είναι γνωστό εάν η αυξημένη συγκέντρωση πλάσματος του μεταβολίτης σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου θα μπορούσε να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά δεν έχει εντοπιστεί φαρμακολογική δραστηριότητα αυτού του μεταβολίτη.
Ηπατική ανεπάρκεια
Τα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) είχαν υψηλότερες συγκεντρώσεις λακοσαμίδης στο πλάσμα (η AUCnorm αυξήθηκε κατά περίπου 50%). Η υψηλότερη έκθεση οφειλόταν εν μέρει στη μειωμένη νεφρική λειτουργία στα άτομα που μελετήθηκαν. Η μείωση της μη νεφρικής κάθαρσης σε αυτούς τους ασθενείς εκτιμάται ότι ευθύνεται για αύξηση 20% της AUC λακοζαμίδης. Η φαρμακοκινητική της λακοσαμίδης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικιωμένοι (άνω των 65 ετών)
Σε μια μελέτη σε ηλικιωμένα άτομα και των δύο φύλων, η οποία περιελάμβανε 4 ασθενείς άνω των 75 ετών, η AUC αυξήθηκε κατά περίπου 30% στους άνδρες και 50% στις γυναίκες, σε σύγκριση με τους νεαρούς άνδρες. Αυτό οφείλεται εν μέρει στο χαμηλότερο σωματικό βάρος Η κανονικοποιημένη διαφορά για το σωματικό βάρος είναι 26 και 23%, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε επίσης αύξηση της μεταβλητότητας της έκθεσης σε φάρμακα. Σε αυτή τη μελέτη, η νεφρική κάθαρση της λακοσαμίδης μειώθηκε ελαφρώς σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Καμία γενική μείωση της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη εκτός εάν ενδείκνυται λόγω διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας (βλ. Παράγραφο 4.2).
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Σε μελέτες τοξικότητας, οι συγκεντρώσεις της λακοσαμίδης στο πλάσμα που ελήφθησαν ήταν παρόμοιες ή ελαφρώς υψηλότερες από αυτές που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς, χωρίς να αφήνουν κανένα επιπλέον περιθώριο για την έκθεση στον άνθρωπο.
Μια μελέτη από φαρμακολογία ασφάλειας στο οποίο η λακοσαμίδη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε αναισθητοποιημένους σκύλους έδειξε παροδικές αυξήσεις στο διάστημα PR και τη διάρκεια του συμπλέγματος QRS, καθώς και μειώσεις της αρτηριακής πίεσης πιθανότατα λόγω καρδιοκατασταλτικού αποτελέσματος. Αυτές οι παροδικές αλλαγές άρχισαν στο ίδιο εύρος συγκέντρωσης. χορήγηση της μέγιστης συνιστώμενης δόσης.Σε αναισθητοποιημένους σκύλους και πιθήκους Cynomolgus, παρατηρήθηκε επιβράδυνση της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας, κολποκοιλιακός αποκλεισμός και κολποκοιλιακή διάσταση σε δόσεις που κυμαίνονται από 15-60 mg / kg, χορηγούμενες ενδοφλεβίως.
Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, παρατηρήθηκαν ήπιες και αναστρέψιμες ηπατικές αλλαγές σε αρουραίους ξεκινώντας με δόσεις 3 φορές τα επίπεδα κλινικής έκθεσης. Αυτές οι αλλαγές περιελάμβαναν αύξηση βάρους ήπατος, υπερτροφία ηπατοκυττάρων, αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων στον ορό και αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων. Με εξαίρεση την υπερτροφία των ηπατοκυττάρων, δεν ανιχνεύθηκαν περαιτέρω ιστοπαθολογικές αλλαγές.
Σε μελέτες τοξικότητας για την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη σε τρωκτικά και κουνέλια, τα μόνα τερατογόνα αποτελέσματα που βρέθηκαν ήταν η αύξηση του αριθμού των θνησιγενών γεννήσεων και των περιγεννητικών θανάτων, και μια μικρή μείωση του σωματικού βάρους και του μεγέθους των ηπατικών στρωμάτων σε αρουραίους. Τοξικές μητρικές δόσεις που αντιστοιχούν σε συστηματική έκθεση παρόμοια με αυτήν που βρέθηκε στην κλινική πρακτική. Δεδομένου ότι δεν ήταν δυνατό να ελεγχθούν υψηλότερα επίπεδα έκθεσης σε ζώα λόγω της τοξικότητας από τη μητέρα αυτών των δόσεων, τα δεδομένα δεν είναι επαρκή για να διαπιστωθεί το εμβρυο-εμβρυοτοξικό και τερατογόνο δυναμικό της λακοσαμίδης.
Μελέτες σε αρουραίους δείχνουν ότι η λακοσαμίδη και / ή οι μεταβολίτες της διασχίζουν εύκολα τον πλακούντα.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Ο πυρήνας του tablet:
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Χαμηλής υποκατάστασης υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Κροσποβιδόνη (Φαρμακευτικός βαθμός XL-10 Polyplasdon)
Στεατικό μαγνήσιο
Επίστρωση δισκίου:
Πολυβινυλική αλκοόλη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350
Τάλκης
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Κόκκινο οξείδιο σιδήρου (E172), μαύρο οξείδιο σιδήρου (E172), indigo carmine (E132)
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
5 χρόνια.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Συσκευασίες 14, 56 και 168 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε κυψέλη PVC / PVDC σφραγισμένη με αλουμινόχαρτο.
Μέγεθος συσκευασίας 56 x 1 δισκίο σε διάτρητη κυψέλη PVC / PVDC μονάδας δόσης σφραγισμένη με αλουμινόχαρτο.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες απόρριψης.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
UCB Pharma SA
Allée de la Recherche 60
Β-1070 Βρυξέλλες
Βέλγιο
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ / 1/08/470 / 001- A.I.C. ν 038919015
ΕΕ / 1/08/470 / 002- A.I.C. n 038919027
ΕΕ / 1/08/470 / 003- A.I.C. n 038919039
ΕΕ/1/08/470/020
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 29 Αυγούστου 2008
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Ιούλιος 2013
.jpg)
.jpg)